郭 震，李 欣

·專家論壇·

關(guān)于羥乙基淀粉體外循環(huán)應(yīng)用安全性的思考

郭 震，李 欣

羥乙基淀粉；人工膠體液；血漿代用品

2013年6月14日，鑒于安全考慮，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）發(fā)布聲明指出，藥品風(fēng)險評估委員會（Pharmacovigilance Risk Assessment Committee，PRAC）建議將羥乙基淀粉（hydroxyethyl starch，HES）退市[1]。之后的6月24日，美國食品和藥品管理局（FDA）在官網(wǎng)指出，鑒于增加死亡率和出血風(fēng)險并可能造成嚴重腎臟損傷的原因，對HES發(fā)出黑框警告[2-3]。而早在1978年，F(xiàn)DA就因增加血黏度和影響凝血功能將明膠類血漿代用品從市場上撤銷[4]。這些事件的發(fā)生為血漿代用品的研發(fā)和臨床使用蒙上了陰影。尤其是在當前天然膠體來源緊張，價格昂貴，且有血源性疾病傳播風(fēng)險的大背景下，尋找理想的血漿代用品臨床意義重大。

在血漿代用品的發(fā)展史中，不同類型的膠體溶液為挽救人類的生命做出了巨大的貢獻。從第一次世界大戰(zhàn)，第二次世界大戰(zhàn)到越南戰(zhàn)爭，從動物源性明膠、天然白蛋白、右旋糖酐到植物源性的HES在臨危患者急救中扮演了重要的角色。然而在醫(yī)學(xué)和科學(xué)技術(shù)突飛猛進的今天，人們對血漿代用品的要求不僅僅局限在臨危狀態(tài)下對生命的急救，而對它的安全性和效果提出了更高的要求。近百年來，人工膠體不斷推陳出新，通過各種改良試圖達到最佳的擴容效力和最小的副作用。

膠體溶液作為血漿代用品在臨床中主要用于補充血容量，維持有效循環(huán)血容量的穩(wěn)定。而在體外循環(huán)中，膠體溶液作為常規(guī)基礎(chǔ)預(yù)充液，主要用于彌補血液稀釋導(dǎo)致的血漿蛋白濃度降低，維持一定的膠體滲透壓，避免滲透壓過低對機體的損傷。這種情況在低體重患者，尤其是嬰幼兒中顯得格外重要。與危重癥患者補充血容量不同的是，體外循環(huán)是一個臨時性急性血液稀釋的過程，患者并沒有原發(fā)或持續(xù)的血容量丟失。所以在體外循環(huán)領(lǐng)域膠體液的選擇上，主要考慮膠體產(chǎn)品維持膠體滲透壓的效果（擴容效果）和安全性，而對它擴容持續(xù)時間（半衰期和代謝速度）的要求并不很高。

目前，臨床常用的膠體溶液由天然膠體和人工膠體兩大類，天然膠體主要指血漿和白蛋白，由于來源有限，價格昂貴，且具有傳染血源性疾病的可能，不可能在體外循環(huán)中普遍使用，僅限于在嬰幼兒和嚴重低白蛋白血癥的患者使用。人工膠體可以避免這些缺點，在成人體外循環(huán)中普遍使用，但其毒副作用不容忽視。

目前常見的膠體有右旋糖酐、明膠和羥乙基淀粉三大類。右旋糖酐作為第二代人造膠體于20世紀40年代應(yīng)用于臨床，因其對凝血功能影響較大，過敏反應(yīng)發(fā)生率高且嚴重已較少在臨床使用[5-6]。明膠類膠體液屬于第一代人造膠體，出現(xiàn)于20世紀初，是由動物的皮、骨、肌腱中的膠原經(jīng)水解后提取的多肽類高分子聚合物，早期因凝點高、黏度高等副作用未能臨床普及。隨著科技的發(fā)展明膠液體逐漸成熟，形成脲聯(lián)明膠（聚明膠肽）和改良液體明膠（琥珀酰明膠）兩大類，并廣泛應(yīng)用于臨床。明膠類液體分子量小，清除徹底，對腎功能影響較小，但其可能傳染動物源性疾病、過敏反應(yīng)相對高發(fā)，擴容效果有限且對凝血功能會有一定影響。明膠類液體曾在1978年因增加血黏度和對凝血功能的影響被FDA撤銷。近年來，隨著HES類膠體液的日漸成熟，臨床應(yīng)用逐年減少。

HES出現(xiàn)于70年代，屬于第三代人造膠體，是源自植物的一類由支鏈粉衍生出的復(fù)合物。它的擴容效能和時限以及副作用主要是由葡萄糖分子的羥乙基取代程度（即取代級）、平均分子質(zhì)量和葡萄糖C2與C6位上羥乙基基團的個數(shù)比（C2/C6比率）決定。HES的平均相對分子質(zhì)量越大，取代級和C2/C6比率越高，在血管內(nèi)的駐留時間就越長，擴容強度越大。但相應(yīng)也就越容易在人體內(nèi)蓄積，對凝血系統(tǒng)和腎功能的影響也越顯著。經(jīng)過第一代（HES 480/0.7）、第二代（HES 200/0.5）到目前臨床大規(guī)模使用的第三代HES（HES 130/0.4）的發(fā)展，隨著分子量、取代級的降低和C2/C6的優(yōu)化，與其他膠體液相比，第三代HES既保證了擴容效果和時效的穩(wěn)定，同時也大幅降低了腎毒性和對凝血功能的影響。因此，在臨床得到廣泛的使用，并將使用范圍擴展至嬰幼兒，成為目前最安全的血漿代用品。

