楊帆 孔祥泉

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院放射科，湖北 武漢 430022

乳腺X線攝影是一個(gè)非常有意思的復(fù)合體：一方面，其是一個(gè)非常標(biāo)準(zhǔn)化的成熟影像成像技術(shù)，醫(yī)學(xué)成像領(lǐng)域罕有其他任何一種檢查技術(shù)能達(dá)到其標(biāo)準(zhǔn)化程度；另一方面，不斷有大量的新技術(shù)和新觀點(diǎn)在這一領(lǐng)域出現(xiàn)，圍繞這些新技術(shù)、新觀點(diǎn)的爭(zhēng)論，即使是本領(lǐng)域的專家也很難達(dá)成共識(shí)。有關(guān)乳腺密度（breast density，BD）與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系就是一個(gè)很具代表性的例子。乳腺密度與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的研究始于放射科醫(yī)師，但近30年來(lái)這一領(lǐng)域的大量研究多出自流行病學(xué)家和臨床醫(yī)師，且多發(fā)表于臨床雜志。這些研究多數(shù)認(rèn)為致密型乳腺是乳腺癌的高風(fēng)險(xiǎn)因子，對(duì)此觀點(diǎn)，放射學(xué)者并不真正完全認(rèn)可，也沒(méi)有真正意義上的臨床應(yīng)用。但自2012年美國(guó)3個(gè)州陸續(xù)通過(guò)有關(guān)乳腺密度相關(guān)衛(wèi)生政策的立法議案后，放射學(xué)者的態(tài)度正發(fā)生明顯改變。我國(guó)婦女致密型乳腺的比例相對(duì)更高，如何正確認(rèn)識(shí)和處理乳腺密度與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，對(duì)我國(guó)的臨床實(shí)踐和衛(wèi)生政策的制定無(wú)疑是一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。

1 乳腺密度

乳腺密度通過(guò)乳腺X線攝影評(píng)估，又稱乳腺射線密度（mammographic density，MD）。乳腺主要由2種不同射線密度的成分組成：脂肪（fat）和纖維腺體組織（fibroglandular tissue）。脂肪在乳房X線照片上呈黑色，而纖維腺體組織實(shí)際是混合的纖維結(jié)締組織和上皮組織，在X線片上呈灰色或白色。乳腺密度這一概念實(shí)質(zhì)上反映的是乳腺組成成分（breast composition）的變異，通常以乳腺X線片上放射性致密組織所占比例（percent mammographic density，PMD）來(lái)表達(dá)。

有關(guān)乳腺密度的研究始于20世紀(jì)60年代，放射學(xué)者Wolfe最早提出乳腺X線片上不同的乳腺組織類型（tissue pattern）可能與乳腺癌的發(fā)展有關(guān)[1]，而后陸續(xù)有研究試圖證明這種聯(lián)系[2-5]。但1984年Boyd等[6]回顧性分析了這些研究文獻(xiàn)，認(rèn)為大部分研究都存在方法學(xué)問(wèn)題，致密型乳腺伴隨的高乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)可能被放大。在臨床實(shí)踐中乳腺癌并不全部起自致密型乳腺，不少婦女的乳腺癌起自其乳腺中相對(duì)脂肪含量比較高的區(qū)域；乳腺致密程度的區(qū)別并不足以改變臨床篩選建議，這些都使大部分放射科醫(yī)師對(duì)這方面研究失去了興趣。

在乳腺X線攝影推廣的臨床實(shí)踐中，越來(lái)越多的放射科醫(yī)師認(rèn)識(shí)到乳腺X線成像中致密腺體組織可能會(huì)遮蓋病變?；诖耍绹?guó)放射學(xué)會(huì)在Wolfe分類基礎(chǔ)上提出根據(jù)組織成分將乳腺X線攝影圖像分為4個(gè)類型，并將這種分類方法納入乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Breast Imaging Reporting And Data System，BI-RADS）系統(tǒng)。因此，目前所應(yīng)用的乳腺密度這一概念及其BI-RADS分級(jí)體系，初衷并不是用來(lái)說(shuō)明不同組織成分類型與乳腺癌的關(guān)系，而是為了建立一種告知臨床醫(yī)師病變可能在乳腺片上被致密型乳腺遮擋的方式。

