張?之，李學(xué)軍

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，新疆 烏魯木齊 830011；2.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥理學(xué)系，北京 100191）

鑒于口服降糖藥的不良反應(yīng)及繼發(fā)耐藥現(xiàn)象，越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始尋找治療糖尿病的天然化合物。柔花酸（ellagic acid，EA）廣泛存在于石榴和草莓等水果和一些中草藥中，具有抗炎［1］、免疫調(diào)節(jié)［2］、抗腫瘤［3］、抑制肝纖維化［4］和抗胰腺纖維化［5］等藥理作用。近年來(lái)對(duì)EA抗糖尿病作用的報(bào)道較多。本文對(duì)其抗糖尿病作用及其作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 對(duì)糖代謝的影響及相關(guān)機(jī)制

據(jù)報(bào)道，給糖尿病小鼠飼喂EA 6周能降低血糖和血漿糖化血紅蛋白水平，升高血清胰島素水平［6］。高碳水化合物高脂飲食誘導(dǎo)的代謝綜合征模型大鼠基礎(chǔ)血糖水平升高，葡萄糖耐量受損；給予EA 8周后可使空腹血糖水平降低，口服糖耐量曲線(xiàn)下面積也明顯降低［7］。

1.1 抑制α－葡萄糖苷酶活性，降低餐后血糖

餐后高血糖是糖尿病大血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，調(diào)控餐后血糖比調(diào)節(jié)空腹血糖更有意義。對(duì)近年來(lái)報(bào)道的47種化合物進(jìn)行的篩選實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，EA、齊墩果酸、熊果酸、沒(méi)食子酸和綠原酸等是抑制α－葡萄糖苷酶的活性成分［8］，有助于控制餐后血糖。研究表明，草莓中的EA能抑制α－淀粉酶［9］和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性，是具有抗高血糖和抗高血壓潛能的天然化合物。

1.2 抑制ATP敏感 K＋通道（ATP sensitive potassium channel，K＋ATP）

胰腺β細(xì)胞膜電位能迅速感應(yīng)葡萄糖濃度的變化而發(fā)生復(fù)雜的電爆發(fā)活動(dòng)。那格列奈（nateglinido）和格列美脲（glimepiride）類(lèi)藥物能與胰腺β細(xì)胞K＋ATP相互作用，阻斷鉀外流，促進(jìn)胰島素分泌，但不良反應(yīng)限制其應(yīng)用。K＋ATP通道的分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)研究顯示，天然化合物EA能調(diào)節(jié)K＋ATP11通道［10］，與那格列奈和格列美脲相比顯示出更高的鉀通道結(jié)合值。隨后的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)和毒性分析顯示，EA是一個(gè)很有價(jià)值的先導(dǎo)化合物。體內(nèi)研究表明，給予EA 6周能提高糖尿病小鼠血漿胰島素水平［6］，降低血糖水平。但EA是否通過(guò)作用于K＋ATP通道或其他機(jī)制促進(jìn)胰島素分泌尚不明確。

1.3 抑制酪氨酸磷酸酶1β活性

酪氨酸磷酸酶1β是胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的負(fù)調(diào)控蛋白，野生型酪氨酸磷酸酶1β基因敲除小鼠對(duì)胰島素敏感性和葡萄糖耐受力增強(qiáng)，并且給予高脂飲食后也不會(huì)患飲食誘導(dǎo)性肥胖癥，現(xiàn)在被認(rèn)為是治療糖尿病的一個(gè)重要靶標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，與多酚類(lèi)化合物原兒茶酸、原兒茶（酚）醛和咖啡酸相比，在體外實(shí)驗(yàn)中EA可強(qiáng)烈抑制酪氨酸磷酸酶1β的活性，具有治療糖尿病的潛在價(jià)值［11］，但尚缺乏體內(nèi)研究數(shù)據(jù)。

1.4 激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（per oxisome proliferator－activated receptorγ，PPARγ）

PPARγ是葡萄糖和脂類(lèi)代謝的關(guān)鍵因子，是改善糖耐量的重要靶點(diǎn)分子。近來(lái)發(fā)現(xiàn)，適量飲用紅酒可降低心血管疾病、炎癥和糖尿病等疾病的發(fā)病率。研究表明，100 ml紅酒相當(dāng)于1.8～18 mg羅格列酮（rosiglitazone，治療2型糖尿病的PPARγ激動(dòng)藥）。經(jīng)氣相色譜和質(zhì)譜分析鑒定，EA和沒(méi)食子酸表兒茶素是紅酒的主要活性成分。進(jìn)一步研究表明，EA對(duì)PPARγ的親和力與羅格列酮相似［12］，IC50值為0.57 nmol·L－1。

