血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑在慢性腎臟疾病治療中的應(yīng)用

林攀 劉紅

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎臟科 上海 200032）

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin-converting enzyme, ACE）抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡreceptor blockers, ARB）是目前廣泛使用的降壓藥。對腎臟疾病患者，這兩類藥物還有獨立于降壓作用之外的減少蛋白尿的作用，在保護腎功能、延緩腎臟疾病的進展方面起到了極其重要的作用[1]。

1 ACE抑制劑和ARB的腎保護作用機制

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensinaldosterone system, RAAS）在調(diào)節(jié)血壓方面起著重要作用，同時也參與著慢性腎臟損傷的發(fā)生和發(fā)展。血管緊張素Ⅱ可直接收縮血管平滑肌、刺激醛固酮生成、激活交感神經(jīng)系統(tǒng)及增加鈉離子的重吸收，導(dǎo)致血壓升高。而ACE抑制劑或ARB能阻斷血管緊張素Ⅱ的作用、延緩慢性腎臟疾病的進展，作用機制主要包括：①血流動力學(xué)作用。ACE抑制劑或ARB能通過擴張入球小動脈和出球小動脈且擴張出球小動脈的作用大于擴張入球小動脈的作用而降低腎小球球內(nèi)高灌注、高濾過和高血壓的“三高”程度，由此有效降低腎內(nèi)血壓而產(chǎn)生保護腎臟、減少蛋白尿的效果。②改善腎小球濾過屏障的通透性。腎小球毛細血管壁的內(nèi)皮細胞、基底膜和上皮細胞足突組成了腎小球的濾過屏障，只有水分和一些小分子的排泄物能夠通過并最終經(jīng)尿液排出，而血液中的有效成分如紅細胞、血漿蛋白等則不能通過此濾過屏障，從而維持了機體的平衡。但在腎臟疾病、特別是腎小球疾病患者中，腎小球的濾過屏障受損、通透性增加，使得健康情況下不能通過此濾過屏障的一些血液中的大分子蛋白也能通過此屏障濾出，導(dǎo)致經(jīng)尿液丟失大量的蛋白質(zhì)。在多種慢性腎臟疾病中，蛋白尿都是造成腎臟損傷的獨立的危險因素。ACE抑制劑或ARB可通過阻斷血管緊張素Ⅱ的作用和降低腎內(nèi)壓而改善腎小球濾過屏障的通透性，進而減少血漿蛋白的濾出和減少蛋白尿。③抑制腎組織炎癥反應(yīng)和硬化。血管緊張素Ⅱ在腎臟中可以通過β-轉(zhuǎn)化生長因子促進各種腎臟細胞增生、促進腎小球細胞外基質(zhì)增多以及促進炎癥細胞的浸潤、吞噬和黏附功能等，從而造成腎臟損害。ACE抑制劑或ARB能抑制血管緊張素Ⅱ的作用，有效抑制細胞增生和肥大、減少腎小球細胞外基質(zhì)增多、延緩腎纖維化進展。

2 ACE抑制劑和ARB的臨床指征

在2006年美國“腎臟病與透析生存質(zhì)量指導(dǎo)（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, K/DOQI）”發(fā)表的指南中，ACE抑制劑和ARB的適應(yīng)證包括：①慢性腎臟疾病伴有血壓升高（＞130/80 mmHg）患者；②慢性腎臟疾病伴有蛋白尿患者（無論伴或不伴有高血壓）；③出現(xiàn)微量蛋白尿［尿蛋白值與尿肌酐值之比（albumin/creatinine ratio, ACR）在30～300 mg/g間］或大量蛋白尿（ACR＞300 mg/g）的糖尿病腎病患者；④ACR＞200 mg/g的非糖尿病腎病患者[2]。2012年“改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO）”發(fā)表的指南提出，對伴有蛋白尿的多種腎小球疾病，非免疫抑制治療均應(yīng)首選ACE抑制劑或ARB。如對IgA腎病，當患者尿蛋白值在0.5～1.0 g/d間時，建議單用ACE抑制劑或ARB治療；只有當患者的尿蛋白值在使用最大可耐受劑量的ACE抑制劑或ARB治療3～6個月后仍＞1.0 g/d時，才建議加用潑尼松治療[3]。

一些大型臨床研究為ACE抑制劑或ARB在腎臟疾病治療中的應(yīng)用提供了循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

ACE抑制劑用于治療腎臟疾病的大型臨床研究主要有“ESPIRAL”試驗和“REIN”研究。“ESPIRAL”試驗是一項在241例原發(fā)性腎臟病伴血清肌酐值進行性升高患者中進行的隨機、開放性、多中心研究，隨訪3年以上。結(jié)果顯示，ACE抑制劑福辛普利（10～30 mg）組的終點事件發(fā)生率為21%，顯著低于硝苯地平組的36%。福辛普利可顯著減少血清肌酐值加倍率，并使需要透析的危險性下降44%[4]?！癛EIN”研究以352例無糖尿病的有持續(xù)蛋白尿的慢性腎臟疾病患者為對象，發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，ACE抑制劑雷米普利可顯著延緩大量蛋白尿組患者腎小球濾過率的下降，并減少進展至終末期腎臟疾病的危險性[5]。

