陶蓉

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心內(nèi)科 上海 200025）

高血壓是引起心血管疾病和導(dǎo)致死亡的最主要原因之一。據(jù)估計(jì)，大約有13.5%的心血管相關(guān)死亡原因歸因于高血壓[1]。血壓的控制對于改善心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展、降低死亡率至關(guān)重要。我國2010年發(fā)表的高血壓防治指南指出，我國人群高血壓患病率仍呈增長態(tài)勢，每5個(gè)成人中就有1人患高血壓，估計(jì)目前全國至少有2億高血壓患者，約占全球高血壓人數(shù)的1/5[2]，但高血壓的知曉率、治療率和控制率較低。相比之下，歐美國家的高血壓控制率卻在過去10年間獲得了不小的進(jìn)步：在美國，由29%提高到47%[3]；在歐洲，由2002年的36%提高到2010年的46%[4]。這種進(jìn)步與降壓藥物的合理應(yīng)用及聯(lián)合治療密切相關(guān)，其中就包括了以腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system, RAS）為標(biāo)靶的藥物。

RAS在維持血壓、調(diào)節(jié)水-鈉平衡和細(xì)胞生長以及心血管微環(huán)境穩(wěn)定中扮演著重要角色[5]。RAS的過度激活會(huì)導(dǎo)致高血壓、糖尿病、心力衰竭和腎臟疾病等，盡管起初表現(xiàn)為機(jī)體的一種代償機(jī)制，但最終可造成嚴(yán)重后果。因此，抑制RAS過度激活是改善心血管疾病預(yù)后的一種必不可少的手段。目前，RAS抑制劑主要包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin-converting enzyme, ACE）抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptor blockers, ARB）和腎素抑制劑等，它們在高血壓治療中的應(yīng)用非常廣泛。本文就近年來RAS抑制劑在高血壓治療中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 ACE抑制劑

ACE抑制劑是一類抗高血壓藥物，降壓機(jī)制包括：①抑制循環(huán)和組織中的ACE，使血管緊張素（angiotensin,Ang）Ⅰ不能轉(zhuǎn)化成AngⅡ，產(chǎn)生擴(kuò)張血管、降低血壓的作用；②減少緩激肽的降解、升高一氧化氮和前列腺素的含量，產(chǎn)生額外的血管擴(kuò)張和保護(hù)內(nèi)皮功能的作用；③抑制ACE活性，減少Ang(1-7)的降解和增加Ang(1-7)的主要前體物質(zhì)AngⅠ的水平，而Ang(1-7)具有直接擴(kuò)張血管和抑制血管平滑肌增生的作用。ACE抑制劑已廣泛用于高血壓患者，在降壓的同時(shí)還顯示有靶器官保護(hù)作用。

2008年公布的“HYVET”研究旨在評價(jià)降壓治療對≥80歲的高齡高血壓人群卒中風(fēng)險(xiǎn)及死亡率的影響，共入選3 845例高齡高血壓患者，隨機(jī)分為ACE抑制劑治療組、利尿劑治療組和安慰劑組。主要終點(diǎn)是致死性和非致死性腦卒中，平均隨訪期為2.1年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ACE抑制劑降壓治療能顯著降低高齡高血壓患者的全因死亡率和卒中死亡率，同時(shí)顯著減少心力衰竭和心血管終點(diǎn)復(fù)合事件[6]。同年公布的“ADVANCE”研究是迄今為止規(guī)模最大的以觀察2型糖尿病患者的血管事件為終點(diǎn)的研究，其目的在于評價(jià)強(qiáng)化降壓治療在降低2型糖尿病患者大血管和微血管事件發(fā)生率方面的益處。該研究共入選11 140例（中國患者3 293例）2型糖尿病患者，一組患者接受ACE抑制劑和利尿劑的聯(lián)合治療、另一組患者接受常規(guī)治療，隨訪4.3年。結(jié)果顯示，與常規(guī)治療相比，強(qiáng)化降壓治療不僅能有效降低患者的血壓，而且能顯著降低患者的死亡率、大血管和微血管并發(fā)癥以及腎臟疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。2012年發(fā)表在《European Heart Journal（歐洲心臟雜志）》上的一項(xiàng)薈萃分析共納入20項(xiàng)有關(guān)心血管發(fā)病率和死亡率的大型臨床研究，其中超過2/3的研究對象為高血壓患者，分為RAS抑制劑治療組和對照組。結(jié)果顯示，ACE抑制劑治療組的全因死亡率下降10%[8]。

