徐建亞 謝輝輝 汪受傳

（南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)兒科研究所，江蘇南京 210046）

半夏是天南星科植物半夏 Pinellia ternata（Thunb.）Breit的類球形塊莖，性溫、味辛，具降逆止嘔、燥濕化痰、消痞散結(jié)之功效。半夏含半夏淀粉75.74%、辣性物、半夏蛋白、半夏胰蛋白酶抑制物、苷類、酚類、甾類、內(nèi)酯類、草酸鈣、氨基酸、脂肪酸、生物堿等多種成分[1-2]。半夏入藥，首次記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其臨床應(yīng)用極為廣泛。因其降逆止嘔作用顯著，古代醫(yī)家常用其治療妊娠惡阻。但半夏是否有妊娠毒性一直存在爭(zhēng)議，現(xiàn)將相關(guān)研究現(xiàn)狀概述如下。

1 關(guān)于孕期運(yùn)用半夏的爭(zhēng)議

自古以來(lái)，半夏一直被列為有毒中藥，《神農(nóng)本草經(jīng)》將其列為下品，曰：“性溫，味辛，有小毒?！薄侗静萁?jīng)集注》記載“令滑不盡，不爾，戟人咽喉。”半夏作為妊娠禁忌中藥，最早見于南宋朱端章《衛(wèi)生家寶產(chǎn)科備要》，隨后金元時(shí)期張?jiān)匾仓赋觥鞍胂膭?dòng)胎，孕婦忌之”。明代李時(shí)珍進(jìn)一步確認(rèn)這一觀點(diǎn)，他在《本草綱目》中列出了八十多味妊娠禁忌藥，半夏名列其中，認(rèn)為其有“動(dòng)胎”之弊。但是，漢代張仲景在《傷寒論》與《金匱要略》中運(yùn)用半夏的方劑有43方，其中關(guān)于降逆止嘔功效的有21方，可見其擅長(zhǎng)運(yùn)用半夏，推崇半夏和胃降逆止嘔的功效。在《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治》中他重用半夏治療妊娠期嘔吐：“妊娠嘔吐不止，干姜人參半夏丸主之。半夏二兩，人參、干姜各一兩，為末，姜汁面糊丸梧子大。每飲服十丸，日三服?！贝送猓镀諠?jì)方》有820個(gè)孕期內(nèi)服處方，其中74方有半夏。《醫(yī)宗金鑒》治療妊娠病的26個(gè)方劑中都用到了半夏。

現(xiàn)代一般認(rèn)為半夏生用辛熱毒甚，具有很強(qiáng)的刺激性，只供外用不宜內(nèi)服，必須經(jīng)姜、礬制后方可內(nèi)服，如2010版《中華人民共和國(guó)藥典》所述。藥典列出了3種半夏的炮制品：姜半夏、法半夏、清半夏。其中，只有姜半夏的用途中提到了“降逆止嘔、用于痰飲嘔吐”。

2 半夏毒性現(xiàn)代研究現(xiàn)狀

綜合整理關(guān)于半夏毒性實(shí)驗(yàn)研究的相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)研究結(jié)果亦存在爭(zhēng)議。由于文獻(xiàn)中提到臨床等效量倍數(shù)的算法不一致，為使文獻(xiàn)研究結(jié)果具有可比性，本文提出“臨床等效量的倍數(shù)”統(tǒng)一按如下方法計(jì)算：生半夏藥典推薦常用量為3～9g，按照成人體重60kg計(jì)算，臨床最大用量為0.15g（生藥）/kg（體重）。 按照體重、體型系數(shù)換算[3]，小鼠、大鼠、兔的臨床等效量 （clinical equivalent dosage，CED）分別為1.37g/kg、0.95g/kg、0.17g/kg。 例：若小鼠、大鼠、兔的給藥劑量均為10g/kg，則分別為臨床等效量的7.3倍、10.5倍、97.1倍。

2.1 半夏粉混懸液的毒性研究 楊守業(yè)等[4-5]做了較為全面的研究，包括生半夏、制半夏混懸液的急性毒性、亞急性（蓄積）毒性及生殖毒性、遺傳毒性的相關(guān)研究。研究結(jié)果表明生半夏粉混懸液80g/kg對(duì)小鼠具有強(qiáng)烈的急性毒性，LD50為42.7g/kg；半夏炮制后的制半夏（相當(dāng)于2010版藥典的清半夏）粉混懸液，相同劑量下對(duì)小鼠幾乎無(wú)急性毒性。亞急性（蓄積）毒性試驗(yàn)及生殖毒性實(shí)驗(yàn)也證明了相同劑量（9g/kg，6.6倍CED）的半夏炮制后混懸液的一般毒性與胚胎毒性均大大降低。但是，遺傳毒性研究結(jié)果表明，半夏炮制前后直接服用粉末（混懸液）可導(dǎo)致微核率升高，可能有一定的遺傳毒性。