2002年發(fā)表的“LIFE”研究[6]和2005年發(fā)表的“RENAAL”研究是較早證實ARB具有腎臟保護作用的大型臨床研究?！癛ENAAL”研究是一項雙盲、隨機、安慰劑對照的多中心研究，入選了1 513例2型糖尿病（年齡31～70歲）患者，平均隨訪3.4年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，氯沙坦組的血清肌酐值加倍率降低25%、終末期腎臟疾病率降低28%[7]。2013年發(fā)表的日本“KVT”研究顯示，與對照組相比，ARB纈沙坦組患者的血清肌酐值加倍或進展至終末期腎臟疾病的危險分別降低31.5%和42.6%[8]。此外，Vejakama等[9]的薈萃分析顯示，對2型糖尿病患者，ACE抑制劑或ARB能較其他類別的降壓藥更有效地降低血清肌酐值加倍危險、減少蛋白尿和延緩進展至終末期腎臟疾病的危險。

由于ACE抑制劑和ARB同時有降壓和減少蛋白尿、保護腎臟的作用，故適用于有高血壓和蛋白尿的慢性腎臟疾病患者治療，也適用于僅有蛋白尿、但無高血壓的慢性腎臟疾病患者治療。

3 聯(lián)合使用ACE抑制劑和ARB

ACE抑制劑和ARB拮抗血管緊張素Ⅱ的作用機制不同。ACE抑制劑是通過抑制ACE的活性而降低血管緊張素Ⅱ的水平，由此舒張小動脈和小靜脈而降低血壓的。ARB則通過阻斷血管緊張素Ⅱ與其受體的結(jié)合產(chǎn)生作用。在理論上，這兩類藥物的聯(lián)合使用可以更全面地抑制RAAS，從而更有效地減少腎臟疾病患者的蛋白尿和保護腎功能。但是循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)并不支持上述推測。2007年發(fā)表的Jennings等[10]的薈萃分析顯示，聯(lián)合使用ACE抑制劑和ARB治療能較單用ACE抑制劑更顯著地減少腎臟疾病患者的蛋白尿，但聯(lián)合治療患者的腎小球濾過率輕度降低且血鉀水平升高風(fēng)險提高。2008年發(fā)表的“ONTARGET”研究共入選了25 620例有冠心病、腦血管疾病、外周血管疾病或糖尿病伴靶器官損害（但無心力衰竭）的高?；颊撸麄儽浑S機分為替米沙坦（80 mg/d, 8 542例）、雷米普利（10 mg/d, 8 576例）和替米沙坦聯(lián)合雷米普利（8 502例）治療3組，平均隨訪56個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受ACE抑制劑和ARB聯(lián)合治療的高危心血管疾病患者的不良反應(yīng)明顯增多，尤其是低血壓、高鉀血癥和急性腎損傷的發(fā)生率提高，需急診透析的患者數(shù)也增多[11]。因此，不建議高?；颊呗?lián)合使用ACE抑制劑和ARB治療[12]。國內(nèi)學(xué)者2012年發(fā)表的一項對IgA腎病研究的薈萃分析也得出了類似結(jié)論：使用ACE抑制劑和ARB聯(lián)合治療可以較單藥更有效地減少IgA腎病患者的蛋白尿，但并不能更有效地保護腎功能[13]。不過，也有一些小樣本的短期研究顯示，ACE抑制劑和ARB聯(lián)合使用可更有效地減少蛋白尿，且副作用也未增加[14-15]。由于沒有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示聯(lián)合治療的效果優(yōu)于單藥治療，故慢性腎臟疾病患者、尤其是年齡＞65歲的腎功能減退患者應(yīng)慎用ACE抑制劑和ARB聯(lián)合治療。

4 禁用或慎用ACE抑制劑和ARB的情況

1）妊娠和哺乳婦女：ACE抑制劑和ARB均可引起胎兒畸形，故妊娠或哺乳期婦女禁用。

2）腎動脈狹窄、重度血容量減少和腎功能不全患者：ACE抑制劑和ARB會減少腎臟灌注量，故雙側(cè)腎動脈狹窄患者禁用，一側(cè)腎動脈狹窄、重度血容量減少或估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）＜40 ml/（min·1.73 m2）的患者應(yīng)慎用。

3）初始使用時：ACE抑制劑或ARB在初始使用時會在一定程度上降低腎小球濾過率、導(dǎo)致程度不等的血清肌酐值升高現(xiàn)象，故對有基礎(chǔ)腎功能不全或心力衰竭等患者可能造成進行性腎功能減退。為此，在開始使用ACE抑制劑或ARB時必須嚴密監(jiān)測患者血清肌酐值的變化。若患者用藥1～2個月后血清肌酐值升高＞30%，一般需降低劑量、甚至停藥。為避免或減輕用藥后血清肌酐值升高，治療時應(yīng)從小劑量開始，然后逐漸增加至最大耐受劑量（用于減少蛋白尿時所需劑量大于降壓時所用劑量），并根據(jù)血清肌酐值調(diào)整用藥劑量。我國侯凡凡院士進行的臨床研究顯示，對血清肌酐值≥4 mg/dl的腎臟疾病患者，使用ACE抑制劑治療仍可延緩慢性腎臟疾病的進展，但此時因易引起高鉀血癥等并發(fā)癥，故臨床應(yīng)用時應(yīng)更慎重，且必須在?？漆t(yī)生的指導(dǎo)下用藥。