2 ARB

ARB也已確立了在高血壓治療中的一線用藥地位，其降壓機(jī)制包括：①阻斷由ACE途徑或非ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ與其AT1受體的特異性結(jié)合，由此產(chǎn)生擴(kuò)張血管、降低血壓的作用，被認(rèn)為較ACE抑制劑的作用更直接和更安全；②由于失去負(fù)反饋機(jī)制，導(dǎo)致血漿AngⅡ水平增加并增強(qiáng)AngⅡ與其另一受體AT2的結(jié)合，從而產(chǎn)生促血管擴(kuò)張和抗血管增生的作用。ARB對高血壓患者還有腎臟保護(hù)、逆轉(zhuǎn)左心室肥厚和改善血管重構(gòu)等作用。

目前應(yīng)用的ARB為AT1受體拮抗劑，俗稱沙坦類藥物，可根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為聯(lián)苯四氮唑類（氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦和坎地沙坦）和非聯(lián)苯四氮唑類（依普沙坦和替米沙坦）兩類。奧美沙坦是上市的第7個(gè)ARB，具有很強(qiáng)、甚至超過其他ARB的降壓作用。奧美沙坦還能改善內(nèi)皮依賴的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張和減少血管炎癥[9]?！癡OIS”研究主要觀察了奧美沙坦對非糖尿病的1級高血壓患者血管重構(gòu)的影響，患者分別接受奧美沙坦或阿替洛爾治療12個(gè)月。結(jié)果顯示，兩組患者的血壓下降幅度相似，但奧美沙坦組患者的血管壁厚度、中膜橫斷面積和血管壁面積/流量比值均明顯下降，而阿替洛爾組的這些指標(biāo)值無明顯變化[10]。不過，并非所有有關(guān)奧美沙坦的研究都獲得了陽性結(jié)果。例如，2011年公布的“奧美沙坦與糖尿病微量白蛋白尿預(yù)防對照（ROADMAP）”研究[11]和“奧美沙坦降低終末期糖尿病腎病發(fā)生率（ORIENT）”研究[12]的結(jié)果就不盡如人意。盡管這兩項(xiàng)研究都提示，在高血壓患者中，奧美沙坦具有可靠的腎臟保護(hù)作用，但其治療的心血管死亡率卻高于安慰劑組。分析原因，可能是血壓的過度降低加重了病變組織（器官）的缺血，從而對患者的預(yù)后產(chǎn)生了不利影響。

2011年美國FDA又批準(zhǔn)阿齊沙坦（azilsartan）治療成人高血壓。阿齊沙坦是最新的ARB，是一種前體藥物，可經(jīng)水解、吸收后轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)，生物利用度為60%，半衰期約12 h。實(shí)驗(yàn)室和臨床研究提示，由于與AT1受體的獨(dú)特的結(jié)合特點(diǎn)，阿齊沙坦具有超越其他ARB的強(qiáng)力而持久的降壓效果。一項(xiàng)在日本高血壓患者中進(jìn)行的研究比較了阿齊沙坦和坎地沙坦的降壓效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論是收縮壓還是舒張壓，阿齊沙坦的降壓作用均優(yōu)于坎地沙坦，而兩組的安全性和耐受性無差異[13]。阿齊沙坦與纈沙坦的比較研究也得到了類似結(jié)果：阿齊沙坦能更顯著地降低患者的24 h平均血壓[14]。另有研究報(bào)道，阿齊沙坦具有降壓外的保護(hù)作用[15]，可能與其影響心肌細(xì)胞代謝、增加了心肌細(xì)胞對葡萄糖的吸收和利用有關(guān)。還有學(xué)者認(rèn)為，阿齊沙坦可通過抑制血管壁的纖溶酶原激活抑制物Ⅰ型蛋白的表達(dá)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定[16]。盡管這些結(jié)果令人振奮，但要確定阿齊沙坦在靶器官保護(hù)和改善心血管預(yù)后方面的作用仍須進(jìn)行更多的研究。

3 腎素抑制劑

腎素抑制劑能從源頭上阻斷RAS激活，抑制腎素、使之不能與底物作用，阻止AngⅠ和AngⅡ的生成，降低血漿腎素水平。但由于腎素有種屬特異性，腎素抑制劑的開發(fā)曾因生物利用度低、作用維持時(shí)間短和合成復(fù)雜等原因而遭遇不少困難。隨著首個(gè)可口服的非肽類腎素抑制劑阿利吉侖（aliskiren）的上市，腎素抑制劑已開始用于臨床治療高血壓。

