夏咸軍 劉保池

（復(fù)旦大學(xué)附屬上海市公共衛(wèi)生臨床中心外科 上海 201508）

免疫系統(tǒng)具有識(shí)別、殺傷并及時(shí)清除體內(nèi)突變細(xì)胞，防止腫瘤發(fā)生的功能，稱(chēng)為免疫監(jiān)視。人類(lèi)免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染導(dǎo)致機(jī)體的免疫功能損傷，免疫監(jiān)視功能低下，腫瘤的發(fā)病率明顯增加。艾滋病相關(guān)腫瘤主要包括卡波西肉瘤，B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，侵襲性子宮頸癌，此外，肛門(mén)生殖器腫瘤和霍奇金淋巴瘤發(fā)生率與普通人群相比也有增加。發(fā)病原因可能與多種因素有關(guān)，包括免疫功能失調(diào)、感染、家族易感性、化學(xué)因素、物理因素以及生活方式等。近10余年來(lái)，在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒（anti-retrovirus, AR）治療期間，由于HIV病毒載量的下降和免疫重建，艾滋病患者的存活率大大提高，惡性腫瘤已成為艾滋病患者的主要死亡原因[1]，并將是未來(lái)幾年全球面臨的挑戰(zhàn)。本篇主要介紹艾滋病定義與非艾滋病定義的惡性腫瘤診治。

1 艾滋病相關(guān)的惡性腫瘤

1.1 卡波西肉瘤

卡波西肉瘤即 Kaposi肉瘤（Kaposi’s sarcoma, KS），是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)與艾滋病相關(guān)的惡性腫瘤，是艾滋病惡性腫瘤的代表病種，也是艾滋病患者最常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性腫瘤之一，多見(jiàn)于中青年患者，其病情進(jìn)展可快可慢，預(yù)后差異很大，某些患者可長(zhǎng)期穩(wěn)定，但有些患者病情則惡化迅速，死亡率高。

1.1.1 臨床表現(xiàn)

KS侵犯的部位很廣泛，四肢、顏面以及軀干等處皮膚均可出現(xiàn)，口腔黏膜、眼瞼黏膜處也有發(fā)生。此外，KS可發(fā)生于肺、肝、脾等臟器，發(fā)生消化道時(shí)易出現(xiàn)大出血危險(xiǎn)。3種類(lèi)型KS的臨床表現(xiàn)如下。

1）結(jié)節(jié)型 櫻桃紅色或紫色，表面平滑，突出皮膚表面，境界清楚，質(zhì)較硬。壓迫可使其體積縮小，放松后10 s內(nèi)恢復(fù)原狀，稱(chēng)為Hayne氏征。結(jié)節(jié)可分布于全身各處，但以雙下肢、腳和前臂等處最常見(jiàn)。典型的病灶易出血，但無(wú)疼痛，患者多為年長(zhǎng)者。病后存活期為10年左右。

2）浸潤(rùn)型 皮損互相融合，潰瘍或疣狀增生，常累及皮下和骨組織，此型多發(fā)生于下肢和足部，皮損中有結(jié)節(jié)存在。該型進(jìn)展快，存活期不超過(guò)3年。

3）泛發(fā)型 是指除皮損外，病變廣泛侵及內(nèi)臟器官組織，如胃腸道、肝、脾、呼吸道和淋巴組織等。消化道KS可發(fā)生腹部不適、腸梗阻、消化道出血。肺部KS常表現(xiàn)為呼吸困難，多伴有皮膚累及，可作為診斷本病的線索。淋巴組織被侵犯時(shí)，可稱(chēng)淋巴腺樣KS。泛發(fā)型雖然只占全部病例的5%左右，但病情發(fā)展快，預(yù)后不良，常因消化道大出血而危及生命。

1.1.2 治療

艾滋病相關(guān)KS的治療較傳統(tǒng)KS困難。因KS表現(xiàn)各種各樣，因此需要進(jìn)行個(gè)體化治療，應(yīng)考慮多種因素，例如腫瘤部位和病變范圍，相關(guān)癥狀（疼痛、水腫、消化道出血），患者的耐受性，感染癥狀和全身免疫狀態(tài)等。對(duì)早期和進(jìn)展緩慢者，應(yīng)先進(jìn)行抗病毒治療并注意觀察腫瘤表現(xiàn)，如腫瘤不再擴(kuò)大，可觀察一段時(shí)間而不應(yīng)急于進(jìn)行抗腫瘤治療。當(dāng)病灶局限時(shí)可采取局部治療；當(dāng)病情進(jìn)展迅速或有廣泛播散影響重要器官功能時(shí)，采取全身化療常能使腫瘤很快消退，延緩生命。

