朱曉宇 周曉東

干眼病(dry eye)可引起眼癢、干澀、燒灼、異物感，以及畏光、眼紅、視力波動、視物模糊等多種癥狀，是影響患者生活質量及來醫(yī)院就診的主要原因。干眼病在人群中有很高的發(fā)病率，據各地年齡相關性流行病學統(tǒng)計，干眼病在世界各地的發(fā)病率為5% ～35%［1］。在美國，50歲以下女性患病率是5.7%，75歲以上女性患病率是9.8%［2］。50歲以上人群中，有約320多萬女性及160多萬男性患者有中到重度干眼?。?-3］。中國也有很高的干眼病患病率，但目前暫無大規(guī)模的流行病學結果。干眼病與環(huán)境、生活習慣、性別、年齡、藥物及全身疾病等多種因素相關。近年來，隨著污染加重，電腦、手機的普及以及社會老齡化的趨勢，干眼病發(fā)病率逐漸上升，因而對其進行的相關研究也隨之增多。

傳統(tǒng)定義的干眼病是指由于淚液的質或量異常引起的淚膜不穩(wěn)定和眼表損害，從而導致眼部不適的一類疾病。2007年國際干眼病研討會上，干眼病的定義被更新:有眼表不適癥狀、視覺障礙和淚膜不穩(wěn)定，并有潛在的眼表損害伴淚液滲透壓升高和眼表炎癥，是多因素所致的一種淚液和眼表疾病［4］。相比傳統(tǒng)定義，眼表炎癥在干眼病中的作用成為更重要的關注點。

1 干眼病與炎癥的關系

近年來，隨著干眼病研究的深入，發(fā)現以干燥綜合征(Sjogren syndrome，SS)為主的一些自身免疫相關性干眼病明顯比非SS的干眼病患者干眼癥狀更重。而在淚腺、結膜標本活檢或淚液、眼表印跡細胞學檢查中均發(fā)現，SS的干眼病比非SS者炎癥細胞浸潤及炎癥相關細胞因子如白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)、人類白細胞抗原(HLA-DR)、細胞間黏附分子(ICAM-1)等更多，而這些又和干眼病程度呈正相關［5-6］。

炎癥不僅可通過炎性細胞損傷促進干眼的發(fā)生、發(fā)展，同時，它又是干眼病所導致的結果。任何原因造成的淚液成分改變，都可影響淚膜穩(wěn)定性，從而減弱眼表的保護作用使局部炎癥加重。一方面，干眼可使抗炎因子如乳鐵蛋白等的分泌下降［7］;另一方面，許多炎癥因子如 IL-1、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、蛋白溶解酶等的含量會上升［8］。而干眼病淚液滲透壓的升高，可激活MAPK通路，使基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、IL-1β、TNF-α、IL-8等炎性細胞因子或趨化因子的含量上升［9］。因此如何有效抑制眼表MAPK通路也成為近年來干眼病研究的熱點。眼表水液的缺乏，眼瞼張閉會缺乏潤滑緩沖，因此機械性摩擦可使結膜上皮細胞和淋巴細胞受刺激，并產生和分泌IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等多種炎性細胞因子。同時干眼病又可活化正常淚液中存在的一些潛在非活性細胞因子和蛋白酶，參與早期防御性炎癥反應［8］。另外，調節(jié)性T(Treg)細胞的功能缺陷也參與了干眼病的發(fā)生、發(fā)展。Chauhan等［10］報道，一旦阻斷IL-17，可防止Treg細胞功能喪失，從而明顯延緩干眼病的進展并緩解其嚴重程度。而眼表干燥環(huán)境又可導致IL-17的誘導物增加，眼表上可產生IL-17的細胞和IL-17本身均明顯增加［11］。

2 干眼病的傳統(tǒng)治療

干眼病可采用非藥物、藥物和手術等多種方式治療，并根據其類型及程度選擇不同的治療方案。

非藥物治療主要是積極尋找，并去除或減少誘發(fā)、加重干眼癥狀的危險因素。計算機工作者應有規(guī)律的休息，增加瞬目頻率，并盡量俯視屏幕，以減少瞼裂的寬度［12］;角膜接觸鏡所致的干眼，應及時停用;長期滯留空調房間者，應增加空氣濕度;藥物性干眼應盡可能停用或換用影響相對較小的藥物;瞼板腺功能障礙者可行熱敷、熱熏、眼瞼按摩等物理治療，并清洗瞼緣。

