張艷虹，徐鳳芹

隨著冠狀動脈介入手術(shù)的廣泛應(yīng)用，如何減輕再灌注損傷成為關(guān)注焦點，缺血后適應(yīng)與藥物后適應(yīng)被提出后，逐漸得到動物實驗及臨床研究的支持。本文從中醫(yī)角度闡述了缺血后適應(yīng)的理論依據(jù)，并對如何運用中醫(yī)治療聯(lián)合缺血后適應(yīng)減輕再灌注損傷提出初步設(shè)想。

1 缺血后適應(yīng)的提出與作用機制

2003年Zhao等［1］首先發(fā)表了關(guān)于缺血后適應(yīng)的研究報道，證實用犬缺血再灌注模型，在冠狀動脈再灌注開始時進行短暫、重復(fù)的開通與再閉，隨后恢復(fù)冠狀動脈血流，最終可限制梗死范圍、減輕缺血心肌組織的水腫和中性粒細胞積聚、改善內(nèi)皮細胞功能；并發(fā)現(xiàn)在限制梗死范圍與改善內(nèi)皮細胞功能方面與缺血預(yù)適應(yīng)有近似的效果。Zhao等［1］將這種與缺血預(yù)適應(yīng)相對應(yīng)的對缺血再灌注心肌的保護作用稱為缺血后適應(yīng)。相對于不易實施的缺血預(yù)適應(yīng)，缺血后適應(yīng)在介入術(shù)后易于進行，可控性強，具有極高的研究價值，其后該理論在多種動物模型實驗中得到證實，并在臨床試驗中得到印證。對于在手術(shù)操作中再灌注與閉塞的循環(huán)次數(shù)及每次的循環(huán)時間，目前仍無統(tǒng)一的方案發(fā)表，多數(shù)研究者的共識是循環(huán)3次～6次，每次時間控制在10 s～30s，其對心臟的保護作用是可以肯定的［2］。

缺血預(yù)適應(yīng)的作用機制尚未完全闡明，現(xiàn)有研究結(jié)果顯示它是一個多因素參與的復(fù)雜過程，包含了減少機體氧自由基產(chǎn)生，

抑制組織線粒體內(nèi)的鈣超載及減輕血管內(nèi)皮功能失調(diào)等被動機制，也含有激活一些機體自身的保護機制，如再灌注損傷生存激酶（RISK）、一氧化氮（NO）及活性氧簇（ROS），K＋ATP通道等被激活的主動心肌保護機制是現(xiàn)在研究的重點。

2 藥物后適應(yīng)的提出及研究

藥物后適應(yīng)的理論是Tsang等［3］在對缺血后適應(yīng)的研究過程中提出的，研究者發(fā)現(xiàn)在心肌缺血后再灌注開始前較短的時間內(nèi)給予某些藥物可減輕隨后的缺血再灌注損傷，發(fā)揮心臟保護作用。相關(guān)研究證明，在再灌注時給予腺苷、促紅細胞生成素、緩激肽、胰島素、利鈉肽、他汀類及揮發(fā)性的麻醉藥等都可以通過激活RISK途徑減少心肌梗死面積。藥物后適應(yīng)因為藥物的選取及使用時間和使用方式都對再灌注的影響重要，現(xiàn)均為單純成分的西藥研究，這些藥物已用于對減弱致命性再灌注損傷的研究，可為將來在臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

