晚期子宮內(nèi)膜癌的治療進展

張燕燕綜述 李 群審校

子宮內(nèi)膜癌(endometrial cancer，EC)是常見的婦科惡性腫瘤之一，約占全部惡性腫瘤的7%，占女性生殖道惡性腫瘤的20% ～30%［1］，近年發(fā)病率有明顯上升趨勢。大部分子宮內(nèi)膜癌以陰道流血為主要癥狀，便于早期發(fā)現(xiàn)。早期子宮內(nèi)膜癌采取手術(shù)為主的綜合治療，根據(jù)手術(shù)病理分期術(shù)后給予化療、放療或激素單一或聯(lián)合治療。早中期子宮內(nèi)膜癌(Ⅰ或Ⅱ期)5年生存率通常達到80%以上。晚期子宮內(nèi)膜癌(Ⅲ或Ⅳ期)5年生存率60%～70%，占內(nèi)膜癌死亡率的一半以上，故晚期內(nèi)膜癌治療對提高患者生存率尤其重要。

1 手術(shù)治療

目前Ⅲ期、Ⅳ期子宮內(nèi)膜癌首選以手術(shù)為主的綜合治療，以明確手術(shù)病理分期、最大程度切除腫瘤組織。手術(shù)方式包括單純(次廣泛)全子宮切除、雙附件切除+腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)(包括腹主動脈旁淋巴結(jié)切除)，術(shù)中取腹水或從腹腔沖洗液查找癌細胞，根據(jù)腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移行大網(wǎng)膜、闌尾切除及受侵的腸段切除或腸造瘺術(shù)，即最大限度切除腫瘤病灶，使殘存瘤直徑≤1 cm。術(shù)后標本除病理檢查外，還應(yīng)測定雌孕激素受體表達情況。對于病灶較大無法切除的晚期病灶，可以先行術(shù)前化療或放療縮小病灶，待病灶縮小后再手術(shù)，以提高手術(shù)切除率，術(shù)后再輔以放療和(或)化療及激素等綜合治療。

Sarah等［2］隨訪分析了115例Ⅲ期、Ⅳ期子宮內(nèi)膜癌患者，分為手術(shù)組、化療組及激素治療組，隨訪14個月，研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)治療是晚期內(nèi)膜癌的首選策略，術(shù)后需行進一步治療。Cohen等［3］主張對晚期子宮內(nèi)膜癌患者行筋膜外子宮切除及選擇行盆腔和腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)，并切除子宮外腫塊，而不是常規(guī)行根治性子宮切除。Scarabell等［4］通過對20例最大限度減瘤術(shù)治療的晚期子宮內(nèi)膜癌病例進行回顧性研究，認為晚期子宮內(nèi)膜癌患者中，盆腔瘤灶較大或腹腔廣泛轉(zhuǎn)移的，單純放療、化療很難獲得理想效果，對于此類病例進行積極徹底地減瘤。切除大塊腫瘤，可以減輕腫瘤負荷，改善患者的身體狀況，術(shù)后再補充化療或放療，能明顯延長患者生存期，提高生活質(zhì)量。

薛惠英等［5］對36例晚期子宮內(nèi)膜癌患者均給予以手術(shù)治療為主的綜合治療，手術(shù)方式為全子宮+雙附件+大網(wǎng)膜闌尾切除及盆腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶切除。結(jié)果:本組肉眼無殘余病灶者10例，殘余病灶＜2 cm者20例，殘余病灶＞2 cm者6例，手術(shù)滿意率為83.3%。隨訪后發(fā)現(xiàn)，5年生存率僅為31.3%，3年生存率為54.2%，1年生存率為91.7%。生存率與患者病變侵及范圍、有無腹水、手術(shù)后殘留病灶大小以及術(shù)后化療周期長短等密切相關(guān)。

國內(nèi)外學(xué)者研究結(jié)果提示對于無明顯的手術(shù)禁忌或內(nèi)科合并癥、能耐受手術(shù)的Ⅲ期、Ⅳ期子宮內(nèi)膜癌患者，主張行腫瘤細胞減滅術(shù)。此術(shù)式在晚期子宮內(nèi)膜癌治療中有重要價值，可以明顯改善患者預(yù)后，推遲腫瘤復(fù)發(fā)，延長生存時間。

2 術(shù)后輔助治療

2.1 化療

晚期子宮內(nèi)膜癌治療相對棘手，放療可以控制局部盆腔病變，但不能控制遠處轉(zhuǎn)移，不能延長晚期EC患者生存時間;對受體陰性的EC患者，激素治療效果不理想。術(shù)后輔助化療有重要意義，可明顯改善患者預(yù)后，降低局部復(fù)發(fā)率，減少遠處播散，提高了患者遠期存活率，降低了死亡率。

