孫藝學(xué)，王愛兵，李子義，張學(xué)明

(吉林大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)學(xué)院 動(dòng)物胚胎工程吉林省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，吉林 長春 130062)

張學(xué)明(Tel:0431-87836162,E-mail: zhxueming@yahoo.com)

成體大腦神經(jīng)發(fā)生特點(diǎn)及其影響因素研究進(jìn)展

Progressresearchonfeaturesandaffectingfactorsinadultbrainneurogenesis

孫藝學(xué)，王愛兵，李子義，張學(xué)明

(吉林大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)學(xué)院 動(dòng)物胚胎工程吉林省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，吉林 長春 130062)

成體大腦中的神經(jīng)發(fā)生主要存在于腦室下區(qū)(SVZ)和海馬齒狀回顆粒下區(qū)(SGZ)。SVZ和SGZ中神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs)的增殖、分化、遷移貫穿個(gè)體的生命，因此成體大腦神經(jīng)發(fā)生研究對臨床退行性神經(jīng)疾病的治療、腦損傷的修復(fù)等均具有重要意義。目前該領(lǐng)域研究備受關(guān)注。本文作者對成體大腦中的干細(xì)胞/祖細(xì)胞、神經(jīng)發(fā)生與遷移的具體過程、形成特點(diǎn)及其相關(guān)調(diào)節(jié)進(jìn)行評述，以期為本領(lǐng)域或相關(guān)研究提供借鑒。

神經(jīng)干細(xì)胞；神經(jīng)發(fā)生；大腦

成年哺乳類動(dòng)物大腦中的神經(jīng)發(fā)生主要存在于2個(gè)區(qū)域：腦室下區(qū)(subventricular zone,SVZ)和海馬齒狀回顆粒下區(qū)(subgranular zone,SGZ)[1]。該區(qū)域中的神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cells,NSCs)均具有自我更新和多向分化潛能，可在體外被分離和克隆，對疾病和損傷具有反應(yīng)能力。但其最大區(qū)別在于海馬NSCs不能長距離遷移，而位于SVZ的 NSCs通過分裂、增殖后產(chǎn)生的祖細(xì)胞可以完成長距離遷移，這使得SVZ中的NSCs成為研究神經(jīng)細(xì)胞增殖、遷移和分化的最佳模型[2-3]。SVZ是腦室周圍的數(shù)層細(xì)胞，由NSCs、過渡性增殖細(xì)胞及神經(jīng)母細(xì)胞組成。NSCs產(chǎn)生許多快速分化的過渡性祖細(xì)胞，后者再經(jīng)有絲分裂產(chǎn)生遷移的神經(jīng)母細(xì)胞，神經(jīng)母細(xì)胞再沿著吻側(cè)遷移流(rostral migratory stream,RMS)遷移至溴球(olfactory bulb,OB)，并在那里匯集成功能性中間神經(jīng)元，整合入神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮作用。本文作者結(jié)合該領(lǐng)域最新研究進(jìn)展，對成體大腦神經(jīng)發(fā)生區(qū)域的干細(xì)胞、神經(jīng)發(fā)生的過程、基本特點(diǎn)及其影響因素評述如下。

1 成體大腦中的NSCs和祖細(xì)胞

NSCs具有自我更新能力和分化潛能，可分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞[4]。星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞均屬于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，是維持神經(jīng)系統(tǒng)固有功能的必要成分。成體NSCs的干細(xì)胞性質(zhì)已通過體外神經(jīng)球和單層黏附培養(yǎng)證實(shí)，但在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中至今尚未得到有力驗(yàn)證，因此常選用神經(jīng)祖細(xì)胞來描述所有具有分化能力的分裂細(xì)胞。

根據(jù)細(xì)胞形態(tài)和特殊分子標(biāo)記，在SGZ中已鑒別出2種神經(jīng)祖細(xì)胞：Ⅰ型海馬祖細(xì)胞主要呈放射狀穿過整個(gè)顆粒細(xì)胞層并在內(nèi)分子層形成分支，該種細(xì)胞主要表達(dá)nestin、GFAP和Sox2[5]，雖然也表達(dá)星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記分子GFAP，但與成熟星形膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)和功能大不相同；Ⅱ型海馬祖細(xì)胞的遷移過程簡短，且不表達(dá)GFAP。據(jù)報(bào)道：Ⅱ型細(xì)胞可能是由Ⅰ型細(xì)胞產(chǎn)生的。研究[6]表明：Ⅱ型Sox2+細(xì)胞能自我更新，且單個(gè)Sox2+細(xì)胞可產(chǎn)生神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞；這是海馬神經(jīng)祖細(xì)胞的干細(xì)胞特性首次在體內(nèi)得到驗(yàn)證，說明Ⅰ型與Ⅱ型細(xì)胞具有相反的功能。