3 缺血再灌注手術(shù)前后的中醫(yī)病機轉(zhuǎn)變

隨著臨床上實施經(jīng)皮冠狀動脈內(nèi)介入治療（PCI）的患者逐漸增多，對缺血再灌注手術(shù)前后的中醫(yī)病機分析有了一定的認識。陳可冀等［4］認為冠心病的主要病機為“心血瘀阻、血脈不通”，其后又提出“瘀毒內(nèi)蘊，瘀毒致變”的假說［5］，使得活血解毒法成為治療冠心病的主要方法，他認為冠心病穩(wěn)定期為“瘀毒內(nèi)蘊”，在經(jīng)歷一個量變到質(zhì)變的過程后，最終壞血傷脈，變發(fā)急性冠脈事件。以PCI手術(shù)患者為例對再灌注前后進行病機分析，術(shù)前患者以胸痛劇烈，痛有定處，煩躁不安，口唇紫暗，舌黯，苔黃膩或白膩，脈澀沉弦為多見，為毒瘀阻絡(luò)，兼夾痰、濕等邪。術(shù)后則表現(xiàn)有異，多數(shù)患者表現(xiàn)為胸痛明顯緩解，但少氣懶言，面色恍白，乏力，納差，汗多，舌淡黯苔白，脈細弱等本虛癥狀；部分患者可先有發(fā)熱、心胸煩悶，舌紅苔黃，脈數(shù)等熱毒癥候?？剂壳罢邽樾g(shù)后標實癥狀緩解，虛證顯現(xiàn)，手術(shù)耗傷正氣故虛證更加突出［6］，后者出現(xiàn)的病機可為患者正氣尚存，邪氣亢盛，氣血不調(diào)，瘀毒阻絡(luò)，其后隨著正氣的衰弱，熱毒癥狀消失而以氣虛陽虛癥狀為主，甚至是大氣下陷和中氣下陷癥狀［7］。

對于缺血再灌注術(shù)后患者的中醫(yī)病機變化，不同學者的認識同中存異。其共同的認識是再灌注手術(shù)是一種侵入性治療，會損傷人體正氣，陳可冀等提出介入手術(shù)屬外源性損傷，其病理過程與中醫(yī)的心脈痹阻，心脈不通有雷同之處，亦屬于血瘀證范疇，術(shù)后氣虛證加劇，血瘀證較前改善，故應(yīng)補氣活血［8］。筆者認為從中醫(yī)理論分析，再灌注手術(shù)直接開通閉塞的血管，可視為藥性極為峻猛的“破血藥”，中藥上認為此類藥物藥性峻猛，易耗氣、動血、傷陰，故陰血虧虛，氣虛體弱者應(yīng)慎用。本證患者本有心氣不足，胸陽不振，故經(jīng)受再灌注手術(shù)后，正氣虧耗更甚，本虛癥狀明顯。對再灌注損傷的分析目前較少，一觀點為陰盛格陽，陰陽格拒；認為再灌注之前缺血心肌的病機是陽虛陰盛，且缺血時間越長，陽虛陰盛越重。再灌注之時缺血心肌陽氣驟然來復(fù)，一方面是陽虛陰盛已極，另一方面是陽氣驟然來復(fù)，極易形成陰盛格陽、陰陽格拒的病機。尤其是在陽氣驟然來復(fù)的最初一瞬間，陰陽格拒最為嚴重，故再灌注早期更易造成再灌注損傷［9］。一觀點為氣虛血瘀，內(nèi)有濁毒，認為心氣虛衰，無力帥血運行，血行不暢，而致血瘀。再灌注后首先出現(xiàn)心律失常，中醫(yī)的描述為“脈結(jié)代”為血瘀證的典型證候之一。手術(shù)使心體驟損，心氣暴衰，必然引致臟腑功能、氣機升降、水液代謝的嚴重失調(diào)，體內(nèi)毒物不能及時排除，因而蘊積體內(nèi)，濁毒內(nèi)生［10］。針對再灌注治療的利弊，有學者提出應(yīng)審慎對待合理應(yīng)用介入治療的手段，包括把握好介入治療的適應(yīng)癥，合理應(yīng)用輔助檢查診斷冠狀動脈疾病，結(jié)合活血化瘀藥物等相關(guān)方藥治療，權(quán)衡獲益與風險探尋適合的治療策略等，使患者得到最大的治療獲益［11］。針對“瘀毒致變”的假說提出的在冠心病穩(wěn)定期對“瘀毒內(nèi)蘊”高?；颊卟捎没钛舛局委煷蠓ㄔ诔霈F(xiàn)急性冠脈事件之前進行預(yù)防性治療更是體現(xiàn)了“未病先防”、“既病防變”的中醫(yī)優(yōu)勢。

