練美華

（上海新亞藥業(yè)有限公司新亞制藥廠，上海201209）

0 引言

新版GMP的頒布，對(duì)無菌藥品生產(chǎn)工藝有了更加嚴(yán)格的規(guī)定，對(duì)其設(shè)備也有了更高的要求。在無菌藥品生產(chǎn)中，物料、與物料直接接觸部分的容器和密封組件首先以適當(dāng)?shù)姆绞椒謩e滅菌或除菌，然后組合到一起。在組合完成之前，每個(gè)部分通常都要接受不同程度的滅菌處理。該生產(chǎn)工藝的每一個(gè)步驟均要驗(yàn)證，并對(duì)其進(jìn)行過程控制。任何一個(gè)工序發(fā)生錯(cuò)誤，都將導(dǎo)致產(chǎn)品的污染。然而，膠塞清洗是無菌控制的重要環(huán)節(jié)之一，膠塞作為關(guān)鍵的內(nèi)包材，是直接藥品接觸包材，要求更加嚴(yán)格。本文以新版GMP為切入點(diǎn)，從數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)及密碼管理、箱體檢漏功能、滅菌與管路3方面探討了膠塞清洗機(jī)改造的合規(guī)性。

1 數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)及密碼管理

1.1 數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)

膠塞清洗機(jī)在無菌藥品生產(chǎn)中起著關(guān)鍵作用，是保證藥品無菌的前提，而控制無菌的手段之一即控制溫度，以達(dá)到可靠滅菌的目的。在膠塞清洗機(jī)中，膠塞滅菌溫度的穩(wěn)定性、準(zhǔn)確性成為保證無菌的前提。

通常滅菌參數(shù)的控制是通過采集設(shè)備數(shù)據(jù)后并進(jìn)行分析來實(shí)現(xiàn)的，同時(shí)也為滅菌驗(yàn)證提供依據(jù)。一般通過儀表、PLC或PID進(jìn)行數(shù)據(jù)傳輸，而溫度則通過溫度探頭來實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)采集，最后計(jì)算機(jī)終端利用相應(yīng)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的分析處理，生成圖譜，從而對(duì)設(shè)備進(jìn)行有效的控制。

上述條件的完成需要對(duì)原有的膠塞清洗機(jī)進(jìn)行技術(shù)改造。通過對(duì)內(nèi)部PLC和控制程序進(jìn)行修改，來實(shí)現(xiàn)在控制溫度的同時(shí)進(jìn)行溫度的數(shù)據(jù)傳輸，使其能穩(wěn)定有效、迅速直觀地反映在操作人員面前，從而方便工作人員對(duì)生產(chǎn)工藝調(diào)節(jié)、生產(chǎn)包材批次管理、偏差原因分析等現(xiàn)場(chǎng)及后期數(shù)據(jù)進(jìn)行管理。

1.2 三級(jí)密碼管理

三級(jí)密碼管理控制屏如圖1所示。根據(jù)新版GMP要求，設(shè)備應(yīng)有完整維護(hù)保養(yǎng)記錄、電子記錄及簽名記錄的功能。其中，簽名記錄基于設(shè)備三級(jí)密碼技術(shù)，將密碼進(jìn)行操作人員、維修人員和管理人員3級(jí)分類：

（1）操作人員只需負(fù)責(zé)啟動(dòng)、停止運(yùn)行，以簡(jiǎn)單、直接、模塊式的操作方式進(jìn)行操作，減少人為錯(cuò)誤操作的風(fēng)險(xiǎn)，從而保證批次生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性，并對(duì)設(shè)備風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)及偏差原因進(jìn)行分析。

（2）維修人員只有調(diào)試設(shè)備的權(quán)限，卻無權(quán)更改、刪除數(shù)據(jù)，以保證數(shù)據(jù)的不可變更性，進(jìn)而保證原始記錄的真實(shí)性和準(zhǔn)確性。

（3）管理人員有最高權(quán)限，對(duì)生產(chǎn)任務(wù)的數(shù)據(jù)進(jìn)行追溯，對(duì)操作人員及調(diào)試記錄進(jìn)行管理，以滿足生產(chǎn)部門對(duì)設(shè)備、工藝的參數(shù)設(shè)置。

