芍藥抗抑郁作用機(jī)制探析

張永超 黃世敬

芍藥首載于漢代《神農(nóng)本草經(jīng)》“主邪氣腹痛，除血痹，破堅(jiān)積寒熱，疝瘕，止痛，利小便，益氣”，被列為中品藥，但未區(qū)分赤、白二芍。芍藥的赤白之說(shuō)始于梁·陶弘景的《本草經(jīng)集注》，謂“今出白山、蔣山、茅山最好，白而長(zhǎng)大。余處亦有而多赤，赤者小利”。至宋·蘇頌的《本草圖經(jīng)》“芍藥二種，一者金芍藥，二者木芍藥。救病用金芍藥，色白多脂肉，木芍藥色紫瘦多脈”，才正式區(qū)分赤白二芍。2010版《中華人民共和國(guó)藥典(一部)》規(guī)定，白芍為植物芍藥水煮去皮之后使用的干燥根；赤芍為毛茛科植物芍藥或川赤芍直接使用的干燥根，二者所含化學(xué)成分相似，但含量比例有所不同，藥理活性相似但作用強(qiáng)度不同。芍藥應(yīng)用于心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)，發(fā)揮包括抗血栓、抗凝血、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗缺血損傷、抗抑郁、抗氧化、抵抗肝纖維化等多重作用。其中，抗抑郁作用是芍藥主要的作用之一，得到臨床和科研方面的廣泛研究。

1 白芍的抗抑郁作用

白芍味酸，性平，歸肝脾二經(jīng)，功用為斂陰止汗、養(yǎng)血柔肝，緩中止痛。白芍中提取的有效成分為白芍總苷(total glucosides of paeony, TGP)，主要含芍藥苷(paeoniflorin, PF)、芍藥內(nèi)酯苷(albiflorin)、苯甲酰芍藥苷(benzoylpaeoniflorin)、羥基芍藥苷(oxypaeoniflorin)等單萜苷類化合物。邵繼紅等[1]采用小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)、小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)和拮抗利血平所致抑郁癥狀實(shí)驗(yàn)研究白芍單味藥抗抑郁作用，結(jié)果表明中、高劑量白芍組不僅能顯著縮短小鼠強(qiáng)迫游泳、懸尾不動(dòng)時(shí)間，還具有拮抗利血平所致小鼠運(yùn)動(dòng)不能作用和眼瞼下垂作用，在3種小鼠抑郁模型中，白芍均表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗抑郁作用。所以，可以從抑郁癥發(fā)病機(jī)制的角度出發(fā)，研究白芍抗抑郁作用的起效途徑。

1.1 單胺類遞質(zhì)

單胺類遞質(zhì)學(xué)說(shuō)是抑郁癥發(fā)病機(jī)制的經(jīng)典學(xué)說(shuō)之一，腦內(nèi)5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine, 5-HT)、去甲腎上腺素(norepinephrine, NE)等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)機(jī)能的減退可導(dǎo)致情緒障礙，誘發(fā)抑郁癥[2]。臨床上，也將5-HT再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)作為控制和緩解抑郁癥的主要藥物。王景霞等[3]采用乙醇提取、大孔樹脂精制方法制備白芍提取物(芍藥苷48.89%和芍藥內(nèi)酯苷18.99%)，并使用慢性輕度不可預(yù)見性溫和應(yīng)激(chronic unpredictable mild stress, CUMS)的方法建立抑郁癥大鼠模型，發(fā)現(xiàn)白芍提取物能夠改善CUMS大鼠模型體質(zhì)量下降，提高模型大鼠前額皮質(zhì)內(nèi)5-HT、NE的含量，說(shuō)明白芍提取物對(duì)前額皮質(zhì)的單胺神經(jīng)遞質(zhì)具有調(diào)節(jié)作用。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)利血平誘導(dǎo)的小鼠抑郁模型腦內(nèi)NE、DA和5-HT等單胺類遞質(zhì)含量明顯下降，而芍藥苷能使利血平化小鼠腦內(nèi)的NE、DA和5-HT的含量明顯升高，具有一定增強(qiáng)單胺遞質(zhì)的作用[4]。