SVZ緊靠室管膜，是側(cè)腦室壁的一層較薄的細(xì)胞層。研究[7]顯示：SVZ中主要存在3種前體細(xì)胞，即B型GFAP+祖細(xì)胞、C型過渡性增殖祖細(xì)胞以及A型遷移的神經(jīng)母細(xì)胞。B型祖細(xì)胞對有絲分裂不敏感，長期處于靜止?fàn)顟B(tài)。形態(tài)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)：A型和C型細(xì)胞可用BrdU和3H-thymidine以及特異性分子(如Dlx2、DCX和PSA-NCAM 等)標(biāo)記鑒定[8]。前體細(xì)胞是SVZ細(xì)胞中最具特色的細(xì)胞群，具有以下特點(diǎn)：①自產(chǎn)生起即具有發(fā)育為神經(jīng)元的潛能，是目前體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的位置最明確、成分最簡單的神經(jīng)元祖細(xì)胞群；②遷移路徑固定，高度局限化，遷移目標(biāo)明確，在遷移過程中始終維持神經(jīng)元分化潛能但不進(jìn)一步分化；③遷移方式主要為切線遷移，無需放射狀膠質(zhì)細(xì)胞的引導(dǎo)[9-11]。

2 成體大腦中的神經(jīng)發(fā)生與遷移

哺乳類動(dòng)物大腦中僅有2個(gè)區(qū)域存在持續(xù)的成體神經(jīng)發(fā)生，一個(gè)是SVZ-RMS-OB系統(tǒng)[12]，另一個(gè)是海馬齒狀回(DG)，這2個(gè)區(qū)域?qū)W(xué)習(xí)、記憶及情緒的調(diào)節(jié)均起著重要作用。嗅球中的干細(xì)胞產(chǎn)生于SVZ，該區(qū)中緩慢分化的干細(xì)胞分裂產(chǎn)生許多快速分化的過渡細(xì)胞，后者經(jīng)有絲分裂產(chǎn)生神經(jīng)母細(xì)胞[13]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每天都有成千上萬個(gè)未成熟的神經(jīng)元沿著RMS遷移到OB[12-14]。小鼠SVZ神經(jīng)母細(xì)胞經(jīng)過RMS向前遷移5～8 mm，是發(fā)育階段和成體大腦中最長的遷移路徑。細(xì)胞從SVZ中經(jīng)過2～6 d遷移到OB，此時(shí)未成熟的神經(jīng)元呈放射狀遷移到顆粒層(GCL)和球旁層，并分化成顆粒細(xì)胞和球旁細(xì)胞[15]。約有95%的新生神經(jīng)元分化成顆粒細(xì)胞，僅有少數(shù)分化成球旁細(xì)胞[16]。DG中的干細(xì)胞位于SGZ，此區(qū)域產(chǎn)生的新生細(xì)胞部分遷移到顆粒細(xì)胞層，分化為顆粒細(xì)胞，產(chǎn)生樹突、軸突，形成突觸聯(lián)系，整合到海馬功能性神經(jīng)通路中，參與海馬學(xué)習(xí)、記憶等功能活動(dòng)。

神經(jīng)母細(xì)胞主要存在2種遷移途徑：①切線遷移。與經(jīng)典的輻射狀遷移路徑在某些方面相反，通過穿越放射狀膠質(zhì)完成，遷移距離較長，對有絲分裂后的神經(jīng)元無限制性[10,18]。②輻射狀遷移。該遷移以放射狀膠質(zhì)細(xì)胞為向?qū)В笇?dǎo)興奮性神經(jīng)元由腦室遷移到腦皮質(zhì)上層。近期研究[18]發(fā)現(xiàn)：小鼠出生早期還存在著另一條遷移途徑，即氨基丁酸(GABA)能細(xì)胞從SVZ遷移到前腦其他區(qū)域，包括大腦皮層、紋狀體和伏隔核。