傳統(tǒng)藥物治療包括人工淚液、自體血清、表皮生長因子、維生素A棕櫚酸酯及局部潤滑劑等。人工淚液為擬正常淚液的眼藥水，有些制劑還具有擬黏蛋白作用，含脂質或不含防腐劑的特性，作為干眼病治療的一線藥物，在水液缺乏型干眼病治療中效果較明顯;自體血清成分與正常淚液接近，作為另一種淚液替代，用于重度水液缺乏型干眼病伴角膜并發(fā)癥者;表皮生長因子可促進角結膜上皮細胞的再生，縮短受損上皮修復時間;維生素A棕櫚酸酯可調節(jié)細胞的增殖分化，增加杯狀細胞密度及逆轉細胞角化，用于干眼病角膜損害的輔助治療［13］;潤滑劑可在眼表較長時間保存，但易造成視物模糊，主要于睡前使用治療重度干眼病。其他還包括中醫(yī)藥、口服鹽酸毛果蕓香堿(匹魯卡品)等治療方法。

手術治療主要適用于藥物治療無效的嚴重干眼病患者。淚小點栓塞可臨時或永久性阻塞淚道，延長淚液在眼表的停留時間。淚小點栓塞無效、困難或造成局部嚴重損害的，可使用激光等方法永久性封閉淚小點［14］;瞼緣縫合術可減少淚液蒸發(fā)，頜下腺移植術可持久產生成分、量不穩(wěn)定的自發(fā)性替代淚液［15］，均可用于其他治療無效的嚴重干眼病。

3 干眼病的抗炎治療

眼表炎癥與干眼相互影響、相互加重的關系，常使干眼病和炎性損傷在眼表形成互為因果的惡性循環(huán)。常規(guī)治療手段常常不能有效打破該循環(huán)，從而影響治療效果。因此對干眼病患者進行抗炎治療就十分必要。

干眼病的抗炎藥物主要包括類固醇激素(簡稱激素)及免疫調節(jié)劑兩類。另外，脂肪酸、雄激素及口服抗生素等也具有抗炎作用。

3.1 激素 是治療眼部炎癥最經典、有效的藥物，它有多種作用機制:能通過激素受體介導的通路直接調節(jié)基因表達;也可通過非受體途徑干預促炎基因的轉錄調節(jié)，從而抑制炎癥因子(如 IL-1β、TNF-α 等)［16-18］和趨化因子的生成［18］;能下調神經生長因子表達［19］;下調 MMPs［18］和脂質促炎介質的合成;減少細胞黏附分子的表達［18］;降低及誘導淋巴細胞凋亡［20］等，從而抑制眼表炎癥。

激素對干眼病的治療效果也獲得了許多臨床結果的支持。Avunduk等［20］在單盲、隨機臨床試驗中，給中到重度干眼病患者激素配以人工淚液局部應用，30 d后這些患者在主觀感受和客觀檢查上都有了明顯的改善，結膜上皮的炎性標志物也明顯減少。Reinoso等［21］對蒸發(fā)過強型干眼病患者，給予人工淚液配以3周的無防腐劑激素局部應用，其中87%的患者主觀感受有明顯改善，炎性標志物減少。Marsh等［22］在回顧性研究中發(fā)現，干燥綜合征患者使用不含防腐劑的激素局部點眼2周～2個月后，所有患者的癥狀均有一定程度的改善。這些研究都為眼表炎癥在干眼病發(fā)病中的作用提供了佐證，提示局部應用激素可對干眼病有較好的治療效果，并能明顯改善患者的主觀感受。

雖然在這些短期臨床試驗中均未出現激素相關的并發(fā)癥，但其長期應用仍存在眼壓升高、上皮毒性、易感染等風險，因此在臨床上，激素可短期應用來治療那些大量淚液替代無效的中、重度干眼病患者。

3.2 環(huán)孢素A(cyclosporine A，CsA) 為強效鈣神經蛋白抑制劑，可選擇性抑制T細胞活化、增生和抑制一些轉錄因子的活化和核易位［23］，而這些轉錄因子正是產生促炎細胞因子所必需的。它還可以通過阻止線粒體通透性轉換孔(mPTP)的開放來抑制淚腺腺泡細胞、結膜杯狀細胞的凋亡［24］。另外，CsA還能增加淚液分泌，但其具體機制尚不明確。