從楊守業(yè)等的系列研究中，我們可以基本明確生半夏粉口服有毒性，與古今文獻(xiàn)一致；而炮制后的制半夏粉口服毒性降低，此點(diǎn)雖然可以作為半夏炮制減毒的重要證據(jù)，但鑒于臨床上多以湯劑口服，故粉劑口服毒性研究的臨床意義不大。為此，其他學(xué)者只是著眼于半夏湯劑的毒性研究，爭(zhēng)論的焦點(diǎn)主要在于半夏湯劑的生殖、發(fā)育、遺傳毒性。

2.2 半夏水煎湯劑的毒性研究 在急性毒性方面，楊守業(yè)等[4]研究結(jié)果表明，不管是生半夏還是制半夏水煎湯劑，100g/kg的劑量對(duì)小鼠均無(wú)急性毒性。而朱復(fù)南[6]認(rèn)為生半夏湯劑有毒性，對(duì)小鼠的LD50為53.3g/kg；筆者實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明180g/kg（131.4倍CED）生半夏湯劑對(duì)小鼠無(wú)急性毒性，與前者結(jié)果一致。 楊守業(yè)等[5，7-8]研究結(jié)果還認(rèn)為 15g/kg（15.8倍 CED）劑量的生半夏或制半夏湯劑，對(duì)大鼠和家兔均有顯著的胚胎毒性，遺傳毒性尚未確定。嚴(yán)曉鶯等[9]認(rèn)為生半夏水煎劑5g/kg以下劑量較為安全，而25g/kg劑量（18.2倍CED）顯著升高小鼠骨髓細(xì)胞微核率，有潛在的遺傳毒性。龔梅芳等[10]研究結(jié)果表明生半夏湯劑10g/kg劑量 （7.3倍CED）對(duì)小鼠有胚胎毒性，同等劑量姜半夏或法半夏湯劑則無(wú)胚胎毒性。林玉貞等[11]認(rèn)為9.6g/kg及以下劑量姜半夏湯劑對(duì)小鼠無(wú)胚胎毒性，與龔梅芳等部分研究結(jié)果一致。王華江等[12]研究結(jié)果表明姜半夏湯劑30g/kg及以下劑量對(duì)DNA無(wú)損傷，不引起染色體畸變，無(wú)遺傳毒性。而王小紅等[13]研究結(jié)果相反，姜半夏湯劑30g/kg、20g/kg、10g/kg劑量均導(dǎo)致小鼠胎肝微核率及DNA受損細(xì)胞率顯著增高，認(rèn)為有一定的致突變作用。此外，熊素芳等[14]以半夏湯劑給小鼠腹腔注射給藥，因臨床無(wú)對(duì)應(yīng)給藥方式，筆者認(rèn)為該結(jié)果無(wú)比較或參照意義，不予論述。

綜上所述，筆者總結(jié)為如下幾點(diǎn)：生半夏湯劑對(duì)小鼠無(wú)急性毒性，但不論低、高劑量（從7.3倍～15.8倍CED）都有胚胎毒性且高劑量尚有遺傳毒性；高劑量的制半夏湯劑（15.8倍CED）亦具有胚胎毒性；而姜半夏湯劑低劑量（7.3倍CED以下）不具有胚胎毒性，姜半夏湯劑各劑量的遺傳毒性存在爭(zhēng)議。

3 討論與展望

綜合分析研究現(xiàn)狀，楊守業(yè)等對(duì)半夏毒性研究做了大量工作，其結(jié)論之一“炮制并不降低半夏湯劑的胚胎毒性”[5，8]，雖然不少持“孕期慎用半夏”的學(xué)者常以此作為半夏毒性的證據(jù)[15]，但是筆者認(rèn)為該觀點(diǎn)過于絕對(duì)。首先，仔細(xì)分析相關(guān)文獻(xiàn)[5，7-8]，文中實(shí)驗(yàn)動(dòng)物給藥體積，如大鼠給藥2～3mL/100g或家兔20mL/kg，均高于一般的給藥體積（大鼠一般給藥1～2mL/kg，家兔10mL/kg）[3]，容易影響實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的攝食及消化，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果結(jié)論有一定的影響。

此外，“炮制并不降低半夏湯劑的胚胎毒性”的觀點(diǎn)建立于“制半夏”，相當(dāng)于2010年藥典的清半夏，只是半夏炮制品中的一種，對(duì)于其他炮制品，特別是姜半夏并未做相關(guān)研究。臨床常用姜半夏入藥治療妊娠嘔吐，仲景亦以干姜配伍生半夏，故對(duì)比研究姜半夏湯劑或干姜煮半夏湯劑的毒性比單獨(dú)研究生半夏或制半夏（清半夏）湯劑更有意義。而目前姜半夏發(fā)育毒性研究不完善，只有較低劑量湯劑（7.3倍CED以下）的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，缺乏高劑量（低毒的中草藥類藥品，高劑量應(yīng)達(dá)到藥物最大溶解度及最大給藥體積）給藥后的相關(guān)數(shù)據(jù)[16]；遺傳毒性研究結(jié)論不一致，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