2 對(duì)脂代謝的影響和相關(guān)機(jī)制

2.1 降血脂

有報(bào)道，EA能顯著降低糖尿病小鼠血清甘油三酯水平［13］。EA可降低代謝綜合征模型大鼠血漿膽固醇、甘油三酯和游離脂肪酸水平，恢復(fù)肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1活性［7］，進(jìn)而改善脂肪酸的β氧化代謝，可作為飲食添加劑對(duì)抗高脂誘導(dǎo)的代謝綜合征。有學(xué)者將EA與輔酶Q10混合成混懸液或制成納米毫微球，ig給予高脂血癥大鼠，EA顯示出持久降低膽固醇的效應(yīng)，能顯著降低甘油三酯［14］和血糖，而且納米毫微球制劑以更小劑量顯示出更好的降脂降糖活性。

2.2 抗動(dòng)脈粥樣硬化

糖尿病患者往往伴有脂代謝紊亂，低密度脂蛋白氧化是動(dòng)脈粥樣硬化和相關(guān)心血管疾病發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。EA能顯著抑制氧化型低密度脂蛋白（oxidative low density lipoprotein，ox LDL）的形成［15］，減少ox LDL誘導(dǎo)的蛋白激酶C的活性和表達(dá)，強(qiáng)烈抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的磷酸化及NF－κB的活化，對(duì)抗ox LDL介導(dǎo)的對(duì)PPARγ表達(dá)的抑制作用，顯著抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶1和基質(zhì)金屬蛋白酶3的表達(dá)，從而穩(wěn)定動(dòng)脈硬化斑塊，防止進(jìn)一步纖維化病變。研究表明，EA的這些保護(hù)作用是通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白激酶C／細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶／PPARγ／NF－κB途徑實(shí)現(xiàn)的［16］。EA能降低鼠類(lèi)巨噬細(xì)胞的脂攝取，阻止ox LDL誘導(dǎo)的泡沫細(xì)胞的形成，而且在脂負(fù)荷的泡沫細(xì)胞上EA 5μmol·L－1可以加速肝孤核受體X受體－α的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，EA≤5μmol·L－1即能上調(diào)PPARγ和腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體－1，從而促進(jìn)膽固醇的細(xì)胞流出［17］。因此，富含EA的草莓等飲食干預(yù)可能是阻止動(dòng)脈硬化發(fā)展的重要措施，對(duì)糖尿病患者有益。

2.3 促進(jìn)抵抗素降解

脂肪細(xì)胞因子——抵抗素（resistin）被認(rèn)為是2型糖尿病與肥胖交聯(lián)相關(guān)的關(guān)鍵靶點(diǎn)分子。研究顯示，石榴果實(shí)提取物能顯著降低卵巢切除小鼠血清抵抗素水平［18］，而且在3 T3－L1脂肪細(xì)胞上該提取物能顯著減少抵抗素的分泌，細(xì)胞內(nèi)抵抗素蛋白水平顯著下降，但不影響其mRNA的表達(dá)，提示石榴果實(shí)提取物的作用主要是在蛋白水平促進(jìn)了抵抗素的降解。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，其主要成分EA顯示出同樣的促進(jìn)脂肪細(xì)胞內(nèi)抵抗素蛋白降解，減少脂肪細(xì)胞分泌抵抗素的作用，從而顯示出潛在的抗糖尿病作用。

3 改善糖尿病并發(fā)癥及相關(guān)機(jī)制

3.1 抗非酶糖基化作用

非酶糖基化作用是還原糖和蛋白質(zhì)氨基之間復(fù)雜的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，生成的高級(jí)糖基化終末產(chǎn)物能改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能，高血糖狀態(tài)能加速高級(jí)糖基化終末產(chǎn)物的形成，高級(jí)糖基化終末產(chǎn)物的累積與糖尿病及其并發(fā)癥密切相關(guān)。EA被證明是一個(gè)具有抗糖基化特性的天然物質(zhì)，能夠抑制果糖、核糖和丙酮醛等各種糖基造成的血紅蛋白、晶狀體總可溶蛋白、白蛋白和溶菌酶等多種蛋白高級(jí)糖基化終末產(chǎn)物的形成［19－21］，其機(jī)制主要是通過(guò)清除二羰基化合物從而抑制羧乙基賴(lài)氨酸基團(tuán)的形成?；|(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，EA阻止糖基化作用介導(dǎo)的β片層結(jié)構(gòu)的形成［19］。晶狀體器官培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)顯示，EA還能有效地抑制高級(jí)糖基化終末產(chǎn)物介導(dǎo)的晶狀體渾濁。