1）AR治療 AR治療是早期發(fā)現(xiàn)艾滋病相關(guān)KS的首選治療手段。HIV通過(guò)誘導(dǎo)免疫抑制促使KS病程，HIV的TAT蛋白可通過(guò)誘導(dǎo)某些細(xì)胞因子增強(qiáng)HIV復(fù)制，也可增強(qiáng)KS細(xì)胞生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及生成血管。因此使用高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(highly active anti-retroviral therapy, HAART)抑制HIV復(fù)制及反式轉(zhuǎn)錄激活因子(transactivator of transcription, TAT)蛋白表達(dá)的方法可間接治療KS。

2）播散性KS的治療 細(xì)胞毒療法用在快速進(jìn)展性黏膜皮膚KS，及伴有水腫、潰瘍、疼痛或者有癥狀的內(nèi)臟KS。病灶進(jìn)展時(shí)，全身化療很有必要，效果較好的有長(zhǎng)春花堿、博來(lái)霉素、蒽環(huán)類(lèi)抗生素和紫杉醇。

3）局部KS的治療 適用局限于皮膚的較大病灶，方法有局部液氮冷凍，凝膠涂抹于損害部位，局部放射治療，損害部位注射化療藥物，激光治療，均有一定的療效，但有一定的復(fù)發(fā)率。

4）手術(shù)治療 臨床上少數(shù)表現(xiàn)為局限性單病灶的KS患者，可以進(jìn)行外科手術(shù)切除病灶組織。

5）生物學(xué)治療 干擾素、胸腺素、白細(xì)胞介素等免疫調(diào)節(jié)劑，血管生成抑制劑以及通過(guò)抑制白介素-6的生成進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖的視磺酸等藥物均有一定的療效。

1.1.3 預(yù)后

KS的預(yù)后與患者免疫狀態(tài)有關(guān)，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是存活率的最好預(yù)測(cè)指標(biāo)。先前存在機(jī)會(huì)性感染，伴有發(fā)熱、盜汗、體重減輕以及腫瘤迅速進(jìn)展者預(yù)后差。以下3種情況提示預(yù)后較好：腫瘤局限于皮膚、淋巴結(jié)或口腔的微小病變；癌癥患者生活質(zhì)量指標(biāo)＞70分；CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) ＞150×106/L(150/μl)。

1.2 非霍奇金淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgin lymphoma, NHL）是起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，宿主的免疫功能決定了對(duì)NHL的易感性，HIV感染者伴發(fā)NHL較常人多，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)約為普通人群的165倍，其發(fā)生率不斷增高，特別是晚期艾滋病患者，其發(fā)病率僅次于KS，其中B細(xì)胞來(lái)源的NHL占95%以上。

1.2.1 臨床表現(xiàn)

可發(fā)生于身體任何部位，約95%發(fā)生于外周淋巴組織，以局部和全身淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大最為多見(jiàn)。與發(fā)生于普通人群的NHL相比具有多種特征；常有進(jìn)展期疾病和(或)淋巴結(jié)外受侵的表現(xiàn)，以及預(yù)后相對(duì)較差，可累及骨髓、軟腦膜、脊髓以及其他異常部位（如體腔、頜部、胃腸道及軟組織）。

1.2.2 治療

針對(duì)患者的主要癥狀采取綜合治療和個(gè)體化治療。依據(jù)CD4+T淋巴細(xì)胞和病毒載量的檢測(cè)結(jié)果，確定免疫系統(tǒng)功能受損害的程度。若免疫功能損害輕，CD4+T淋巴細(xì)胞＞200/μ1，給予AR治療加抗癌化療及對(duì)癥支持治療；若免疫功能損害重，CD4+T淋巴細(xì)胞＜200/μl，則予以免疫功能重建，AR治療及對(duì)癥支持治療，不宜進(jìn)行抗癌化療。因?yàn)榭拱┧幬飳⒓觿∶庖邠p害和感染，另外抗癌藥物、AR治療、抗感染等藥物間的相互影響還值得進(jìn)一步研究。HIV感染并不直接引起患者的臨床死亡，其死因均為繼發(fā)各種機(jī)會(huì)感染或機(jī)會(huì)腫瘤。