阿利吉侖已獲得2009年歐洲高血壓防治指南的推薦，特別是與其他降壓藥物聯(lián)用。阿利吉侖已在高血壓伴有左心室肥厚、蛋白尿、心肌缺血或心力衰竭患者中進(jìn)行過相關(guān)臨床研究。其中“ALLAY”研究入選的是高血壓伴有左心室肥厚患者，分別給予阿利吉侖或氯沙坦治療，結(jié)果兩組的血壓和左心室重量指數(shù)的降幅都無顯著差異[17]。“AVOID”研究入選的是高血壓伴有2型糖尿病的患者，給予阿利吉侖治療6個(gè)月。與其他降壓治療組相比，雖然在血壓的降幅上沒有差異，但阿利吉侖能更顯著地降低患者的尿白蛋白對肌酐比值[18]。“ALOFT”研究入選的是高血壓合并心力衰竭患者（平均左心室射血分?jǐn)?shù)為31%），他們在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上再分別加用阿利吉侖或安慰劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿利吉侖能較安慰劑顯著降低患者的腦鈉肽水平（分別降低61%和12.2%,P＝0.016），提示可能與改善了患者的血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)有關(guān)[19]。2013年公布的在心力衰竭患者中進(jìn)行的“ASTRONAUT”研究也顯示，阿利吉侖治療組的療效與對照組沒有顯著性差異。

4 RAS抑制劑的聯(lián)用

由于ACE抑制劑和ARB的作用機(jī)制明確，故學(xué)者們也觀察了聯(lián)合使用ACE抑制劑和ARB以雙重阻斷RAS的作用，并有一些研究顯示出積極的效果。例如，“CALM”、“COOPERATE”和“CALMⅡ”研究都顯示，使用ACE抑制劑和ARB聯(lián)合治療能更好地保護(hù)腎臟、減少蛋白尿。不過，對這兩類藥物聯(lián)用的益處和風(fēng)險(xiǎn)始終存在著爭議。在高?；颊呋虬衅鞴僖咽軗p的糖尿病患者中進(jìn)行的“ONTARGET”研究比較了ACE抑制劑和ARB聯(lián)用與各單藥治療對心血管事件的影響，結(jié)果顯示盡管兩藥聯(lián)用可產(chǎn)生額外的降壓效果，但心血管事件率沒有減少，且高鉀血癥、腎功能惡化和低血壓的發(fā)生率明顯更高[20]。

那么，在高血壓治療中能否聯(lián)用腎素抑制劑和ACE抑制劑或ARB呢？較早前的研究表明，阿利吉侖聯(lián)用其他RAS抑制劑如ACE抑制劑或ARB能夠獲得較單藥治療更大的降壓效果[21]，其機(jī)制被認(rèn)為是ACE抑制劑或ARB會(huì)反射性地引起血漿腎素水平增高，而阿利吉侖具有降低血漿腎素水平的作用。但需注意的是，2011年提前中止的在糖尿病合并腎病患者中進(jìn)行的“ALTITUDE”研究[22]以及在高危的心肌梗死后患者中進(jìn)行的“ASPIRE”研究[23]都顯示，在ACE抑制劑或ARB治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用阿利吉侖不能獲得額外的心血管益處且反而會(huì)增加副作用。最新發(fā)表的歐洲高血壓防治指南更是明確提出，由于缺乏循證證據(jù)，目前不推薦高血壓患者聯(lián)用2種RAS抑制劑[24]。

5 結(jié)語

RAS抑制劑在高血壓治療中有著不可撼動(dòng)的地位。預(yù)期在不久的將來還會(huì)不斷有新的RAS抑制劑問世以及有關(guān)RAS抑制劑的研究報(bào)道，從而繼續(xù)推動(dòng)高血壓治療的臨床進(jìn)步。

參考文獻(xiàn)

[1]Lawes CM, Vander Hoorn S, Rodgers A,et al. Global burden of blood-pressure-related disease [J]. Lancet, 2008,371(9623): 1513-1518.

[2]劉力生, 吳兆蘇, 朱鼎良. 中國高血壓防治指南[M]. 3版.北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2011: 5-6.

[3]Gu Q, Burt VL, Dillon CF,et al. Trends in antihypertensive medication use and blood pressure control among United States adults with hypertension: the national health and nutrition examination survey, 2001 to 2010 [J]. Circulation,2012, 126(17): 2105-2114.

[4]Llisterri JL, Rodriguez-Roca GC, Escobar C,et al. Treatment and blood pressure control in Spain during 2002-2010 [J]. J Hypertens, 2012, 30(12): 2425-2431.