1.2 下丘腦—垂體—腎上腺軸

抑郁癥的發(fā)生與神經(jīng)內(nèi)分泌關(guān)系密切，尤以下丘腦—垂體—腎上腺(hypothalamic pituitary gonadal axis, HPA)軸的功能異常為多。HPA軸中，下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone, CRH)作用于垂體，促使垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)；ACTH作用于腎上腺，刺激皮質(zhì)醇的合成，皮質(zhì)醇可以負(fù)反饋調(diào)節(jié)HPA軸。抑郁癥患者常出現(xiàn)HPA軸功能亢進(jìn)，皮質(zhì)醇過度分泌，進(jìn)而損傷患者腦內(nèi)的海馬神經(jīng)元，導(dǎo)致認(rèn)知功能的下降[5]。Mao等[6]研究發(fā)現(xiàn)TGP可能是通過激活HPA軸來(lái)發(fā)揮抗抑郁作用。同時(shí)，TGP對(duì)單胺氧化酶活性的降低，減少其在腦內(nèi)的濃度，對(duì)緩解抑郁癥狀有一定作用[7]。崔廣智等[8]通過觀察芍藥苷對(duì)小鼠自主活動(dòng)、懸尾不動(dòng)時(shí)間、強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間以及對(duì)皮質(zhì)酮導(dǎo)致PC12細(xì)胞損傷的影響發(fā)現(xiàn)芍藥苷具有顯著抗抑郁作用，其可能機(jī)制多是神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用和對(duì)HPA軸的影響。

1.3 神經(jīng)細(xì)胞凋亡

神經(jīng)元損傷假說(shuō)是抑郁癥發(fā)病可能機(jī)制之一，海馬神經(jīng)元丟失，神經(jīng)細(xì)胞凋亡與抑郁癥發(fā)病密切相關(guān)，諸多急性或慢性應(yīng)急刺激都會(huì)促使海馬組織中神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)表達(dá)減少[9]。Mao等[6]還發(fā)現(xiàn)TGP能夠增加模型大鼠腦組織中神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor, NGF)以及腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)，是TGP發(fā)揮抗抑郁作用的可能機(jī)制之一。

1.4 單胺氧化酶

單胺氧化酶在神經(jīng)組織過多表達(dá)，會(huì)產(chǎn)生過量的胺代謝產(chǎn)物，這類產(chǎn)物是引發(fā)各類精神疾病的重要原因。有研究[10]表明，人工慢性不可預(yù)見性應(yīng)激造模方法形成的抑郁模型小鼠的單胺氧化酶活性增強(qiáng)，大量氧化還原型谷胱甘肽及丙二醛在腦內(nèi)濃度增加，TGP不僅可以抑制單胺氧化酶的活性，還能衰減氧化性應(yīng)激在大腦中的作用。在強(qiáng)迫游泳致抑郁的大鼠抑郁模型中，TGP主要是通過抑制單胺氧化酶的活性間接發(fā)揮抗抑郁作用[11]。

1.5 腦白質(zhì)病變

抑郁癥的發(fā)病與心腦血管疾病密切相關(guān)，某些難治的重癥抑郁癥患者經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)其海馬和前額葉皮質(zhì)腦血流和代謝的降低[12]，對(duì)存在腦深部白質(zhì)病變的老年人群調(diào)查發(fā)現(xiàn)[13]，即使尚不符合抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，也容易表現(xiàn)出抑郁狀態(tài)，表明存在腦白質(zhì)病變者更易患抑郁癥。研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，對(duì)于SD大鼠大腦中動(dòng)脈阻塞再灌流(middle cerebral artery occlusion, MCAO)腦缺血模型，芍藥苷能顯著降低模型大鼠死亡率，并且可以縮小因缺血導(dǎo)致的大腦皮層的梗死面積，同時(shí)可以改善大鼠的神經(jīng)損傷狀況和空間學(xué)習(xí)記憶能力，對(duì)于雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎慢性腦缺血模型，芍藥苷亦能顯著改善因慢性缺血應(yīng)激造成的模型大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力并保護(hù)受損的海馬CA1區(qū)神經(jīng)元[14-15]。楊煜等[16]研究發(fā)現(xiàn)TGP對(duì)靜脈血栓模型大鼠血小板聚集和血栓形成具有抑制作用，也有研究[17]提示TGP可以通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇外流發(fā)揮潛在的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。TGP對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用包括對(duì)腦缺血再灌注損傷大腦皮層、海馬、紋狀體等腦組織的病理改變具有重要的保護(hù)作用，提高病變部位超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)活性的同時(shí)，降低丙二醛(methyl di aldehyde, MDA)的含量[18]。

