魏東山 李 滸（審校） 杭州市第一人民醫(yī)院胸外科 杭州 310006

磁流體熱療治療腫瘤研究進(jìn)展

魏東山 李 滸（審校） 杭州市第一人民醫(yī)院胸外科 杭州 310006

腫瘤 磁流體 熱療

隨著熱生物學(xué)和熱物理學(xué)的不斷研究發(fā)展以及加溫、測(cè)溫、控溫技術(shù)的不斷改進(jìn)，近年來(lái)，腫瘤熱療有了較快的發(fā)展，腫瘤熱療的方法和技術(shù)不斷創(chuàng)新。其中磁流體熱療是近年來(lái)新興的一種熱療方法，其特點(diǎn)是具有高度靶向性和特異性，筆者就磁流體熱療治療腫瘤的研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要介紹。

1 磁流體熱療概述

磁流體，又稱(chēng)磁性液體，主要由磁性粒子、表面活性劑和基液組成。其中磁性粒子直徑＜100nm，屬于亞磁疇粒子；表面活性劑起中間介質(zhì)的作用；基液可以防止顆粒聚集而使磁流體保持基本均一的狀態(tài)。磁流體既具有固體磁性材料的磁性，又能像液體一樣流動(dòng)，其流動(dòng)可由外加磁場(chǎng)來(lái)定向定位。目前包裹在磁性粒子表面的活性劑主要有葡聚糖、右旋糖苷等。

磁流體熱療（magnetic fluid hyperthermia，MFH），就是將磁流體通過(guò)一定的方法導(dǎo)入至腫瘤區(qū)域，然后放置于交變磁場(chǎng)中，磁性顆粒在交變磁場(chǎng)的作用下通過(guò)松弛磁矢量在磁場(chǎng)中的重排機(jī)制升溫，從而達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的溫度，而周?chē)＝M織由于沒(méi)有磁流體的分布，沒(méi)有升溫或升溫不明顯，因此具有高度的靶向性和特異性[1]。

2 磁流體熱療的方法

依據(jù)磁流體送達(dá)腫瘤內(nèi)部的方式不同，磁流體熱療方法包括動(dòng)脈栓塞熱療、直接注射熱療和細(xì)胞內(nèi)熱療[2]。

動(dòng)脈栓塞熱療（artercial embolization hyperthermia，AEH），就是將磁流體通過(guò)介入的方法到達(dá)供應(yīng)腫瘤的動(dòng)脈，磁流體栓塞于腫瘤區(qū)域的小動(dòng)脈，磁性粒子在交變磁場(chǎng)下升溫，腫瘤組織迅速升溫，由于栓塞的磁流體同時(shí)阻斷了腫瘤的血液供應(yīng)，從而達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的。這種方法主要適用于體內(nèi)血管豐富的深部組織腫瘤,如肝癌、腎癌、肺癌。

直接注射熱療（direct injection hyperthermia，DIH），將磁流體通過(guò)直接注射的方式多點(diǎn)注射到腫瘤內(nèi)部，磁性粒子分布于腫瘤內(nèi)部，然后在交變磁場(chǎng)下加溫，從而達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的，同時(shí)殘留在腫瘤內(nèi)部的磁流體可以重復(fù)加熱。理論上它適用于所有的實(shí)體腫瘤的治療。

細(xì)胞內(nèi)熱療（intracellular hyperthermia，IH），將包裹腫瘤特異性抗體或者相關(guān)介質(zhì)的磁流體通過(guò)直接注射、動(dòng)脈或靜脈注射的方式到達(dá)腫瘤內(nèi)部，這些顆粒通過(guò)抗體或介質(zhì)被腫瘤細(xì)胞選擇性吞噬或結(jié)合，而很少與腫瘤周?chē)５募?xì)胞結(jié)合。磁性顆粒在交變磁場(chǎng)下產(chǎn)熱，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部升溫明顯而正常組織保持正常的溫度，是目前研究的熱點(diǎn)。

3 磁流體熱療治療腫瘤研究進(jìn)展

3.1熱療材料研究進(jìn)展 磁流體熱療效果與磁性納米顆粒的種類(lèi)、大小有關(guān)。目前用于制備磁流體的磁性材料通常有γ-Fe2O3、Fe3O4、MeFe2O3等。其中應(yīng)用最多的是Fe3O4和γ-Fe2O3。

不同直徑Fe3O4粒子的熱效應(yīng)在交變磁場(chǎng)中也不相同，研究發(fā)現(xiàn)直徑為8nm的粒子的熱效應(yīng)較高。而最新的研究表明直徑為16nm的Fe3O4在磁場(chǎng)中的產(chǎn)熱效率達(dá)到頂峰[3]。