4 以“覆取微似汗”為代表的治療原則

在《傷寒論》中，一些細節(jié)值得我們注意，如桂枝湯證方后注“……溫覆令一時許，遍身似有汗者益佳；不可令如水流離，病必不除”，這里強調(diào)了張仲景驅(qū)邪不傷正的治療原則。桂枝湯針對太陽中風證，風邪在表，治療時應(yīng)解肌表風邪，需小發(fā)汗、“微似汗”，若“令如水流離”即為大發(fā)汗，則傷津而陽虛。再如十棗湯的組成和服法，因為方中三味藥均為攻逐水飲的峻猛之藥，故以大量大棗，先煮爛后納藥末，且要“強人服一錢匕，羸人服半錢……得快下利后，糜粥自養(yǎng)”，張仲景分別采取了加入大量甘緩養(yǎng)胃的大棗同服，按照不同體質(zhì)分劑量服用及服藥后喝粥以養(yǎng)胃氣等多重方法已達到驅(qū)邪不傷正的目的?！督饏T要略·虛勞》中治療虛勞干血的大黃蟄蟲丸則“緩中補虛”，丸中伍有虻蟲、水蛭、蟄蟲等多味破血藥物，但由于本證虛勞為本，雖急則治其標，但不能驟瀉，故提出緩中之法：配以地黃、芍藥、甘草等滋陰養(yǎng)血；成藥以丸劑，緩和藥性；和丸如小豆大，每次少量服用，即每次小劑量服用。張仲景從細微處指出辨證施治尤其是治療本虛標實證時要盡量做到驅(qū)邪不傷正。

5 從“覆取微似汗”看缺血后適應(yīng)與藥物后適應(yīng)

缺血后適應(yīng)這種保護作用的獲得在手術(shù)操作中非常簡單，即在再灌注開始時進行數(shù)次短暫、重復(fù)的開通與再閉，如果將再灌注治療視為一味峻猛的破血藥，那么這種開通與再閉的操作則可視為分次小劑量給藥，或者是通過制煉使藥性和緩如成丸或成散，是為“減毒”。這樣操作的目的即為驅(qū)邪不傷正，與“覆取微似汗”的目的一致，即為在“服藥”過程中，通過可操控環(huán)節(jié)，盡量緩和“藥性”，使邪去正不傷，或少傷。對于現(xiàn)有的藥物后適應(yīng)研究，僅有單純西藥的實驗證據(jù)存在，但實驗證明，再灌注開始短期使用的具有心肌保護作用的藥物均是通過激活機體自身的主動保護機制如再灌注損傷生存激酶途徑起作用，而這種激酶途徑在體內(nèi)的自我保護機制，與中醫(yī)正氣的范疇不謀而合。

從張仲景在多方多證的治療中運用多種方法減輕驅(qū)邪過程中對正氣損害的經(jīng)驗看，將缺血后適應(yīng)與藥物后適應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用是可以同時運用的，而將運用中藥在再灌注圍術(shù)期進行聯(lián)合治療也是一項可行的實驗研究。根據(jù)再灌注損傷的中醫(yī)病機分析補益心氣，溫通心陽為主，活血解毒化痰為輔，是為“欲攻之，當隨其所得而攻之”，根據(jù)術(shù)前不同的標實癥狀的輕重變通使用，使正氣不虛邪氣不盛，令缺血后適應(yīng)與藥物后適應(yīng)對心肌的保護作用最大化。

6 已有的相關(guān)實驗證據(jù)

在缺血后適應(yīng)的基礎(chǔ)上加用中藥治療的研究目前不多，且發(fā)表的結(jié)果尚局限于動物實驗。但實驗均證明加用中藥治療的缺血后適應(yīng)效果相對單純手術(shù)方法干預(yù)更好。梁玉蘭等［12］在銀杏達莫注射液對兔缺血后適應(yīng)心肌保護作用的實驗中發(fā)現(xiàn)，缺血后適應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用銀杏達莫注射液，可以產(chǎn)生協(xié)同作用，加強缺血后適應(yīng)對心肌的保護作用。張大武等［13］在觀察益氣活血中藥聯(lián)合缺血后適應(yīng)保護缺血再灌注大鼠心肌損傷機制的實驗中證實，益氣活血中藥可加強缺血后適應(yīng)對再灌注大鼠心肌的保護作用，其機制可能與抑制心肌組織Toll樣受體2、4以及其下游促炎性細胞因子的表達有關(guān)。張蕾等［14］在觀察活血解毒中藥伍對大鼠缺血后適應(yīng)心肌組織的保護作用時發(fā)現(xiàn)，活血解毒中藥配聯(lián)合缺血后適應(yīng)可顯著減輕再灌注所造成的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，抑制心肌酶的釋放，減小動物心肌梗死面積，保護心肌組織。張大武等［15］在芎芍膠囊聯(lián)合缺血后適應(yīng)對大鼠缺血／再灌注心肌單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）及腫瘤壞死因子（TNF-α）的影響研究中發(fā)現(xiàn)，芎芍膠囊可加強缺血后適應(yīng)對缺血再灌注大鼠心肌的保護作用，其機制可能與抑制 MCP-1、TNF-α表達和炎性細胞浸潤有關(guān)。

