宋飛雪，裴霞霞

EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)是一種常見的具有致瘤性的人類皰疹病毒，全世界超過90%的成人都感染過EBV。EBV基因組大致包括末端重復(fù)序列(LTR)、4個(gè)內(nèi)部重復(fù)序列以及被內(nèi)部重復(fù)序列隔開的若干個(gè)單一序列區(qū)。只有少數(shù)幾個(gè)基因能在被EBV感染后形成的永生化淋巴母細(xì)胞系中表達(dá)，這幾個(gè)基因可以表達(dá)6種核抗原(EBNA1～EBNA6)、3種潛伏膜蛋白(LMP1、LMP2、LMP3)和2種小核糖核酸(EBER1、EBER2)[1]。

EBV具有較強(qiáng)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化作用，與很多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切的聯(lián)系，如Burkitt淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌等。1990年，Burke首次報(bào)道用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)技術(shù)在未分化淋巴上皮瘤樣胃癌組織中檢出EBV DNA[2]，之后越來越多的研究證明EBV與胃癌相關(guān)。EBV相關(guān)胃癌(EBV associated gastric carcinoma，EBVaGC)占胃癌的10%左右[3]，各地區(qū)此比例不同。

1 EBVaGC的流行病學(xué)和臨床特征

EBER原位雜交(ISH)被用于確定EBVaGC，因?yàn)樵诿總€(gè)受感染的細(xì)胞中EBER都高度表達(dá)(107拷貝/細(xì)胞)，胃癌細(xì)胞中EBER表達(dá)陽(yáng)性者即定義為EBVaGC。典型的腫瘤細(xì)胞核EBER1-ISH表達(dá)呈陽(yáng)性，四周被淋巴間質(zhì)環(huán)繞。EBVaGC標(biāo)本中，幾乎所有的癌細(xì)胞中EBER表達(dá)呈陽(yáng)性，而癌旁正常組織無(wú)EBER表達(dá)，提示胃癌形成的早期即發(fā)生了EBV感染，感染EBV的腫瘤細(xì)胞單克隆增生，從而使EBVaGC組織中幾乎所有的癌細(xì)胞表達(dá)EBER[4]。

1.1 流行病學(xué) 大多數(shù)研究顯示EBVaGC與年齡無(wú)明顯相關(guān)性，但EBVaGC發(fā)病在男性中占優(yōu)勢(shì)，表明男性可能存在生活方式或職業(yè)因素方面的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。日本的一項(xiàng)研究表明，頻繁攝入咸的食物和暴露于木粉和/或鐵屑可引起胃上皮細(xì)胞機(jī)械性損傷，與EBVaGC高發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[5]。與Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌不同，EBVaGC是一種非地方性疾病，其廣泛分布在世界各地，但發(fā)病率因地區(qū)而異，美洲大陸國(guó)家如智利和美國(guó)EBVaGC發(fā)病率明顯高于亞洲國(guó)家[6]。

1.2 臨床特征 EBVaGC具有明顯的臨床病理學(xué)特征，主要表現(xiàn)在男性發(fā)病率高并呈彌漫性分布[7]。以往研究均顯示EBVaGC在男性中的發(fā)病率較高，尚未有研究顯示其在女性中占優(yōu)勢(shì)。在其他消化道器官(結(jié)腸和食管)中未檢測(cè)到EBV編碼的小RNA表達(dá)[8]，表明在消化道器官中，胃的上皮細(xì)胞和環(huán)境的改變對(duì)EBV相關(guān)腫瘤形成具有重要意義。在EBVaGC組織中可檢測(cè)到EBV DNA及大量經(jīng)其編碼的小RNA和EBER。EBVaGC可發(fā)生于任何類型胃腺癌，但中分化型和低分化型胃腺癌中EBVaGC的發(fā)病比其他類型的胃腺癌多見[3]。