研究發(fā)現(xiàn)，不同粒徑γ-Fe2O3產(chǎn)熱效果也不同。Hergt等[4]將包覆羥基葡聚糖的γ-Fe2O3的水基磁流體經(jīng)過(guò)分級(jí)處理，發(fā)現(xiàn)直徑約為18.4nm的γ-Fe2O3磁粒子產(chǎn)熱效率最高[5]。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，對(duì)于無(wú)表面包覆的γ-Fe2O3磁流體，粒徑在15nm左右，其產(chǎn)熱率出現(xiàn)最大值[6]。

3.2磁流體生物相容性研究進(jìn)展 研究發(fā)現(xiàn)，磁流體的生物相容性和毒性往往與磁性粒子的大小有關(guān)，當(dāng)粒子直徑為納米級(jí)（＜100nm）時(shí)，毒性往往由粒子本身的性質(zhì)或其表面包裹的物質(zhì)所決定。而當(dāng)粒徑較大時(shí)，如為微米級(jí)別時(shí)，由于粒子對(duì)毛細(xì)血管甚或小血管的栓塞作用，劑量較大可以造成動(dòng)物的死亡。有學(xué)者將包裹HCG超順磁性氧化鐵進(jìn)行毒性實(shí)驗(yàn)。證實(shí)直徑為75nm的四氧化三鐵在體內(nèi)是安全的[7]。靜脈注射磁流體（VSOP-C184）行肝臟核磁共振造影的研究也證實(shí)磁流體的使用的安全性。由于磁流體中磁性粒子的直徑＜100nm，因此生物相容性好[8]。從而證實(shí)，磁流體在動(dòng)物體內(nèi)的毒性較低，生物相容性好，可以作為腫瘤熱療的材料。

3.3磁場(chǎng)設(shè)備研究進(jìn)展 Jordan[9]首先報(bào)道了他們的磁場(chǎng)設(shè)備研究裝置，工作頻率范圍為0～500kHz，但是由于磁場(chǎng)空間較小，僅適用于細(xì)胞和小型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。2003年，Jordan研制出可供醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)的交變磁場(chǎng)裝置，該磁場(chǎng)的頻率可達(dá)0～15kA/m，應(yīng)用于神經(jīng)膠質(zhì)瘤臨床試驗(yàn)研究，效果滿(mǎn)意。研究小組進(jìn)一步將設(shè)備優(yōu)化，將頻率調(diào)整至2.5～18.0kA/m，用于前列腺癌患者臨床試驗(yàn)[10]。該設(shè)備已經(jīng)被開(kāi)發(fā)為廣泛應(yīng)用的MFH300型磁感應(yīng)熱療機(jī)[11]。

3.4磁流體治療腫瘤研究進(jìn)展 目前，對(duì)MFH的研究大多處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，實(shí)驗(yàn)多采取移植瘤模型，涉及肝癌、乳腺癌、宮頸癌、骨肉瘤、黑色素瘤、肺癌等多種類(lèi)型。這些研究均取得較好的治療效果。隨著研究的深入開(kāi)展，磁流體熱療在前列腺癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤的研究已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，標(biāo)志著MFH 的應(yīng)用進(jìn)入了一個(gè)新階段。

3.4.1體外實(shí)驗(yàn) 部分學(xué)者[12]研究了磁流體熱療（MFH）對(duì)肝癌細(xì)胞的影響,體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)Fe2O3納米磁流體熱療可以明顯抑制細(xì)胞增殖，增加細(xì)胞凋亡率，且與磁流體濃度呈依賴(lài)關(guān)系。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)A549肺癌細(xì)胞進(jìn)行了研究。在體外將不同濃度的Fe3O4納米磁流體和人肺癌A549細(xì)胞共培養(yǎng)，在交變磁場(chǎng)中作用30min。結(jié)果證實(shí)熱療可以明顯抑制人肺癌A549細(xì)胞增殖，活細(xì)胞數(shù)的光密度值下降；殺傷指數(shù)（cytotoxity index，CI）增加；細(xì)胞凋亡率增加；細(xì)胞周期停滯于S期，S期細(xì)胞和G2期增加。電鏡觀察磁流體熱療后的肺癌細(xì)胞呈凋亡樣改變，高溫時(shí)呈壞死樣改變[13]。