綜上所述，缺血后適應(yīng)及藥物后適應(yīng)可用中醫(yī)驅(qū)邪不傷正的理論詮釋，根據(jù)對再灌注損傷的病機理論分析，可以將缺血后適應(yīng)及藥物后適應(yīng)與中醫(yī)治療相結(jié)合，從而對再灌注心肌取得更大的保護作用。

［1］ Zhao ZQ，Corvera JS，Halkos ME，et al.Inhibition of myocardial injury by ischemic post conditioning during reperfusion：Comparison with ischemic preconditioning［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2003，285（2）：H579-H588.

［2］ Penna C，Mancardi D，Raimondo S，et al.The paradigm of postconditioning to protect the heart［J］.Cell Mol Med，2008，12（2）：435-458.

［3］ Tsang A，Hausenloy DJ，Mocanu MM，et al.Post conditioning：A form of modified reperfusion protects the myocardium by activating the phosphatidylinositol 3kinase Akt pathway［J］.Circ Res，2004，95（3）：230-232.

［4］ 陳可冀，徐浩.活血化瘀方藥的合理應(yīng)用與深入研究［J］.中日友好醫(yī)院學報，2005，19（6）：323-324.

［5］ 徐浩，史大卓，殷惠軍，等.“瘀毒致變”與急性心血管事件：假說的提出與臨床意義［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，28（10）：934-938.

［6］ 張敏州，王磊，鄧鐵濤.對冠心病介入術(shù)后患者的辨證論治［J］.中醫(yī)雜志，2006，47（7）：486.

［7］ 楊萃，張軍平.冠心病介入術(shù)后大氣下陷證與中氣下陷證探析［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學雜志，2009，15（9）：680-681.

［8］ 任毅，吳瑜，張敏州，等.冠心病介入治療圍術(shù)期中醫(yī)證候特征及分布規(guī)律的研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2010，8（6）：639-641.

［9］ 張東，管宏鐘.心肌缺血／再灌注損傷的中西醫(yī)結(jié)合病理研究［J］.中醫(yī)雜志，2005，46（9）：702-704.

［10］ 張文高，周蘇寧.體外循環(huán)心內(nèi)直視手術(shù)心肌缺血再灌注損傷中醫(yī)病因病機治則芻議［J］.山東生物醫(yī)學工程，1999，18（2）：1-3.

［11］ 陳可冀，趙福海.審慎對待合理應(yīng)用冠心病介入治療手段［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，31（3）：295-296.

［12］ 梁玉蘭，支杰華.銀杏達莫注射液對兔缺血后適應(yīng)心肌保護作用的影響［J］.江西醫(yī)學院學報，2009，49（9）：5-8；13.

［13］ 張大武，張蕾，劉劍剛，等.益氣活血中藥聯(lián)合缺血后適應(yīng)保護缺血再灌注大鼠心肌損傷的機制［J］.中西醫(yī)結(jié)合學報，2010，8（5）：465-471.

［14］ 張蕾，張大武，劉劍剛，等.活血解毒中藥配伍對大鼠缺血后適應(yīng)心肌組織的保護作用［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2010，17（3）：134-137.

［15］ 張大武，張蕾，劉劍剛，等.芎芍膠囊聯(lián)合缺血后適應(yīng)對大鼠缺血／再灌注心肌MCP-1及TNF-α的影響［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，30（12）：1279-1283.