以上證據(jù)可以說(shuō)明TGP不僅具備抗抑郁作用，同時(shí)可以抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗腦缺血損傷，對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化、腦缺血等應(yīng)激狀態(tài)下形成的血管性抑郁癥可發(fā)揮雙重作用。

2 赤芍的抗抑郁作用

赤芍味苦，性寒，歸肝經(jīng)，功用清熱涼血，化瘀止痛。赤芍總苷(total saponins of poeanio, TSG)是赤芍的總提取物，組成與白芍總苷大體相同，含量比例有差異，除具有改善異常血液流變，抗血小板聚集，抗血栓形成等作用外，而且對(duì)損傷的神經(jīng)細(xì)胞有一定的保護(hù)作用，并且可以提高學(xué)習(xí)記憶能力。吳芳[19]的研究發(fā)現(xiàn)，TSG可以影響實(shí)驗(yàn)性抑郁行為，縮短動(dòng)物絕望時(shí)間，并且能增強(qiáng)去甲腎上腺素和5-羥色胺的神經(jīng)毒性，下調(diào)海馬組織β-腎上腺素和大腦皮層5-羥色胺受體密度，具有一定抗抑郁作用。

赤芍總苷TSG對(duì)腦缺血樣損傷模型大鼠的神經(jīng)細(xì)胞同樣具有保護(hù)作用，對(duì)缺氧損傷、缺糖損傷、自由基損傷、咖啡因損傷、一氧化氮損傷和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)毒性損傷等六種腦缺血性損傷模型大鼠的神經(jīng)細(xì)胞均具有保護(hù)作用，可提高神經(jīng)細(xì)胞存活數(shù)，這種保護(hù)作用可能與直接抑制NMDA受體依賴性的鈣通道相關(guān)[20]。馬仁強(qiáng)等[21]的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，TSG注射液能夠改善大腦中動(dòng)脈閉塞法所致大鼠局灶性腦缺血模型大鼠的行為學(xué)狀態(tài)、顯著增加缺血部位的腦血流量，減輕腦水腫以及降低腦梗塞面積。所以，針對(duì)腦缺血損傷，赤芍比白芍發(fā)揮的作用更大，對(duì)于合并心腦血管病的血管性抑郁癥、血管性癡呆等類型的疾病，赤芍的選擇更多。但國(guó)內(nèi)關(guān)于從抑郁癥發(fā)病機(jī)制的角度研究赤芍起效途徑的研究較少，也可作為未來(lái)研究重點(diǎn)方向之一。

3 芍藥藥對(duì)的抗抑郁作用

藥對(duì)，亦稱“對(duì)藥”，多指臨床常用且較為固定的中藥配伍形式。藥對(duì)并非單純兩味藥物的藥效的累加，而是諸多醫(yī)家臨床用藥經(jīng)驗(yàn)的升華。對(duì)單味藥的研究有時(shí)難以反映出藥物在復(fù)方中的真實(shí)作用，但是復(fù)方又因藥味過多，成分復(fù)雜，研究難度過大，所以，選用藥對(duì)進(jìn)行研究可以克服這些困難。