依據(jù)組織學(xué)分型，EBVaGC可分為淋巴上皮瘤樣胃癌和普通型胃癌，二者比例約為1∶4。超過80%的淋巴上皮瘤樣胃癌與EBV感染相關(guān)[9]，典型的組織學(xué)表現(xiàn)為低分化癌并豐富的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。而普通型胃癌中，一般是中、低分化型腺癌較易感染EBV[10]。這兩種組織學(xué)類型的EBVaGC均好發(fā)于胃的近端。

部分EBVaGC在腫瘤局限于黏膜層時(shí)呈現(xiàn)出“花邊樣”改變：小腺管或索狀結(jié)構(gòu)呈不規(guī)則分枝及愈合增生形態(tài)。當(dāng)腫瘤侵及黏膜下層時(shí)常伴有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，多為CD8+的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞[11]，表明在EBVaGC中保留了腫瘤特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活性。除了CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，自然殺傷細(xì)胞、樹突細(xì)胞和Ki67陽(yáng)性細(xì)胞的平均值和等級(jí)在EBVaGC中明顯高于EBV陰性胃癌(EBV negative gastric carcinoma，EBVnGC)[12]。

2 EBVaGC的發(fā)病機(jī)制

EBVaGC的發(fā)病機(jī)制目前并不十分清楚，近年來國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)EBVaGC做了一系列研究，提出了多種相關(guān)學(xué)說，但尚未得到充分證據(jù)證實(shí)。

2.1 EBV感染上皮細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的機(jī)制

2.1.1 CD21依賴性EBV感染途徑 EBV通過不同的機(jī)制感染人類B淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞。EBV通過外包膜糖蛋白gp350/220和B淋巴細(xì)胞表面豐富的CD21分子或人類補(bǔ)體受體2型(CR2)高親和性結(jié)合[13]，通過受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞噬作用進(jìn)入B淋巴細(xì)胞后，病毒的外膜與細(xì)胞質(zhì)小泡發(fā)生融合，將病毒衣殼釋放到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。

2.1.2 CD21非依賴性EBV感染途徑

2.1.2.1 EBV的gp350與其特異性的多聚體IgA結(jié)合 EBV的gp350與其特異性的多聚體IgA有效地結(jié)合，介導(dǎo)EBV對(duì)胃上皮細(xì)胞的黏附和感染。多聚體IgA通常存在于人類唾液中，可與上皮細(xì)胞表面受體分泌成分(SC)結(jié)合，而SC是一個(gè)在極化上皮細(xì)胞基底側(cè)表達(dá)的跨膜蛋白。因此，EBV與其特異性多聚體IgA結(jié)合，再通過IgA與SC結(jié)合形成EBV/IgA/SC復(fù)合體，從而感染上皮細(xì)胞。

2.1.2.2 gH和gL在EBV感染上皮細(xì)胞中的作用 在缺乏CD21時(shí)，EBV gH和gL復(fù)合體可能作為配體發(fā)揮作用。gH和gL復(fù)合體由gp85、gp25、gp42 3種糖蛋白構(gòu)成，參與病毒包膜與靶細(xì)胞的融合以及EBV感染細(xì)胞與鄰近細(xì)胞的融合。EBV可與CD21陰性上皮細(xì)胞高親和性結(jié)合，但缺乏gH/gL的重組病毒則失去這種能力[14]，這表明上皮細(xì)胞可能存在特異性gH/gL受體支持其與EBV黏附?，F(xiàn)已證明gH/gL和整合素αvβ6、αvβ8結(jié)合可以誘發(fā)EBV和上皮細(xì)胞膜融合[15]。另外，從B細(xì)胞釋放出的EBV顆粒缺乏gp42，從而更易感染上皮細(xì)胞，但感染B細(xì)胞的能力減弱，而由感染上皮細(xì)胞釋放的EBV具有g(shù)p42，可有效地感染B細(xì)胞[16]。