3.4.2動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 在B16黑色素瘤方面的研究較多。有學(xué)者進(jìn)行了反復(fù)的實(shí)驗(yàn)研究，建立小鼠B16黑色素瘤細(xì)胞移植瘤模型，腫瘤生長(zhǎng)至直徑5～6mm時(shí)，將磁性陽(yáng)離子脂質(zhì)體注射至腫瘤組織內(nèi)，在交變磁場(chǎng)下作用。結(jié)果，43℃單次治療組腫瘤生長(zhǎng)停滯達(dá)1周，46℃單次治療組中40%的小鼠腫瘤消失，46℃2次治療組90%腫瘤消失。對(duì)照組和43℃單次治療組的小鼠在30天和40天內(nèi)全部死亡，46℃單次治療組有6只小鼠生存期超過(guò)120天，46℃ 2次治療組全部動(dòng)物生存期超過(guò)120天[14]。有多個(gè)研究證實(shí)上述效果[15]。

Yukumi等[16]研究將磁流體直接注射到人乳腺癌BT-474小鼠移植瘤內(nèi)，在交變磁場(chǎng)作用下，使瘤體內(nèi)部溫度達(dá)到59℃以上，在熱療后8周內(nèi)小鼠的腫瘤生長(zhǎng)受到明顯抑制，同時(shí)發(fā)現(xiàn)瘤體內(nèi)部的磁性粒子可以重復(fù)熱療，從而證實(shí)磁流體熱療是乳腺癌非外科手術(shù)治療中的一個(gè)很好的選擇。Kikumori將包裹HER2抗體的磁流體直接注射到上述小鼠移植瘤內(nèi)，在交變磁場(chǎng)下每次作用30min，24h內(nèi)作用2次，可使腫瘤內(nèi)部的溫度升高至45℃，熱療后10周內(nèi)小鼠的腫瘤生長(zhǎng)受到抑制[17]。

而MFH在宮頸癌的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果同樣表明有效。采用As2O3/Fe3O4磁流體，注入到小鼠宮頸癌移植瘤內(nèi)部，交變磁場(chǎng)下作用40min，腫瘤內(nèi)部溫度穩(wěn)定在42.0～65.0℃之間，腫瘤的質(zhì)量抑制率和體積抑制率分別為88.21%和91.57%[18]。

3.4.3臨床實(shí)驗(yàn) 磁流體熱療在神經(jīng)膠質(zhì)瘤已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究，Maier-Hauff等[9]將磁性粒子注射到神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者腫瘤內(nèi)，在交變磁場(chǎng)下作用，腫瘤內(nèi)部的溫度可達(dá)44.6℃（42.4～49.5℃），患者均能耐受治療，沒(méi)有出現(xiàn)明顯的副作用。磁流體熱療可以應(yīng)用于像神經(jīng)膠質(zhì)瘤這類(lèi)顱內(nèi)深部的腫瘤，表明了其安全性。

磁流體熱療已進(jìn)入前列腺癌Ⅰ期臨床研究。研究將磁流體直接注入到10個(gè)前列腺癌局部復(fù)發(fā)患者的腫瘤中，治療6個(gè)療程，每個(gè)療程治療60min，1周為1個(gè)療程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腫瘤內(nèi)部最高溫度可以達(dá)到55℃，90%患者腫瘤內(nèi)部溫度可以達(dá)到43℃，證實(shí)磁流體熱療治療前列腺癌的可行性。另有研究表明此方法還可以與放療產(chǎn)生協(xié)同作用，從而增強(qiáng)前列腺癌的治療效果[19]。

4 存在的問(wèn)題和展望

近年來(lái)磁流體熱療治療惡性腫瘤的發(fā)展很快,尤其是在基礎(chǔ)研究方面有著良好的實(shí)驗(yàn)研究基礎(chǔ)。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤和前列腺癌方面的研究甚至已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，標(biāo)志著MFH在腫瘤熱療方面有著廣闊的研究前景。不過(guò)仍有大量的相關(guān)問(wèn)題需要進(jìn)一步研究解決，主要有：①磁性材料的制作和進(jìn)入腫瘤的途徑方面：理想中的磁流體除應(yīng)具有良好的發(fā)熱效果，又能均勻地分布于腫瘤組織中，但目前報(bào)道的相關(guān)磁流體很難達(dá)到上述效果，如何提高磁流體在腫瘤組織中均勻分布有待于進(jìn)一步解決。②磁流體導(dǎo)入腫瘤區(qū)域的方式：目前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中，磁流體均是通過(guò)有創(chuàng)操作到達(dá)腫瘤區(qū)域，如果能將磁流體通過(guò)靜脈注射的方式聚集到腫瘤區(qū)域，將大大減少操作損傷和應(yīng)用的局限性。

綜上，磁流體熱療的優(yōu)點(diǎn)主要是具有高度的靶向性和特異性，已有許多學(xué)者正致力于此方面的研究，并取得了很多鼓舞人心的結(jié)果，未來(lái)將有更加廣闊的應(yīng)用前景。

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2012-03-28