3.1 柴胡和白芍

柴胡和白芍是疏肝解郁、調(diào)暢情志最基本的配伍藥對(duì)，為多個(gè)抗抑郁方劑如四逆散、柴胡疏肝散、逍遙散等的基礎(chǔ)藥物。李越蘭等[22]對(duì)絕望抑郁小鼠模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，柴胡—白芍水煎劑具有明顯的抗抑郁作用，且無(wú)中樞興奮性作用。不同劑量的柴胡-白芍藥對(duì)及單用柴胡、白芍均有明顯的抗抑郁作用，但抗抑郁作用強(qiáng)度存在差異[23]。對(duì)慢性應(yīng)激性大鼠模型，柴胡—白芍水煎劑能提高其海馬內(nèi)的DA、NE、5-HT的再攝取有關(guān)，可以通過增加突觸間隙中的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，從而起到抗抑郁作用[24]。

3.2 赤芍和淫羊藿

吳芳等[25]研究發(fā)現(xiàn)，赤芍總苷(TSP)和淫羊藿總黃酮(total flavones of epimedium gradiflorum maxim, TFE)均有一定的抗抑郁作用，但TSP作用可能更為廣泛，二者不同比例復(fù)合物作用相類似，優(yōu)于單獨(dú)給予TSP或TFE，尤以2∶1比例配伍最佳，認(rèn)為TSP和TFE對(duì)治療血管性抑郁的機(jī)制可能較廣泛，可能與NE、5-HT等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其在腦內(nèi)不同區(qū)域的受體相關(guān)。

3.3 赤芍和石菖蒲

石菖蒲和赤芍也是臨床傳統(tǒng)復(fù)方中的抗抑郁藥對(duì)之一，陳文偉等[26]相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，石菖蒲、赤芍醇提物400 mg/kg能顯著縮短抑郁模型小鼠懸尾和游泳的不動(dòng)時(shí)間且不影響動(dòng)物的自主活動(dòng)。320 mg/kg 能顯著升高未預(yù)知慢性應(yīng)激所致抑郁大鼠血漿、結(jié)腸、垂體血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide, VIP)含量和結(jié)腸P物質(zhì)(substance P, SP)含量，降低血漿和垂體SP含量，提示其抗抑郁作用機(jī)制可能與此相關(guān)。

4 討論

中醫(yī)并無(wú)抑郁這一病名，抑郁一病應(yīng)該歸屬為中醫(yī)郁癥、虛勞等疾病的范疇。白芍柔肝養(yǎng)血、平肝止痛、斂陰收汗的作用，赤芍清熱涼血、活血祛瘀的作用，都廣泛用于郁癥、虛勞等疾病的防治之中。中醫(yī)臨床講究配伍應(yīng)用，較少使用單味藥物，現(xiàn)今諸多臨床及科研治療抑郁癥選用的中醫(yī)經(jīng)典復(fù)方中，芍藥是其中重要的藥物之一，如逍遙散、四逆散、柴胡疏肝散等。所以，芍藥的抗抑郁作用可以從中醫(yī)辨證論治的角度得到印證。

芍藥的主要成分白芍總苷和赤芍總苷針對(duì)抑郁癥的治療均有一定療效，合理的配伍應(yīng)用也有助于其作用的發(fā)揮。目前，對(duì)于芍藥抗抑郁的研究主要集中在芍藥的主要成分芍藥苷上，并針對(duì)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行相關(guān)研究，研究芍藥發(fā)揮作用的可能機(jī)制，同時(shí)針對(duì)以芍藥為主組成的抗抑郁藥對(duì)進(jìn)行分析，研究配伍對(duì)其抗抑郁作用的影響，這為臨床使用芍藥治療抑郁癥提供了一定的科學(xué)證據(jù)。雖然赤芍和白芍雖然從化學(xué)成分方面大體相同，但含量有所差別，從中醫(yī)辨證用藥的角度也存在較大的差別，二者發(fā)揮抗抑郁作用的關(guān)鍵步驟還有待甄別。同時(shí)，赤白芍同用也是中藥常用的藥對(duì)之一，二者配伍是否能夠增強(qiáng)抗抑郁作用這一假設(shè)也可以進(jìn)行深入研究。

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