3.2 抑制醛糖還原酶（aldose reductase，AR）活性

AR在糖尿病并發(fā)癥如白內(nèi)障、腎病和神經(jīng)病變中扮演了重要角色。國(guó)內(nèi)學(xué)者從板栗總苞中分離出的4個(gè)成分均顯示出很好的抑制AR活性作用，其中EA活性尤為顯著，IC50為0.02μmol·L－1［22］。EA能抑制大鼠晶狀體、腎和人類(lèi)重組體AR的活性，在半乳糖飼喂的大鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，EA也表現(xiàn)出抑制AR活性作用，能夠抑制晶狀體半乳糖醇的蓄積［20］。給鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病模型大鼠每天飼喂EA 50，75和100 mg·kg－1，可顯著抑制其紅細(xì)胞、晶狀體和坐骨神經(jīng)中山梨醇的聚積，其中75 mg·kg－1作用最強(qiáng)。同時(shí)體外實(shí)驗(yàn)顯示，EA 0.4 mmol·L－1對(duì)山梨醇聚積抑制率在晶狀體為13.5%，在坐骨神經(jīng)為31.6%［23］。糖尿病小鼠食用EA 12周，腎組織EA含量升高，腎組織AR和山梨醇脫氫酶的活性被抑制，AR mRNA的表達(dá)減少，腎羧甲基賴(lài)氨酸和山梨醇水平顯著降低，同時(shí)EA劑量依賴(lài)性降低血漿尿素氮水平，提高肌酐清除率，降低尿糖化蛋白水平。以上研究表明，EA具有預(yù)防或減輕糖尿病性腎病的作用，對(duì)眼和神經(jīng)具有保護(hù)作用［6］。

3.3 抗氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是糖尿病、胰島素抵抗和心血管疾病的共同發(fā)病基礎(chǔ)［24－25］，介導(dǎo)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙和多細(xì)胞多組織功能異常。研究發(fā)現(xiàn)，即使嚴(yán)格控制血糖保持正常仍舊無(wú)法避免糖尿病，血管并發(fā)癥的原因就是氧化和抗氧化失衡［26］。氧化應(yīng)激是高血糖狀態(tài)前啟動(dòng)糖尿病大血管病變的中心事件，而降低患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激還可明顯改善胰腺β細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能［27］，由此提出了抗氧化治療糖尿病的新思路［28］。尋找并研究應(yīng)用天然抗氧化劑防治糖尿病已成為糖尿病治療的新方向。

3.3.1 抑制活性氧類(lèi)（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生

高糖狀態(tài)下產(chǎn)生過(guò)多的ROS不但激活了幾乎所有已知的與糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展有關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如蛋白激酶C通路、多元醇通路、氨基己糖通路及高級(jí)糖基化終末產(chǎn)物形成，還可激活NF－κB上調(diào)黏附分子和炎癥因子的基因轉(zhuǎn)錄［29］。EA不僅具有較強(qiáng)的抗脂質(zhì)過(guò)氧化、抗誘變和捕捉自由基［30］的能力，對(duì)細(xì)胞內(nèi)的氧自由基具有非常強(qiáng)的清除能力［31］，而且可以直接抑制ox LDL介導(dǎo)的人內(nèi)皮細(xì)胞ROS的產(chǎn)生［32］。EA預(yù)處理人HaCa T角質(zhì)細(xì)胞能顯著抑制紫外線(xiàn)引起的ROS的形成［33］，從而抑制一系列后續(xù)繼發(fā)反應(yīng)。EA在糖尿病小鼠模型上顯著降低心臟ROS和丙二醛水平［13］，維持心臟抗氧化酶如谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶等的活性。因此，EA可作為保護(hù)細(xì)胞抗氧化應(yīng)激防治糖尿病的重要輔助藥物。

3.3.2 調(diào)節(jié)胞質(zhì)接頭蛋白（Kelch－like ECH associating protein 1，KEAP1）－NF－E2 相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2－related factor 2，NRF2）／抗氧化劑反應(yīng)元件（antioxidant response element，ARE）抗氧化通路

正常狀況下NRF2被KEAP1控制在胞漿中，受到誘導(dǎo)刺激后，NRF2從KEAP1上解離下來(lái)，進(jìn)入胞核與Maf蛋白形成異二聚體并與ARE結(jié)合，最終調(diào)控一些二相抗毒酶基因的轉(zhuǎn)錄，如谷胱甘肽－S－轉(zhuǎn)移酶、血紅素加氧酶－1和醌氧化還原酶等，保護(hù)機(jī)體免受致癌物和ROS等毒性物質(zhì)的侵害。EA預(yù)處理人角質(zhì)細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，EA能明顯下調(diào)KEAP1，增強(qiáng)NRF2核轉(zhuǎn)位及轉(zhuǎn)錄活性，從而提高了血紅素加氧酶－1和超氧化物岐化酶的表達(dá)，NRF2敲除會(huì)減弱EA的這種保護(hù)作用，說(shuō)明EA通過(guò)KEAP1－NRF2／ARE抗氧化通路保護(hù)細(xì)胞抗氧化應(yīng)激，從而減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線(xiàn)粒體功能障礙和細(xì)胞凋亡［33］。EA 0.8 g·kg－1摻入飼料飼喂代謝綜合征（肥胖、糖尿病和高血壓）大鼠8周明顯改善心室功能，改善心血管重構(gòu)，能使心臟和肝抗氧化基因表達(dá)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子NRF2蛋白水平恢復(fù)正常，恢復(fù)ARE介導(dǎo)的抗氧化基因的表達(dá)，顯示EA在動(dòng)物體內(nèi)能通過(guò)調(diào)節(jié)抗氧化通路保護(hù)心臟和肝功能［7］。