GOG一項研究顯示子宮內(nèi)膜癌單藥化療的有效率可達30%，常用的藥物有阿霉素、順鉑、泰素、環(huán)磷酰胺。近年來聯(lián)合化療代替單藥化療治療晚期EC，在患者可耐受的情況下可以提高化療有效率、延長生存時間，但聯(lián)合化療的骨髓抑制、惡心嘔吐等化療副反應(yīng)較單藥組重。目前多主張多藥聯(lián)合應(yīng)用，聯(lián)合方案常采用TAP、CAP、AP，一般至少給予6個療程，可以獲得50% ～60%的有效率［6］。據(jù)文獻報道［7］，阿霉素、順鉑、卡鉑和異環(huán)磷酰胺等治療晚期EC的單藥有效率均不高，因此目前化療多采用聯(lián)合用藥。Randall等認為，聯(lián)合化療對晚期EC患者更有效。因此，目前多主張將CAP或AP方案作為EC初始化療的一線方案。子宮漿液性乳頭狀囊腺癌，因惡性度高，易于早期盆腔播散，預(yù)后差，故晚期EC患者術(shù)后應(yīng)盡早給予化療，用CP、CAP 或 CAF 方案為宜［8］。

對于Ⅲa期腹腔細胞學(xué)陽性的子宮內(nèi)膜癌患者，除了術(shù)后全身靜脈化療外，還可以采用腹腔灌注化療，腹腔內(nèi)藥物濃度高，局部抗癌作用高于靜脈全身化療，對于晚期腹腔細胞學(xué)陽性的EC效果明顯，但術(shù)后腹腔化療是否能代替輔助放療還有待進一步研究［9］。

2.2 放療

放療是子宮內(nèi)膜癌主要的輔助治療手段，由于某些原因無法手術(shù)的患者可以采用放化療的方法來治療。晚期子宮內(nèi)膜癌術(shù)前放療日益減少，而應(yīng)用最廣泛的是術(shù)后的輔助放療，尤其對于晚期有陰道轉(zhuǎn)移、腹腔細胞學(xué)陽性、盆腔和(或)腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等的患者，采用輔助放療可明顯降低局部復(fù)發(fā)，但不能預(yù)防術(shù)后的遠處復(fù)發(fā)，故不能改善晚期子宮內(nèi)膜癌患者OS。孫建衡等［10］認為，晚期EC患者主張以放療為主，若放療后病變有所改善可考慮行手術(shù)治療。王鶴等［11］研究表明，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或中高?；颊呶醋髋枨涣馨徒Y(jié)切除及盆腔有殘留腫瘤者，術(shù)后作盆腔外照射40～50 Gy，4～5周。Ⅲ期及以上應(yīng)予盆腔外照射。淋巴結(jié)陽性者應(yīng)行全盆腔照射，腹主動脈旁淋巴結(jié)陽性者應(yīng)行腹主動脈旁放療。

2.3 放化療結(jié)合

目前有學(xué)者研究表明，子宮內(nèi)膜癌術(shù)后同步放化療(化療-放療-化療)對改善晚期子宮內(nèi)膜癌總生存率(overall survival，OS)起到一定作用，但此治療模式不良反應(yīng)大，主要有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、放射性膀胱炎和直腸炎等。Bruzzone等［12］研究了45例晚期內(nèi)膜癌，術(shù)后給予2療程化療(CAP方案)，然后放療，然后再2療程CAP，或者術(shù)后3療程CAP，然后放療，中位隨訪63個月，40%復(fù)發(fā)，9年總生存率53%。Lupe等［13］研究表明，卡鉑/紫杉醇(carboplatin and paclitaxel，TcP)化療時中間插入受累野放療治療晚期子宮內(nèi)膜癌，局部復(fù)發(fā)率低，有利于改善晚期子宮內(nèi)膜癌的OS。Secord等［14］研究晚期子宮內(nèi)膜癌術(shù)后化療和放療的結(jié)局與毒副作用，將同步放化療與其他治療模式(放療后化療，化療后放療)進行比較，發(fā)現(xiàn)同步放化療有利于改善晚期子宮內(nèi)膜癌的總生存率。

2.4 介入治療

介入治療即子宮動脈栓塞化療，經(jīng)股動脈穿刺法將化療藥物直接注入到子宮動脈，然后用栓塞劑栓塞子宮動脈血流。通過化療藥物直接作用于瘤體，使化療藥物最大程度作用腫瘤病灶，栓塞劑亦能阻斷腫瘤血供，使得腫瘤組織壞死。

近年來，子宮內(nèi)膜癌強調(diào)以手術(shù)為主放化療為輔的綜合治療。對于具有復(fù)發(fā)高危因素的晚期EC或者身體不能耐受手術(shù)的患者來說，介入治療可為患者提供手術(shù)時機，減少手術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，提高了EC治療的有效率。目前介入治療已經(jīng)成為晚期EC的比較理想的治療方法。