1）抗病毒治療 在AR治療未用于臨床前，為避免化療藥物的毒性，總是采用小劑量治療，2年存活率約為10%。一般認(rèn)為艾滋病相關(guān)的NHL患者經(jīng)AR治療后，一般狀況比未經(jīng)AR治療要好。AR治療可發(fā)揮免疫重建功能，經(jīng)AR治療后病例能耐受標(biāo)準(zhǔn)劑量的化療。現(xiàn)大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為AR治療與化療同時(shí)進(jìn)行較為安全有效，接受抗病毒治療后的患者預(yù)后明顯改善，2年生存率可達(dá)60%。CD4+水平越低，越有可能發(fā)展為NHL，AR治療方案比單純核苷類(lèi)藥物組成的方案更能有效阻止NHL的發(fā)生。所以HIV感染者一旦繼發(fā)腫瘤，無(wú)論其CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是否低于350/μl，均應(yīng)接受AR治療。然而，治療時(shí)應(yīng)正確估計(jì)細(xì)胞毒藥物與AR治療藥物間的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，充分考慮抗病毒藥物的毒性，例如齊多夫定易引起骨髓抑制，司他夫定的神經(jīng)毒性以及泰諾福韋的腎毒性，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意可能造成患者不能完成全程聯(lián)合化療。

2）化療 艾滋病相關(guān)NHL進(jìn)行化療時(shí)應(yīng)遵循個(gè)體化治療原則。標(biāo)準(zhǔn)的治療方案是R-CHOP方案(美羅華、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿和潑尼松)。不同類(lèi)型的NHL需給予相應(yīng)類(lèi)型的方案，是否停用AR治療或兩者同時(shí)應(yīng)用，目前尚無(wú)明確定論。依據(jù)患者的病史、全身狀況及CD4+T淋巴細(xì)胞和病毒載量的檢測(cè)結(jié)果決定使用全量或部分劑量的藥物化療。如CD4+計(jì)數(shù)＜100×106/L(100/μl)，免疫功能損害重，可考慮AR治療及對(duì)癥支持治療，暫不進(jìn)行化療或使用半量化療；若CD4計(jì)數(shù)＞200×106/L，可考慮在高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)基礎(chǔ)上加全量抗癌化療及對(duì)癥支持治療。但應(yīng)注意抗癌藥物和抗病毒藥物間的相互影響，因?yàn)榭拱┧幬飳⒓觿∶庖邠p害和感染，兩者聯(lián)用往往導(dǎo)致藥物間相互作用，誘導(dǎo)不良反應(yīng)發(fā)生，甚至降低化療效果。另外，AR治療可以抑制NHL細(xì)胞的凋亡，無(wú)益于提高NHL患者存活率，也無(wú)助于化療后病毒載量的抑制和免疫功能的重建。

3）放射治療 對(duì)巨大的NHL，或?yàn)榭刂颇[瘤引起的疼痛、出血等癥狀，可使用附加放射治療，有一定療效。

4）生物治療 利妥西單抗（美羅華，rituximab, R）通常用于抗原CD20表達(dá)陽(yáng)性的彌漫大B細(xì)胞NHL患者。已有研究證明，與CHOP方案（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松）聯(lián)用治療低度惡性B細(xì)胞NHL，總有效率達(dá)95%，其中完全緩解（CR）為55%，有明顯的療效，已成為治療濾泡性和彌漫大B細(xì)胞性NHL的標(biāo)準(zhǔn)方法。但對(duì)AR治療目前仍有爭(zhēng)議，接受含R治療方案的艾滋病DLBCL患者似乎有更高的緩解率、更低的疾病進(jìn)展率，但同時(shí)也存在更高的治療相關(guān)感染率。有研究比較了CHOP方案和CHOP+R方案用于艾滋病相關(guān)NHL患者治療的療效和安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CD4+細(xì)胞＜50×106/L患者應(yīng)用利妥西單抗和CHOP聯(lián)合進(jìn)行治療，多數(shù)出現(xiàn)感染相關(guān)的死亡，危險(xiǎn)性比單純CHOP組高[2]。但也有研究表明，利妥昔單抗在每次EPOCH（依托泊苷+多柔比星+長(zhǎng)春新堿）化療周期前給藥和在所有化療周期結(jié)束后連續(xù)每周給藥（共6周），CR分別為73%和55%，而毒性反應(yīng)沒(méi)有明顯差異[3]。因此，臨床應(yīng)用時(shí)仍應(yīng)注意可能的感染以及危及生命的并發(fā)癥。

5）支持治療 對(duì)AR治療患者來(lái)說(shuō)，支持治療也很重要，粒細(xì)胞集落因子和促紅細(xì)胞生成素可以改善化療引起的中性粒細(xì)胞降低和貧血。