2 乳腺密度與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究

盡管在臨床工作實(shí)踐中，很少放射科醫(yī)師將致密型乳腺作為一個(gè)真正的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)因子，但30多年來(lái)有關(guān)乳腺密度與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的研究仍層出不窮。這些研究結(jié)論多數(shù)支持致密型乳腺伴隨更高的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。2007年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了Boyd等的研究[7], 他們通過(guò)選取普查人群中1112配對(duì)病例進(jìn)行3項(xiàng)嵌套病例-對(duì)照研究，結(jié)果證實(shí)了“遮蔽效應(yīng)”（masking effect）無(wú)法完全解釋由致密型乳腺帶來(lái)的5倍乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。盡管放射學(xué)者質(zhì)疑這類研究中乳腺密度測(cè)量的可靠性及研究設(shè)計(jì)存在的可能缺陷[8]，但致密型乳腺的高乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)在越來(lái)越多的領(lǐng)域被認(rèn)可已是不爭(zhēng)的事實(shí)[9]。有極高乳腺密度（＞75%）的婦女在10年內(nèi)發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是同齡低乳腺密度（＜10%）婦女的4～6倍。根據(jù)這樣的結(jié)果，乳腺密度不僅成為乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)因子，且其風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別極高，只有年齡和易感基因（如BRCA基因突變）才比其具有更高的風(fēng)險(xiǎn)[10]。

有關(guān)乳腺密度與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的研究，近十幾年來(lái)也不僅局限于流行病學(xué)的統(tǒng)計(jì)資料，還擴(kuò)展到包括遺傳學(xué)、腫瘤病因?qū)W、腫瘤治療學(xué)等多個(gè)不同的研究領(lǐng)域。在不少乳腺癌病例中，腫瘤組織恰好位于診斷前數(shù)年間乳腺密度較大的區(qū)域。有學(xué)者認(rèn)為這強(qiáng)烈預(yù)示著致密型組織與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)存在生物學(xué)相關(guān)性[11]。還有研究者從雙生子研究中證明乳腺密度具有遺傳學(xué)特征[12]。研究者還發(fā)現(xiàn)，第1胎生育年齡越大，生育數(shù)量越少，以及絕經(jīng)后激素聯(lián)合治療（雌激素和孕激素），都造成乳腺X線攝影中乳腺密度增大。乳腺密度與體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）成反比。

雖然將乳腺密度作為獨(dú)立乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)因子被納入健康保健體系仍不成熟，但在某些領(lǐng)域已證明乳腺密度的監(jiān)測(cè)確實(shí)有一定臨床意義。國(guó)際乳腺癌介入研究（International Breast Cancer Intervention Study，IBIS）報(bào)道，接受他莫西芬治療的患者，其乳腺密度顯著降低，乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)也同樣顯著降低；而乳腺密度降低程度小的女性受益也小。因此，研究者推薦女性在接受他莫西芬治療前應(yīng)進(jìn)行乳腺密度的基線測(cè)量，并應(yīng)間隔12～18個(gè)月進(jìn)行后續(xù)測(cè)量，以評(píng)估治療效應(yīng)[13]。

3 展望

3.1 全數(shù)字乳腺X線成像技術(shù)的發(fā)展使乳腺密度測(cè)量的方法正發(fā)生革命性的轉(zhuǎn)變

目前對(duì)乳腺密度的研究之所以存在相當(dāng)大的爭(zhēng)議，主要是對(duì)這些研究所采用的乳腺密度測(cè)量和分級(jí)方法的質(zhì)疑。從乳腺密度測(cè)量的方法學(xué)來(lái)講，通過(guò)二維疊加圖像來(lái)反映三維物體的密度本身存在原理上的缺陷，同時(shí)現(xiàn)有研究中應(yīng)用最多的BI-RADS的4類腺體實(shí)質(zhì)分型存在相當(dāng)大的主觀性，再加上測(cè)量體位不統(tǒng)一（采取頭尾位或是內(nèi)外斜位，還是綜合兩個(gè)體位所見進(jìn)行評(píng)估），這些都使研究中乳腺密度的測(cè)量難以令人信服，更難以進(jìn)行研究結(jié)果之間比較。

隨著全數(shù)字乳腺X線成像設(shè)備在全球的逐步普及，數(shù)字乳腺斷層融合X線成像設(shè)備的臨床應(yīng)用，乳腺密度的測(cè)量正步入一個(gè)新的領(lǐng)域和高度?；谌莘e的客觀測(cè)量方法（計(jì)算機(jī)輔助乳腺密度測(cè)量）正逐步取代基于投影面積的主觀分級(jí)，同時(shí)新興的數(shù)字乳腺斷層融合X線成像技術(shù)還為致密型乳腺腺體結(jié)構(gòu)特征的研究提供了可能，基于乳腺腺體實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)特征的乳腺密度計(jì)算無(wú)疑會(huì)給乳腺密度評(píng)估提供一個(gè)嶄新的平臺(tái)。作為這些臨床數(shù)字乳腺技術(shù)的直接應(yīng)用者，放射科醫(yī)師也可藉此機(jī)遇重新回到乳腺密度研究的核心位置。