楊德久［15］對32例中晚期子宮內(nèi)膜癌的患者隨機分為2組:A組17例，行介入治療;B組15例，行靜脈全身化療。全部病例均行2個療程的介入治療或全身化療。每個療程間隔1個月?；熃Y(jié)束后根據(jù)病灶情況選擇手術(shù)或其它治療，對2組近期療效和手術(shù)幾率進行比較。本研究顯示介入治療與常規(guī)靜脈全身化療有效率分別為70.6%和26.7%，手術(shù)切除率分別為64.7%和26.7%，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，說明介入化療可以提供可能的手術(shù)時機，提高治療效果，研究表明介入栓塞化療比靜脈化療具有更高的有效率。

2.5 孕激素

孕激素類藥物對子宮內(nèi)膜癌有肯定的療效，對于雌激素孕激素受體陽性的治療反應(yīng)好，而受體陰性的反應(yīng)差［16］。孕激素可能有使內(nèi)膜癌細胞向正常組織轉(zhuǎn)化的作用。對于用藥，一般劑量要大，并且用藥時間要長。EC激素治療的不良反應(yīng)小，依從性較高。目前應(yīng)用比較多的有孕激素類、促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)。

孕激素姑息性治療晚期EC比較廣泛。新型孕激素類藥物治療晚期EC顯示出較好的療效［17］。目前的研究表明，70% ～80%的病例可以獲得主觀癥狀改善，30%～35%的患者有明顯療效，20%持續(xù)緩解以至痊愈。孕激素姑息性治療常用作術(shù)后或放療中的補充治療，以大劑量、長療程為好，至于劑量和時間尚無明確規(guī)定。

SERM(他莫昔芬)是1種抗雌激素藥物，并有微弱的雌激素作用，可以通過競爭雌激素受體，起到抗雌激素的作用，對EC有一定的治療效果［18］。所以，GnRHa可通過抗雌激素和孕激素作用治療 EC［19］。

總之，激素治療能在一定程度上延長患者生存時間，但用藥方法和治療效果仍待進一步臨床實驗研究。

2.6 分子靶向藥物治療

目前分子靶向藥物治療惡性腫瘤越來越多地應(yīng)用于臨床，并在肺癌、乳腺癌和淋巴瘤等治療上取得肯定的效果，且對晚期EC也有一定的效果。晚期子宮內(nèi)膜癌的分子靶向藥物主要包括表皮生長因子受體拮抗劑、雷帕霉素靶蛋白抑制劑即mTOR通路抑制劑(雷帕霉素)、環(huán)氧酶抑制劑(依托度酸)。①表皮生長因子受體(EGFR):該受體是小分子化合物，通過與表皮生長因子結(jié)合引起細胞增殖。據(jù)研究表明，在子宮內(nèi)膜癌組織中EGFR表達豐富，在晚期、分化差或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的EC中表達量尤高［20］，并且EGFR與子宮內(nèi)膜癌細胞分化、肌層浸潤和預(yù)后都有相關(guān)性［21］。作用機制是通過阻斷受體EGFR與其配體結(jié)合而破壞腫瘤細胞的信號傳遞，達到治療腫瘤的目的。目前的此類藥物主要有吉非替尼、埃洛替尼、索拉非尼、伊馬替尼等。②天然抗生素雷帕霉素是mTOR抑制劑，可以阻止細胞分裂，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，具有明顯的抗腫瘤活性［22］。目前針對mTOR的抑制劑雷帕霉素的衍生物包括有 RAD001、CCL-799及AP-23573，證實了上述mTOR抑制劑是治療晚期子宮內(nèi)膜癌的分子靶向藥物。③環(huán)氧酶抑制劑。據(jù)研究結(jié)果顯示，環(huán)氧酶-2是腫瘤組織形成和發(fā)展過程中重要的分子，可以促進腫瘤細胞增殖、減少腫瘤細胞凋亡并誘導(dǎo)腫瘤血管生成。近來研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌中環(huán)氧酶-2表達增加［23］。研究表明，環(huán)氧酶抑制劑可以抑制腫瘤生長、減少腫瘤血管生成［24］。研究顯示依托度酸是環(huán)氧酶抑制劑，故依托度酸可能成為EC治療的分子靶向藥物之一。

目前分子靶向藥物臨床應(yīng)用尚處于起步探索階段，缺乏大量臨床資料，其療效、副作用、預(yù)后等問題仍有待進一步研究。

綜上所述，手術(shù)治療是晚期子宮內(nèi)膜癌的首選治療，化療和放療是輔助治療中最常用的治療方式;激素治療目前尚需大量臨床實驗研究證實其有效性及用藥劑量、預(yù)后等;分子靶向藥物研究有待進一步實驗研究來證實其安全性及有效性。

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