2.1.2.3 EBV編碼的膜蛋白BMRF2和極化上皮細(xì)胞整合素之間的相互作用 EBV編碼的膜蛋白BMRF2和極化上皮細(xì)胞整合素之間的相互作用被認(rèn)為是EBV黏附到細(xì)胞表面的一種方式。BMRF2不需要通過細(xì)胞間融合，BMRF2中的三肽Arg-Gly-Asp(RGD)可作為整合素β1、α5、α3、αv的配體而發(fā)揮作用[17]。在口腔上皮細(xì)胞中，BMRF2在EBV從細(xì)胞到細(xì)胞間擴(kuò)散中也發(fā)揮了重要作用[18]。但尚不清楚的是，BMRF2與整合素的作用是發(fā)生在EBV與上皮細(xì)胞黏附前還是之后。

2.1.2.4細(xì)胞之間的接觸作用 EBV可能通過胃上皮細(xì)胞和感染EBV的淋巴細(xì)胞間的接觸作用進(jìn)入上皮細(xì)胞[19]。Shannon-Lowe等[20]研究表明，負(fù)載在B細(xì)胞表面的EBV顆?？纱龠M(jìn)B細(xì)胞和共培養(yǎng)的上皮細(xì)胞之間形成病毒突觸(VS)樣細(xì)胞間連接。通過VS這樣一個(gè)黏附連接可以有效地將病毒從病毒感染的細(xì)胞轉(zhuǎn)移到未受感染的靶細(xì)胞而不通過細(xì)胞間融合。鼻咽和口咽部黏膜淋巴細(xì)胞明顯減少，而唾液中游離病毒可以先感染B細(xì)胞，然后通過B細(xì)胞和上皮細(xì)胞間的連接有效地轉(zhuǎn)移到咽上皮細(xì)胞中。

2.1.2.5 EBV感染與胃黏膜損傷有關(guān) EBVaGC患者有更頻繁的木粉和金屬接觸史，膜損傷和后續(xù)的膜再生可能誘發(fā)胃黏膜感染EBV。墨西哥的一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，從而使腫瘤細(xì)胞增殖，腫瘤侵襲能力增強(qiáng)。在EBVaGC癌變區(qū)域附近的潰瘍區(qū)域觀察到EBER[21]。胃黏膜損傷部位易聚集淋巴細(xì)胞或有淋巴系統(tǒng)經(jīng)過，因此猜測(cè)可能是感染EBV的淋巴細(xì)胞被聚集到損壞或再生的胃黏膜而發(fā)生EBV感染。

2.2 EBV在胃癌發(fā)病中的作用

2.2.1 CpG島甲基化 與正常細(xì)胞相比，在癌細(xì)胞中存在大量腫瘤抑制基因啟動(dòng)子區(qū)域的CpG島甲基化。在EBVaGC中啟動(dòng)子甲基化較頻繁，研究表明EBV相關(guān)腫瘤和高CpG島甲基化表型(CIMP)相關(guān)[22]。在EBVaGC中觀察到了鋅指蛋白4(CXXC4)和金屬蛋白酶抑制劑2(TIMP-2)的甲基化[23]。CXXC4是Wnt通路抑制基因，下調(diào)CXXC4可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲性[24]，下調(diào)TIMP-2可能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

近年來研究表明，在EBVaGC中，約50%的EBVaGC LMP2A陽(yáng)性，LMP2A在胃癌細(xì)胞中可通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期素E(cyclin E)的表達(dá)而促進(jìn)細(xì)胞增殖，也可有效抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。據(jù)報(bào)道，LMP2A誘發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子-3(STAT3)的磷酸化，其可激活DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1(DNMT1)轉(zhuǎn)錄和通過第10染色體同源丟失磷酸酶-張力蛋白基因(PTEN)啟動(dòng)子的CpG島甲基化造成PTEN表達(dá)損失，從而使腫瘤細(xì)胞增殖，腫瘤侵襲能力增強(qiáng)。在EBV感染的不顯著表達(dá)LMP2A的胃上皮細(xì)胞中可見DNMT1過表達(dá)[25]。