Stevenson等［25］在臨床試驗中，使用4種不同濃度的 CsA治療中、重度干眼患者，12周后患者眼部癥狀和體征均有改善，效果和濃度之間不存在明顯的劑量效應關系。Sahli等［26］給干眼病患者每日2次0.005%CsA眼用凝膠和每日5次人工淚液治療，6個月后這些患者的淚膜破裂時間、基礎淚液分泌試驗、Nelson結膜印跡細胞學分級等干眼病客觀體征均有明顯改善。Kim等［13］在前瞻、隨機、對照、平行研究中，給干眼病患者每日2次0.05%CsA眼藥水并輔以人工淚液治療，也證明CsA對干眼病的癥狀、體征有明顯改善作用。而CsA和激素聯合使用更能提高療效，Byun等［27］報道，使用0.05%CsA聯合1%甲潑尼龍治療中、重度干眼病，效果比單用激素或者CsA都更好。

普通CsA滴眼液容易出現眼部刺激感、燒灼感、過敏及角膜上皮損害。近期Di Tommas等［28］使用CsA多聚微膠粒水制劑，幾無任何眼表損害及不適。

3.3 必需脂肪酸 必需脂肪酸的補充和眼表炎癥也關系密切。γ-亞麻酸(GLA)是人體必需脂肪酸之一，在體內能被代謝成二高-γ-亞麻酸(DGLA)，而后者是具有抗炎特性的前列腺素E1(PGE1)的前體［29］;同時GLA和DGLA也能直接影響T細胞的激活;另外，GLA還能通過各種途徑減少IL-1β的分泌以減輕眼表炎癥［30］。近年來，GLA被認為對類風濕關節(jié)炎、腸炎、脈管炎、腎炎等多種炎癥均具有療效或改善作用。在干眼病患者的治療中，Barabino等［31］發(fā)現，GLA可減少炎性標記物HLADR在結膜細胞的表達。Aragona等［32］報道，全身應用Omega-6，可明顯改善患者眼部不適癥狀和角膜上皮缺損，但對基礎淚液分泌及淚膜穩(wěn)定性幫助不明顯。

3.4 其他抗炎治療 雄激素受體在淚腺、瞼板腺、角膜、結膜上皮中均有表達，雄激素缺陷會導致瞼板腺脂質分泌異常，引起蒸發(fā)過強型干眼［33］;雄激素又可通過影響轉化生長因子β(TGF-β)，來減少淚腺中IL-1β及TNF-α等炎癥因子而發(fā)揮治療作用。Peng等［34］報道，使用富含黃酮的密蒙花提取物，因黃酮具有雄激素樣活性，故能明顯改善雄性去勢干眼大鼠的淚膜穩(wěn)定性。

四環(huán)素類藥物可通過抑制脂肪酶的合成及其活性，抑制三酰甘油水解成游離脂肪酸［35］，過量的游離脂肪酸可通過皂化作用，使瞼板腺形成泡沫狀產物而影響淚膜穩(wěn)定性，因此主要用于治療脂質層異常的蒸發(fā)過強型干眼病。另外，四環(huán)素類藥物還可以通過抑制MMP-9改善干眼病癥狀［18］。

4 結語與展望

近年來，干眼病在世界及我國的發(fā)病率越來越高，成為影響大眾健康和生活質量的一類常見病。干眼病發(fā)病機制復雜，因此雖有多種治療方法，但效果均不夠理想。隨著干眼病研究的深入，發(fā)現它和炎癥之間關系極其密切，因此各種干眼病抗炎治療的動物或臨床試驗被廣泛開展，試驗結果也使抗炎治療方案的效果被逐漸認可。其中，眼用激素、CsA乳劑等已逐漸進入臨床應用，并在中、重度干眼病的治療中成為主流方案。隨著干眼病研究的不斷深入，其發(fā)病機制終將越來越明晰，治療方法也會愈加成熟。而干眼病抗炎治療的介入時機、用法用量、聯合用藥等，也將越來越規(guī)范。在更有效的治療方法出現之前，抗炎治療、聯合治療輔以人工淚液仍是中、重度干眼病治療的最佳選擇。

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