鑒于半夏良好的和胃降逆功效，全面嚴(yán)格合理地進(jìn)行半夏的生殖安全性評(píng)價(jià)對(duì)于指導(dǎo)妊娠期合理應(yīng)用姜半夏具有重要意義。而開展相關(guān)胚胎發(fā)育毒性研究，筆者認(rèn)為實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)一定要具備系統(tǒng)性、規(guī)范性，即嚴(yán)格按照生殖毒性實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)準(zhǔn)則（如國(guó)內(nèi)《新藥（西藥）臨床前研究指導(dǎo)原則匯編》及美國(guó)FDA發(fā)布的生殖實(shí)驗(yàn)指南[17]），規(guī)范實(shí)驗(yàn)操作。

如對(duì)于半夏，首先開展生半夏及其炮制品姜半夏的急性毒性對(duì)比研究，測(cè)出藥物的LD50（若是鑒于藥物溶解度及給藥體積限制無(wú)法測(cè)出LD50，可以在最大給藥量下多次給藥，測(cè)定最大耐受量）；然后選用2種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（最好一種為嚙齒類，一種為非嚙齒類），根據(jù)急性毒性結(jié)果，選擇合適的給藥劑量，分別進(jìn)行藥物的量毒關(guān)系研究，合理評(píng)價(jià)姜半夏的胚胎發(fā)育毒性。如分別設(shè)置高中低劑量：最高劑量允許引起母體毒性反應(yīng)，但母體死亡率不超過10%；最低劑量組應(yīng)是對(duì)母體和胚胎不引起毒性反應(yīng)的水平；中間劑量組在高、低劑量之間，能反應(yīng)毒性效應(yīng)的差別[16]。而對(duì)于低毒的中草藥類，高劑量可采用最大給藥量，低劑量為臨床等效量，中劑量為高、低劑量之間的某一給藥量。

只有在進(jìn)一步理清研究的思路與方法，合理評(píng)價(jià)半夏及其炮制品生殖毒性的基礎(chǔ)上，今后才有可能更加深入地開展生半夏胚胎毒性機(jī)理，半夏炮制解毒、配伍解毒機(jī)理及不同藥物配伍的增效減毒作用等研究，從而明確毒性物質(zhì)基礎(chǔ)，有助于推動(dòng)中藥炮制理論和中醫(yī)方劑配伍理論的研究與發(fā)展，也將為其他妊娠禁忌中藥的研究提供參考和借鑒。

[1]吳皓，束建清，蔡寶昌，等.半夏姜制對(duì)β-谷甾醇和總生物堿含量的影響.中國(guó)中藥雜志，1995，20（11）：662

[2]王銳，倪京滿，馬蓉，等.中藥半夏揮發(fā)油成分的研究.中國(guó)藥學(xué)雜志，1995，30（8）：457

[3]陳奇.中藥藥理研究方法學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版社，1993：33

[4]楊守業(yè)，葉文華，吳子倫，等.半夏炮制前后對(duì)小白鼠急性、亞急性和蓄積性毒性的研究.中成藥，1988，10（7）：18

[5]楊守業(yè)，何民，王來(lái)蘇，等.半夏對(duì)大白鼠妊娠及胚胎的毒性研究.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，1989，9（8）：481

[6]朱復(fù)南.半夏湯實(shí)驗(yàn)研究初報(bào).中藥藥理與臨床，1990，6（5）：15

[7]楊守業(yè)，何民，王來(lái)蘇，等.半夏不同時(shí)間給藥對(duì)大白鼠妊娠和胚胎毒性的影響.中國(guó)醫(yī)藥學(xué)報(bào)，1989，4（5）：15

[8]楊守業(yè)，何民，王來(lái)蘇，等.半夏對(duì)妊娠家兔和胚胎的毒性研究.中國(guó)醫(yī)藥學(xué)報(bào)，1989，4（6）：27

[9]嚴(yán)曉鶯，陳巨鵬，董菊，等.中藥生半夏水煎液的毒性研究.中醫(yī)藥信息，2012，29（1）：102

[10]龔梅芳，鄒季.三種炮制半夏對(duì)妊娠小白鼠致畸作用的再研究.北京中醫(yī)，1990，9（1）：36

[11]林玉貞，林坤成.姜半夏對(duì)小鼠早妊毒副反應(yīng)及胚胎發(fā)育影響的實(shí)驗(yàn)研究.福建中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2002，12（1）：42

[12]王華江，孫萌，王真真，等.半夏對(duì)孕鼠及胎鼠姐妹染色單體交換和染色體畸變的影響.中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，1987（5）：43

[13]王小紅，江洪，夏明珠，等.姜半夏致突變性實(shí)驗(yàn)研究.江蘇中醫(yī)藥，2002，23（8）：42

[14]熊素芳，龔梅芳，蔣文弘，等.幾種不同炮制半夏對(duì)妊娠小白鼠致畸作用的研究.北京中醫(yī)，1987，6（6）：51

[15]王全權(quán)，宗芳，陳海林.對(duì)半夏妊娠毒性的探討.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2007，18（2）：330

[16]袁伯俊.藥物毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法與技術(shù).北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2007：348

[17]U.S.FDA：International Conference on Harmonization;Guideline on Detection ofToxicity to Reproduction for Medicinal Products;Availability;Notice.Fed Reg，1994， 59：48746