6）手術(shù)治療 對(duì)艾滋病合并某些臟器的NHL患者也可進(jìn)行手術(shù)，如胃腸NHL、肝NHL等，手術(shù)可切除病灶，并明確病理及分期，有利于化療或放療。我們的研究發(fā)現(xiàn)，這些患者往往大多為晚期，行腹部手術(shù)有較高的術(shù)后膿毒癥發(fā)生率。早期手術(shù)切除病灶，合適的抗病毒治療，加用全身化療可取得較好的療效。因此加強(qiáng)圍手術(shù)期管理，應(yīng)用抗生素預(yù)防感染和營(yíng)養(yǎng)支持，手術(shù)操作應(yīng)盡可能輕柔，減少手術(shù)創(chuàng)傷和手術(shù)時(shí)間，術(shù)后支持治療，并結(jié)合化療，以期爭(zhēng)取較好的預(yù)后[4-5]。

1.2.3 預(yù)后

預(yù)后與NHL種類(lèi)、分期和患者處于HIV疾病的階段有關(guān)。如CD4+T細(xì)胞數(shù)＜200×106/L，伴有骨髓受累者提示預(yù)后不良。如患者處于NHLⅣ期且CD4+T細(xì)胞數(shù)很低，預(yù)期壽命不會(huì)超過(guò)6個(gè)月，其中50%的患者可能死于機(jī)會(huì)性感染而非NHL。如患者對(duì)化療反應(yīng)良好，可能存活6～20個(gè)月或更長(zhǎng)。

2 非艾滋病相關(guān)的惡性腫瘤

研究表明，由于艾滋病患者普遍接受AR治療，艾滋病相關(guān)的腫瘤（NHL、KS、子宮頸癌）發(fā)病率較前有下降趨勢(shì)，而非艾滋病相關(guān)的腫瘤較前增加，最常見(jiàn)的是肛門(mén)腫瘤，肝癌和霍奇金淋巴瘤[6]。

2.1 肛門(mén)腫瘤

HIV感染后的肛門(mén)鱗狀上皮腫瘤與人乳頭瘤病毒感染高度相關(guān)，對(duì)侵襲性肛門(mén)腫瘤者，需要進(jìn)行化療及放療聯(lián)合治療，可長(zhǎng)期無(wú)瘤生存。

2.2 霍奇金淋巴瘤

艾滋病患者中霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma,HL）的發(fā)病率較普通人群增加2.5～11.5倍。組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)霍奇金淋巴瘤的特征性RS細(xì)胞是其特點(diǎn)。艾滋病患者HL似乎更多來(lái)源于B細(xì)胞，組織學(xué)類(lèi)型以混合細(xì)胞型居多，臨床更多見(jiàn)晚期，更多有淋巴結(jié)外和骨髓侵犯的傾向。治療主要是HAART治療、放療和聯(lián)合化療。但艾滋病患者患HL比普通患者常更有侵襲性，且治療效果相對(duì)較差。AR治療改善了患者的生存，2年存活率為63%，而未經(jīng)治療的為46%。HL常用化療方案為ABVD、MOPP、CVB等，化療同時(shí)需加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持，并需注意艾滋病患者化療易發(fā)生機(jī)會(huì)性感染。

2.3 肝癌與結(jié)直腸癌

艾滋病患者肝癌的發(fā)病率相對(duì)增加，與其常合并乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染有關(guān)，但艾滋病與結(jié)直腸癌的關(guān)系尚無(wú)定論。有研究發(fā)現(xiàn)艾滋病患者結(jié)腸癌發(fā)病率并不增加，但發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌患者發(fā)病年齡更輕、惡性度更高以及預(yù)后更差[7-8]。其治療主要是AR治療、手術(shù)及化療。我們的研究也表明，這類(lèi)患者發(fā)病年齡較輕，惡性度較高，更多晚期，術(shù)后膿毒癥發(fā)生率高，預(yù)后較差[4]。

3 小結(jié)與展望

AR治療顯著降低了艾滋病患者的死亡率，然而，艾滋病患者面臨易患各種腫瘤的危險(xiǎn)，包括艾滋病相關(guān)的腫瘤及非艾滋病相關(guān)的腫瘤，由于抗病毒藥物、化療及支持治療的進(jìn)展，使得艾滋病患者可以獲得新的更為積極的治療，顯著改善了患者的預(yù)后，但仍需未來(lái)進(jìn)一步深入的研究。在眾多治療中，AR治療應(yīng)該是控制腫瘤和改善長(zhǎng)期預(yù)后最為重要的治療，此外，對(duì)艾滋病這類(lèi)特殊人群，早期篩查腫瘤至關(guān)重要。

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