自2009年，液體治療領(lǐng)域知名教授Boldt及其團隊發(fā)表在《Anesthesia and Analgesia》上關(guān)于HES和白蛋白在體外循環(huán)中對臟器功能和炎性反應(yīng)評價的論文被證實造假后，其數(shù)十篇文章被證實存在造假行為，這影響了多篇重要薈萃分析的結(jié)果及相關(guān)指南的變更[7]。近來，剔除了Boldt的文章后，多項大樣本薈萃分析、Cochrane Library以及美國和歐洲的危重醫(yī)學(xué)會認為HES在危重癥患者中應(yīng)用的結(jié)果并不優(yōu)于晶體，甚至在凝血和腎毒性方面有明顯的副作用，不建議使用HES或是明膠用于液體復(fù)蘇治療。2012年，三項重要的隨機雙盲對照研究（6S、CRYSTMAS、CHEST研究）顯示：與晶體液相比，在嚴重感染患者中，HES并不優(yōu)于晶體液，甚至增加死亡率和腎損傷[8-10]。近三年來，包括Cochrane Library以及JAMA和BMJ在內(nèi)的多項Meta分析也顯示了相同的結(jié)果[11-19]。另外在一項涉及需要體外循環(huán)心臟手術(shù)的970例患者和18個臨床對照試驗的Meta分析顯示，HES增加出血、出血導(dǎo)致的二次手術(shù)以及血制品的使用，且與HES的分子量和取代級無關(guān)[20]。鑒于以上這些證據(jù)，2013年6月14日，EMA發(fā)布聲明指出，PRAC建議將羥乙基淀粉退市[1]。10天后，F(xiàn)DA在綜合分析了這些數(shù)據(jù)后對羥乙基淀粉發(fā)出黑框警告，給出了如下建議[3]：①不要給包括敗血癥和ICU患者在內(nèi)的成人危重患者使用HES。②腎功能不全患者避免使用。③一旦出現(xiàn)腎損傷立即停用。④對于使用HES的患者均應(yīng)持續(xù)監(jiān)測腎功能至少90天。⑤需要體外循環(huán)的心臟手術(shù)患者應(yīng)避免使用HES。⑥一旦出現(xiàn)凝血功能障礙，應(yīng)立即停用。此外，歐洲危重醫(yī)學(xué)會和美國危重醫(yī)學(xué)會在敗血癥等危重患者液體復(fù)蘇時，不推薦使用HES或明膠類人工膠體，而將晶體液列為首選[21]。

在一些權(quán)威雜志和歐美藥品管理部門對HES安全性提出警示甚至建議退市的情況下，雖然我國目前官方還沒有給出指導(dǎo)性意見，但這些結(jié)果應(yīng)該引起臨床醫(yī)生的重視。雖然上述結(jié)果主要集中在危重醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，但在腎毒性和凝血功能等的安全性方面并不局限于危重病患者。尤其是在心臟直視手術(shù)的體外循環(huán)中，出血和急性腎損傷是心臟術(shù)后常見的并發(fā)癥，膠體預(yù)充液的安全性不容忽視。在美國FDA給出的警示中，明確提出“需要體外循環(huán)的心臟手術(shù)患者應(yīng)避免使用HES”。但另一方面，與危重癥患者擴容中晶體液和膠體液不同的是，在體外循環(huán)急性稀釋中，膠體液的主要作用是維持膠滲壓穩(wěn)定，而不是擴容的需要，這在低體重患者中尤為重要。在天然膠體昂貴和匱乏的背景下，雖然人工膠體出現(xiàn)了這樣的問題，但在體外循環(huán)領(lǐng)域，完全避免人工膠體的使用目前尚不可能。據(jù)此，筆者提出下面這些建議：①密切關(guān)注歐洲、美國及中國的藥品監(jiān)管部門對人工膠體的評價及更新的強有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的出現(xiàn)。以目前的證據(jù)尚不能完全否定HES甚至明膠在體外循環(huán)的使用。②在上述循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的警示下，對于具有腎功能不全和凝血功能障礙傾向的患者應(yīng)盡量避免或限制人工膠體的使用。③人工膠體的副作用都具有劑量依賴性，應(yīng)盡量減少人工膠體用量，而通過天然膠體、超濾、利尿等手段維持膠滲壓的穩(wěn)定。④HES和明膠對凝血功能的影響機制尚不明確，有可能只針對某類患者存在影響，所以有必要進一步揭示凝血功能障礙的機制，從而針對不同類別患者，合理使用不同類型的人工膠體，使患者最大程度受益。

綜上所述，對于HES事件，既不可盲從，也不可忽視，應(yīng)該從臨床和科學(xué)的角度慎重思考，合理利用膠體溶液。同時也說明在血漿代用品方面，廣闊的前景與荊棘的道路并存。

[1] http：//www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2013/06/WC500144446.pdf

[2] http：//www.fda.gov/Biologics Blood Vaccines/Safety Availability/ucm358271.htm＃data

[3] http：//www.fda.gov/Safety/Med Watch/Safety Information/Safety Alertsfor Human Medical Products/ucm358349.htm

[4] No authors listed.List of drug products that have been withdrawn or removed from the market for reasons of safety or effectiveness--FDA.Proposed rule.[J].Fed Regist，1998，63（195）：54082-54089.

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1672-1403（2013）04-0194-02

2013-07-22）

2013-08-10）

200123上海，上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院體外循環(huán)室