上述條件的完成需要對(duì)原有的膠塞清洗機(jī)進(jìn)行三級(jí)密碼管理的技術(shù)改造，從而滿足新版GMP的電子記錄的要求，達(dá)到數(shù)據(jù)的可追溯性。

2 箱體檢漏功能

新版GMP附錄1第七十一條明確要求：滅菌工藝中包括抽真空操作的，應(yīng)當(dāng)定期對(duì)腔室作檢漏測(cè)試。這就要求膠塞清洗機(jī)應(yīng)具備真空檢漏功能。真空檢漏的目的是為了更好地證明箱體的密閉性，減少風(fēng)險(xiǎn)。

檢漏功能是在空載情況下抽真空，停止10m in后查看真空度，并與停止抽氣前的真空度對(duì)照。設(shè)備真空度的極限為-93 kPa，穩(wěn)定后超過10m in可接受的泄漏率為0.13 kPa/m in。真空檢漏作業(yè)提示屏如圖2所示。

為實(shí)現(xiàn)此功能，需對(duì)原有的膠塞清洗機(jī)進(jìn)行改造，增加部件：Fx2n-5A模塊、ST-200壓力傳感器、PT100/0-400溫度探頭，以上部件安裝完成后再對(duì)原程序進(jìn)行修改。圖3為溫度與壓力曲線顯示屏，通過壓力傳感器測(cè)定箱體內(nèi)的真空壓力，同時(shí)通過溫度探頭進(jìn)行溫度的測(cè)定。由圖3可知，溫度與壓力成明顯的比例關(guān)系。根據(jù)所形成的溫度與壓力曲線，能夠更清晰地分析設(shè)備的工藝狀況，若能及時(shí)糾偏，就可以在更好地控溫操作的同時(shí)檢測(cè)箱體是否泄漏，以減小風(fēng)險(xiǎn)。由于人的視覺無法發(fā)現(xiàn)腔體泄漏，因此就無法評(píng)定腔體是否泄漏，這樣就會(huì)對(duì)無菌生產(chǎn)造成破壞，導(dǎo)致產(chǎn)品污染。在這種情況下，生產(chǎn)的產(chǎn)品不可能具有穩(wěn)定性、均一性，更不可能成為合格的產(chǎn)品。

3 滅菌與管路

新版GMP強(qiáng)調(diào)無菌生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)具有滅菌功能，所以需對(duì)原有的膠塞清洗機(jī)進(jìn)行管道工藝改造，以達(dá)到需滅菌部分腔體、管路均可滅菌的目的。把原有的蒸汽閥挪到上部，這樣就可實(shí)現(xiàn)對(duì)進(jìn)氣管道滅菌的同時(shí)也對(duì)箱體滅菌的目的。

對(duì)膠塞清洗機(jī)管路進(jìn)行技術(shù)改造，將原有進(jìn)注射用水、純化水的氣動(dòng)球閥改為氣動(dòng)隔膜閥，以避免產(chǎn)生死水的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，并將原有純化水和注射用水設(shè)備分別設(shè)置獨(dú)立進(jìn)水，以避免交叉污染。此外，還可以增加新風(fēng)管道，改變?cè)腥★L(fēng)，從膠塞暫存間取A級(jí)新風(fēng)，來減少新風(fēng)污染的風(fēng)險(xiǎn)。圖4為改造后的膠塞清洗機(jī)管路。

4 結(jié)語

本文以新版GMP為切入點(diǎn)，從數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)及密碼管理、箱體檢漏功能、滅菌與管路3方面探討了膠塞清洗機(jī)改造的合規(guī)性。通過上述工藝的改進(jìn)，使膠塞清洗機(jī)更好地滿足了穩(wěn)定運(yùn)行與滅菌的要求。

膠塞清洗機(jī)的不斷完善，促使其在無菌藥品生產(chǎn)中需要進(jìn)行關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)控制。膠塞清洗機(jī)以它獨(dú)有的準(zhǔn)確、潔凈、自動(dòng)化特點(diǎn)，應(yīng)用于無菌制劑生產(chǎn)領(lǐng)域，減少了生產(chǎn)環(huán)節(jié)中可能出現(xiàn)的問題，生產(chǎn)出了更加合格的產(chǎn)品，使無菌制劑產(chǎn)品達(dá)到了更高的要求。

［1］國(guó)家衛(wèi)生部.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）［S］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011

［2］國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品GMP指南·無菌藥品［M］.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2011