[5]Barrios V, Escobar C. Candesartan in the treatment of hypertension: what have we learnt in the last decade? [J].Expert Opin Drug Saf, 2011, 10(6): 957-968.

[6]Bloch MJ, Basile JN. Treating hypertension in the oldest of the old reduces total mortality: results of the HYpertension in the Very Elderly Trial (HYVET）[J]. J Clin Hypertens(Greenwich), 2008, 10(6): 501-503.

[7]Beulens JW, Patel A, Vingerling JR,et al. Effects of blood pressure lowering and intensive glucose control on the incidence and progression of retinopathy in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomised controlled trial [J].Diabetologia, 2009, 52(10): 2027-2036.

[8]van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM,et al. Angiotensinconverting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors involving 158,998 patients [J]. Eur Heart J, 2012, 33(16): 2088-2097.

[9]Hirohata A, Yamamoto K, Miyoshi T,et al. Impact of olmesartan on progression of coronary atherosclerosis: a serial volumetric intravascular ultrasound analysis from theOLIVUS (impact of OLmesarten on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by IntraVascular UltraSound）trial[J]. J Am Coll Cardiol, 2010, 55(10): 976-982.

[10]Smith RD, Yokoyama H, Averill DB,et al. Reversal of vascular hypertrophy in hypertensive patients through blockade of angiotensin II receptors [J]. J Am Soc Hypertens,2008, 2(3): 165-172.

[11]Haller H, Ito S, Izzo JL Jr,et al. Olmesartan for the delay or preventionof microalbuminuria in type 2 diabetes [J]. N Engl J Med, 2011, 364(10): 907-917.

[12]Imai E, Chan JC, Ito S,et al. Effects of olmesartan on renal and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes with overt nephropathy: a multicentre, randomised, placebo-controlled study [J]. Diabetologia, 2011, 54(12): 2978-2986.

[13]Rakugi H, Enya K, Sugiura K,et al. Comparison of the efficacy and safety of azilsartan with that of candesartan cilexetil in Japanese patients with grade I-II essential hypertension: a randomized, double-blind clinical study [J].Hypertens Res, 2012, 35(5): 552-558.

[14]Sica D, White WB, Weber MA,et al. Comparison of the novel angiotensin II receptor blocker azilsartan medoxomil vs valsartan by ambulatory blood pressure monitoring [J]. J Clin Hypertens (Greenwich), 2011, 13(7): 467-472.

[15]Kajiya T, Ho C, Wang J,et al. Molecular and cellular effects of azilsartan: a new generation angiotensin II receptor blocker[J]. J Hypertens, 2011, 29(12): 2476-2483.

[16]French CJ, Zaman AK, Sobel BE. The angiotensin receptor blocker, azilsartan medoxomil (TAK-491), suppresses vascular wall expression of plasminogen activator inhibitor type-I protein potentially facilitating the stabilization of atherosclerotic plaques [J]. J Cardiovasc Pharmacol, 2011,58(2): 143-148.

[17]Solomon SD, Appelbaum E, Manning WJ,et al. Effect of the direct rennin inhibitor aliskiren, the angiotensin receptor blocker losartan, or both on left ventricular mass in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy [J].Circulation, 2009, 119(4): 530-537.

[18]Parving HH, Persson F, Lewis JB,et al. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy [J]. N Engl J Med, 2008, 358(23): 2433-2446.

[19]McMurray JJ, Pitt B, Latini R,et al. Effects of the oral direct renin inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure [J]. Circ Heart Fail, 2008, 1(1): 17-24.

[20]Epstein BJ, Smith SM, Choksi R. Recent changes in the landscape of combination RAS blockade [J]. Expert Rev Cardiovasc Ther, 2009, 7(11): 1373-1384.

[21]Cagnoni F, Njwe CA, Zaninelli A,et al. Blocking the RAAS at different levels: an update on the use of the direct renin inhibitors alone and in combination [J]. Vasc Health Risk Manag, 2010, 9(6): 549-559.

[22]Bonanni L, Dalla Vestra M. Oral renin inhibitors in clinical practice: a perspective review [J]. Ther Adv Chronic Dis,2012, 3(4): 173-181.

[23]Solomon SD, Shin SH, Shah A,et al. Effect of the direct renin inhibitor aliskiren on left ventricular remodelling following myocardial infarction with systolic dysfunction [J]. Eur Heart J, 2011, 32(10): 1227-1234.

[24]Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K,et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension [J].Blood Press, 2013, 22(4): 193-278.