3.3.3 提高對(duì)氧磷酶1（paraoxonase 1，PON1）表達(dá)和活性

高血糖能顯著降低血漿PON1活性，降低抗氧化能力，2型糖尿病患者血清PON1活性顯著低于正常水平，PON1活性與胰島素抵抗指數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)。用石榴汁或其主要多酚類(lèi)成分孵育Hu H7肝細(xì)胞，EA能濃度依賴(lài)性地提高肝細(xì)胞分泌的PON1的活性，上調(diào)PON1蛋白和mRNA的表達(dá)，增強(qiáng)PON1啟動(dòng)子活性，從而保護(hù)高密度脂蛋白免于被氧化修飾，同時(shí)減少ox LDL的形成，并證明EA上調(diào)肝細(xì)胞PON1表達(dá)的作用部分是通過(guò)PPARγ－蛋白激酶A－c AMP途徑實(shí)現(xiàn)的［34］。鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠大腦和坐骨神經(jīng)PON1顯著缺失，給予EA 4周能使PON1水平和活性恢復(fù)正常，大腦病理組織學(xué)變化明顯改善，同時(shí)大腦和坐骨神經(jīng)內(nèi)丙二醛、氧化應(yīng)激指數(shù)和一氧化氮水平顯著降低，過(guò)氧化氫酶的活性恢復(fù)，顯示出神經(jīng)保護(hù)作用［35］。

3.4 抗炎作用

EA的抗炎作用報(bào)道較多。目前認(rèn)為糖尿病也屬于慢性炎癥性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，EA能降低糖尿病小鼠腎白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素1β和腫瘤壞死因子α等炎癥因子水平［6］，能顯著下調(diào)心臟白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α和單核細(xì)胞趨化蛋白1 mRNA表達(dá)，顯示EA具有抗炎從而具有保護(hù)糖尿病小鼠腎和心肌組織的作用［13］。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，EA的體內(nèi)代謝產(chǎn)物urolithin A－葡萄糖醛酸苷（5～15 μmol·L－1）也有顯著的抗炎保護(hù)血管內(nèi)皮的作用，能顯著抑制單核細(xì)胞黏附及內(nèi)皮細(xì)胞遷移［36］，伴隨著趨化因子配體2和纖溶酶原激活物抑制劑1水平的顯著下調(diào)，urolithin A－苷元形式也可抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移，同時(shí)降低趨化因子配體2和白細(xì)胞介素8的表達(dá)。EA及其代謝產(chǎn)物對(duì)抗心血管疾病的作用進(jìn)一步說(shuō)明，食用富含孕花鞣質(zhì)類(lèi)食物可能對(duì)預(yù)防糖尿病相關(guān)心血管事件有積極意義。

4 展望

EA的天然抗氧化劑特性可能是其抗糖尿病作用的基礎(chǔ)，但同時(shí)EA能干預(yù)許多信號(hào)途徑和靶點(diǎn)，在抗糖尿病及其并發(fā)癥方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。近年來(lái)，EA被認(rèn)為是從藥用植物中分離出的具有抗糖尿病活性的天然產(chǎn)物之一［37］，值得進(jìn)一步研究。EA在整體水平及對(duì)胰臟本身功能影響方面的研究需要加強(qiáng)，胰島細(xì)胞功能正常是預(yù)防糖尿病發(fā)病和進(jìn)展的最重要的基礎(chǔ)保障，而目前EA對(duì)胰島功能的影響和具體分子機(jī)制不清楚，對(duì)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究也未深入，需要進(jìn)一步研究。EA的代謝產(chǎn)物urolithin類(lèi)也有抗氧化、抗炎、抗糖基化和神經(jīng)保護(hù)等藥理學(xué)活性［38－39］，越來(lái)越受到關(guān)注。EA是五倍子、山茱萸、仙鶴草和石榴皮等許多中藥中的活性成分［40］，也是石榴和草莓等食品中起保健作用的主要活性成分（國(guó)外多從藍(lán)莓中提取EA）。因此，對(duì)這些天然藥食植物及其活性成分的深入研究對(duì)于尋找毒性作用更低的抗糖尿病天然化合物具有一定現(xiàn)實(shí)意義。

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