然而，胃上皮感染EBV的早期階段DNA甲基化準(zhǔn)確的分子機(jī)制仍不完全清楚。

2.2.2 微小RNA(miRNA)和致癌作用 miRNA是一類內(nèi)源性非編碼單鏈RNA分子，長(zhǎng)21～25 nt。miRNA可抑制mRNA翻譯合成蛋白質(zhì)，并可能通過RNA介導(dǎo)的DNA甲基化從而導(dǎo)致基因沉默。miRNA在調(diào)節(jié)生長(zhǎng)、凋亡、變異、增殖等相關(guān)基因表達(dá)調(diào)控方面起著重要作用[26]。

EBV編碼大量miRNA，EBV編碼的BamH I-A 向右開放讀碼框轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物(BART)miRNA作用于病毒基因3個(gè)非編碼區(qū)(UTRs)：BALF5、LMP2A和LMP1，對(duì)這些病毒基因表達(dá)進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)，從而促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，逃避宿主免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤發(fā)生[27-29]。另一方面，EBV miRNA抑制p53正向細(xì)胞凋亡調(diào)控因子(PUMA)和促凋亡蛋白BIM等，抗細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[30]。EBV miRNA一部分結(jié)合基序只在EBV基因中發(fā)現(xiàn)，而其他病毒基因組未發(fā)現(xiàn)。miR-200家族是miRNA中一員，其對(duì)上皮來源腫瘤的增殖，侵襲和轉(zhuǎn)移具有重要的調(diào)節(jié)作用。下調(diào)細(xì)胞miRNA家族miR-200可引起上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)變(EMT)，從而促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移[31]。這種現(xiàn)象在EBVaGC和鼻咽癌細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過程中是一個(gè)重要步驟。EBV相關(guān)腫瘤的進(jìn)展可能是由于EBV調(diào)節(jié)病毒和宿主miRNA的表達(dá)。

2.2.3 EBV編碼的BamH I-A區(qū)域的早期裂解基因BARF1的抗凋亡作用 BARF1是EBV編碼的癌基因，高達(dá)90%的EBVaGC組織中可檢測(cè)到BARF1[32]。研究表明BARF1為抗凋亡因子，在EBVaGC中研究發(fā)現(xiàn)胃癌細(xì)胞中BARF1的表達(dá)可以增加Bcl-2從而抑制凋亡，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖[33]。

3 EBVaGC的診斷和治療及預(yù)后

3.1 診斷 對(duì)于胃癌，內(nèi)鏡是最有用的診斷方式。內(nèi)鏡下，EBVaGC表現(xiàn)為胃的上部出現(xiàn)表淺糜爛性病變。進(jìn)展期時(shí)表現(xiàn)為無(wú)明確界限的潰瘍[34]。腫瘤主要發(fā)生在除胃竇之外的部分。在超聲內(nèi)鏡下，EBVaGC表現(xiàn)為黏膜下低回聲結(jié)節(jié)，其最大厚度與寬度比值遠(yuǎn)大于EBV陰性胃癌[35]。EBVaGC很少有淋巴結(jié)侵犯，特別是黏膜下早期即使有時(shí)影像學(xué)檢查懷疑淋巴結(jié)受侵，但大多病理活檢證實(shí)淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移[36]。

另外，EBER1-ISH是確定EBV感染最靈敏的方法。對(duì)接受胃鏡檢查的患者應(yīng)用EBER1-ISH對(duì)其胃黏膜活檢樣本進(jìn)行診斷在接受治療前是非常有用的。EBVaGC患者的血清中抗EBV抗原抗體升高，但EBNA1抗體滴度在患者和健康人中差異不顯著。