4）與其它藥物共用：慢性腎臟疾病患者若在使用造影劑的同時或之前使用ACE抑制劑或ARB治療，造影劑腎病的發(fā)生率將顯著提高，而ACE抑制劑或ARB治療是導(dǎo)致造影劑腎病的獨立危險因素。因此，慢性腎臟疾病患者在使用造影劑之前應(yīng)停用或慎用ACE抑制劑或ARB[16]。慢性腎臟疾病患者在圍手術(shù)期使用ACE抑制劑或ARB治療易出現(xiàn)急性腎損傷，應(yīng)慎用[17]。ACE抑制劑或ARB與非甾體類抗炎藥（如吲哚美辛、布洛芬、雙氯芬酸或萘普生等）共用可能會加重腎功能不全，需慎用。

5 目前存在的爭議

循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明，ACE抑制劑和ARB不僅可以有效地降低血壓，而且具有獨立于降壓作用之外的減少慢性腎臟疾病患者的蛋白尿、保護腎功能的作用。因此，目前ACE抑制劑和ARB已廣泛用于慢性腎臟疾病患者的治療。不過，現(xiàn)對此仍存在不少爭議。

1）雖然使用ACE抑制劑或ARB治療的依據(jù)來自隨機、對照研究結(jié)果，但這些研究本身存在一些設(shè)計缺陷[18]：①研究入選的多為中、青年患者，他們的腎功能良好、合并癥少，能很好地耐受最大劑量的ACE抑制劑或ARB治療。②研究的隨訪時間往往較短，某些研究的隨訪時間甚至只有8～12周。③雖然強調(diào)ACE抑制劑和ARB有獨立于降壓作用之外的減少蛋白尿的作用，但理論依據(jù)不足。事實上，在一些大樣本的研究如“HOPE”、“RENAAL”和“IDNT”研究中，ACE抑制劑或ARB治療組患者的平均血壓低于對照組。④研究中中止治療的患者比例較高。如在“RENAAL”研究中，治療組和對照組的停藥率分別達46.5%和53.5%。⑤統(tǒng)計學(xué)上存在偏差。如“RENAAL”研究顯示，雖然與對照組相比，治療組患者的血清肌酐值加倍、進展至終末期腎臟疾病的危險降低，但死亡率卻提高了。此外，過去有關(guān)ACE抑制劑或ARB的大樣本研究對治療相關(guān)不良反應(yīng)的評價不足。因此，將這些隨機、對照研究得出的結(jié)果推廣應(yīng)用于所有的慢性腎臟疾病患者（尤其是具有多種其他臟器疾病或年齡＞65歲以上的老年患者）是有一定風(fēng)險的。

2）血管緊張素Ⅱ是體內(nèi)重要物質(zhì)，參與機體的多種正常的生理過程、包括腎損傷后的修復(fù)過程。快速、全面地抑制血管緊張素Ⅱ可能會造成機體功能的紊亂。

3）腎臟疾病的疾病類型多樣、發(fā)病機制眾多，不可能僅通過抑制RAAS就達到對所有的腎臟疾病患者的腎保護作用。事實上，在“ONTARGET”研究中，過度抑制RAAS并未獲得更好的腎保護作用[11]。

6 結(jié)語

ACE抑制劑和ARB的應(yīng)用開創(chuàng)了腎臟疾病治療的新時代。ACE抑制劑和ARB能夠有效降低血壓、減少蛋白尿、延緩慢性腎臟疾病的進展。對慢性腎臟疾病患者，如其尿蛋白值＞0.5 g/24 h，則無論是否有高血壓，只要無禁忌證，都可開始使用ACE抑制劑或ARB治療。至于藥物的選擇，應(yīng)選擇長效制劑，從小劑量開始用藥，逐漸增加至最大可耐受劑量。但對腎功能明顯減退或老年、或在同時使用其他可致腎損傷或有腎毒性藥物的患者，使用ACE抑制劑或ARB治療需慎重，應(yīng)根據(jù)病情作個體化選擇，且不建議聯(lián)合使用ACE抑制劑和ARB。使用ACE抑制劑或ARB治療可能出現(xiàn)高鉀血癥、咳嗽和急性腎損傷等副作用，故必須在醫(yī)生的指導(dǎo)下用藥，同時密切隨訪并監(jiān)測腎功能和電解質(zhì)等指標的變化，以期能夠長期安全、有效地使用ACE抑制劑或ARB治療，最大程度地發(fā)揮藥物的腎臟保護作用。

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