3.2 乳腺密度的相關(guān)研究開辟了一個(gè)新的乳腺癌研究空間

已有研究提示致密型乳腺與乳腺癌的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，那么能影響乳腺密度的因素很有可能與乳腺癌的發(fā)病原因相關(guān)。有關(guān)乳腺密度的研究，在最近幾年中已涉及生物學(xué)、遺傳學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域，一些研究者致力于探索乳房密度變化的相關(guān)遺傳變異。有研究指出，已發(fā)現(xiàn)12個(gè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）位點(diǎn)，其中至少3個(gè)已被確認(rèn)與乳房密度變化有關(guān)[14]。

對(duì)已有乳腺密度與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性研究的另一個(gè)主要質(zhì)疑是迄今為止有些最基本的問(wèn)題沒(méi)有闡明，如乳腺致密的生理及病理機(jī)制是什么？為什么乳腺密度會(huì)隨時(shí)間而變化（一般情況下乳腺密度會(huì)隨年齡增大而下降）？致密型乳腺組織的組分有哪些？其如何促發(fā)癌癥？

乳腺癌細(xì)胞多來(lái)源于腺體上皮，但最近有關(guān)腫瘤生存環(huán)境的研究表明，構(gòu)成腫瘤生存環(huán)境的間質(zhì)成分也有可能是乳腺密度增高的原因。越來(lái)越多的證據(jù)顯示，上皮細(xì)胞周圍的微環(huán)境對(duì)癌癥的產(chǎn)生起重要作用[15]。上皮細(xì)胞增殖、凋亡及分化的分子評(píng)估，生長(zhǎng)因子和激素刺激下的纖維原細(xì)胞分泌物的產(chǎn)生，膠原組分等的分析，對(duì)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估可能具有重大意義。典型的致密型乳腺組織由上皮細(xì)胞和結(jié)締組織構(gòu)成（膠原和纖維原細(xì)胞），而非致密型組織則大部分由脂肪構(gòu)成。研究還發(fā)現(xiàn)，高密度乳腺組織中的膠原比低密度乳腺組織中的膠原有更快的轉(zhuǎn)換速度[16]。

簡(jiǎn)而言之，就目前研究結(jié)果來(lái)看，尚無(wú)法確認(rèn)與乳腺密度增高的主要原因是腺體上皮還是間質(zhì)組織，抑或兩者共同作用。在相關(guān)組織成分尚不明晰的狀態(tài)下，就將乳腺密度作為一種獨(dú)立的強(qiáng)度較高的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)因子是不妥當(dāng)?shù)摹?/p>

3.3 乳腺密度研究的潛在臨床應(yīng)用

乳腺密度的研究對(duì)個(gè)體化的乳腺普查策略的制訂、個(gè)體乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的綜合評(píng)估及個(gè)體乳腺癌治療效果的預(yù)測(cè)有廣泛的臨床應(yīng)用前景。

4 結(jié)語(yǔ)

越來(lái)越多的研究報(bào)道提示乳腺密度與乳腺癌的相關(guān)性，極有可能成為一個(gè)獨(dú)立的強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)因子被納入乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系。這種相關(guān)性可能存在，但放射學(xué)者從方法學(xué)角度對(duì)這些研究的質(zhì)疑也不容忽視。承認(rèn)乳腺密度是普通人群中獨(dú)立的強(qiáng)度較高的乳腺癌危險(xiǎn)因素將對(duì)衛(wèi)生保健系統(tǒng)產(chǎn)生極大的影響，尤其在經(jīng)濟(jì)方面。因?yàn)樗赡軐?dǎo)致增加普查頻率或增加額外形式的檢查（如乳腺M(fèi)RI檢查）。在將乳腺密度引入臨床應(yīng)用體系前，尚需進(jìn)行細(xì)致的相關(guān)研究，包括乳腺X線成像流程、乳腺密度測(cè)量方法、乳腺密度分類及高乳腺密度（致密型乳腺）的標(biāo)準(zhǔn)化定義。 簡(jiǎn)而言之，必須有一套公認(rèn)的臨床可操作、重復(fù)性高的乳腺密度評(píng)估方法。全數(shù)字乳腺X線成像技術(shù)及數(shù)字乳腺斷層融合X線成像技術(shù)的發(fā)展為這類研究提供了一個(gè)嶄新的平臺(tái)。

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