3.2 治療 到目前為止，EBVaGC尚無(wú)特定的治療方法。因?yàn)樵贓BVaGC中未分化型胃癌發(fā)病率較高，大多數(shù)EBVaGC患者行手術(shù)切除。多種腫瘤相關(guān)基因啟動(dòng)子的CpG島甲基化在胃癌的發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。相對(duì)于無(wú)EBV感染的胃癌，在EBVaGC中更頻繁地觀察到啟動(dòng)子甲基化。腫瘤抑制基因的甲基化是一個(gè)關(guān)鍵的異常，去甲基化劑可以促進(jìn)EBV潛伏感染細(xì)胞中EBV裂解性感染，可能導(dǎo)致癌細(xì)胞溶解，這種方法可以考慮應(yīng)用到治療EBVaGC[37]。另外，早期的EBVaGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，可考慮行局部治療如內(nèi)鏡下治療。有報(bào)道稱對(duì)早期黏膜下EBVaGC患者經(jīng)行內(nèi)鏡下治療，超過4年未發(fā)現(xiàn)其復(fù)發(fā)[38]。

有絲分裂原激活蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)及蛋白激酶Cδ是細(xì)胞毒性藥物誘導(dǎo)裂解EBV的3條重要信號(hào)傳導(dǎo)通道，其中PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)通路參與很多重要生物學(xué)過程的調(diào)控，其過度激活可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，PKB/Akt和PI3K在免疫系統(tǒng)中起著負(fù)調(diào)節(jié)作用。PI3K的活化和PIP3的產(chǎn)生是B細(xì)胞受體介導(dǎo)信號(hào)途徑的關(guān)鍵，而PKB/Akt位于PI3K的下游，因此反饋調(diào)節(jié)PI3K途徑可認(rèn)為是下調(diào)B細(xì)胞反應(yīng)的一種機(jī)制。在正常組織中PI3K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑處于活化狀態(tài)，但是該通路如果被過度激活則可通過下調(diào)腫瘤抑制蛋白p53、刺激蛋白質(zhì)合成、抑制細(xì)胞凋亡等導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的無(wú)限增殖，成為腫瘤預(yù)后不良的標(biāo)志，因此抑制該通路的激活有利于腫瘤治療。對(duì)于EBVaGC，化療十分棘手，因?yàn)槠鋵?duì)紫杉醇、順鉑、5-氟尿嘧啶(5-FU)等細(xì)胞毒性藥物顯著耐藥[39]。Shin等[40]研究結(jié)果顯示，5-FU聯(lián)合PI3K抑制劑——LY294002可能克服EBVaGC對(duì)5-FU 耐藥的現(xiàn)狀。

另外，約50%的EBVaGC LMP2A陽(yáng)性，LMP2A在EBV潛伏感染及轉(zhuǎn)化細(xì)胞過程中發(fā)揮了重要作用，具有潛在的T 細(xì)胞激活表位，能介導(dǎo)殺傷性T細(xì)胞發(fā)揮作用，是EBV相關(guān)腫瘤治療的理想靶抗原[41]。腺病毒載體是目前介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)移及基因治療最常用的載體系統(tǒng)之一，在腫瘤基因治療中本身可以作為佐劑，增強(qiáng)體液免疫和細(xì)胞免疫，提示腺病毒載體是目前介導(dǎo)外源基因轉(zhuǎn)染樹突細(xì)胞效率最高的較理想載體。利用腺病毒載體介導(dǎo)EBV LMP2A 基因在樹突細(xì)胞中表達(dá)，刺激T細(xì)胞產(chǎn)生EBV-LMP2A 特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，有望用于EBVaGC的生物免疫治療。

3.3 預(yù)后 大多數(shù)研究沒有顯示EBV與胃癌預(yù)后有關(guān)。而來自荷蘭的一項(xiàng)研究表明EBVaGC比EBVnGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移頻率低，EBVaGC相對(duì)于EBVnGC有良好的預(yù)后[42]。

綜上所述，EBV感染與某些胃癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，但EBV感染胃黏膜上皮細(xì)胞的機(jī)制以及EBV在胃癌發(fā)生、發(fā)展中的作用還不清楚。進(jìn)一步深入研究EBV感染與EBVaGC的關(guān)系及其具體作用機(jī)制，對(duì)預(yù)防和治療EBVaGC具有指導(dǎo)意義，以期找到特異的診治方法及相應(yīng)的有效藥物。

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