SVZ神經(jīng)母細(xì)胞遷移的方向不同，但進(jìn)入RMS后80%的細(xì)胞形成鏈狀結(jié)構(gòu)，沿著RMS到達(dá)OB。成體中，神經(jīng)母細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞緊密相連，以彼此為基板正切向前延伸。所有細(xì)胞同時(shí)遷移說明其相互之間不存在其他作用力。事實(shí)上，鏈中的神經(jīng)母細(xì)胞常處于靜止?fàn)顟B(tài)，為鄰近細(xì)胞提供了黏著基板[19]。到達(dá)OB后，神經(jīng)母細(xì)胞離開細(xì)胞鏈，放射狀遷移到GCL和球旁層，顆粒細(xì)胞頂樹突不斷延長，進(jìn)入?yún)餐夥肿訉?，受到突觸刺激，形成致密的頂端突觸，分化成顆粒細(xì)胞和球旁細(xì)胞。研究還發(fā)現(xiàn)：RMS中的細(xì)胞有靜止或逆向遷移的現(xiàn)象，并非都沿著吻側(cè)遷移。RMS中細(xì)胞的遷移速度為70～80 mm·h-1，具有可變性。與胚胎發(fā)育階段的細(xì)胞遷移不同，RMS中的神經(jīng)母細(xì)胞無論是切線遷移還是輻射狀遷移均不需要放射狀膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)。

3 成體大腦中神經(jīng)發(fā)生的特點(diǎn)

3.1 鏈狀遷移 James等[20]研究發(fā)現(xiàn)：遷移時(shí)細(xì)胞與遷移隊(duì)列緊密結(jié)合，形成鏈狀細(xì)胞流。離體研究證明：遷移時(shí)細(xì)胞沿著鏈不斷向前遷移，一直保持著穩(wěn)定的鏈狀結(jié)構(gòu)，由于紋狀體和胼胝體中某些神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞受到抑制，保證了細(xì)胞不會(huì)從SVZ/RMS通路誤入周圍其他組織。

SVZ中大多數(shù)細(xì)胞都以吻側(cè)遷移為主，如SVZ背側(cè)細(xì)胞，成像研究發(fā)現(xiàn)遷移時(shí)神經(jīng)母細(xì)胞與神經(jīng)元形成連續(xù)的細(xì)胞隊(duì)列，在背側(cè)胼胝體下首尾緊密相連，在亞區(qū)形成縱向“遷移鏈”進(jìn)入RMS。目前還不清楚吻側(cè)遷移是通過何種機(jī)制發(fā)生，但推測可能是OB分泌的可擴(kuò)散性趨化因子或是尾側(cè)隔膜中參與結(jié)合的化學(xué)排斥物作用的結(jié)果。然而Szele實(shí)驗(yàn)室研究[20]發(fā)現(xiàn)：在成像前切除OB，RMS中神經(jīng)母細(xì)胞的遷移和能動(dòng)性并不發(fā)生任何變化。

早期研究發(fā)現(xiàn)：SVZ其他區(qū)域可能存在著不同的遷移方向。SVZ腹側(cè)部Dcx+隊(duì)列在早期紋狀體中呈背腹側(cè)或腹側(cè)遷移。背腹側(cè)遷移發(fā)生在整個(gè)紋狀體側(cè)SVZ部分，而不是僅限于前部亞區(qū)。SVZ腹側(cè)遷移則是通過散入前腦腹側(cè)區(qū)域的放射性膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出一定的特性。新生和少數(shù)成年鼠的Dcx+細(xì)胞則向背腹側(cè)遷移到前腦腹側(cè)部，并在嗅結(jié)節(jié)、卡耶哈氏島和伏核中產(chǎn)生神經(jīng)元[21]。SVZ背側(cè)和腹側(cè)細(xì)胞遷移的區(qū)別還不清楚，其遷移機(jī)制仍有待進(jìn)一步揭示。

3.2 遷移速度 細(xì)胞遷移的基本特征之一是細(xì)胞移動(dòng)的平均速度，細(xì)胞在整個(gè)RMS中移動(dòng)的速度必須受到良好調(diào)節(jié)，才能使SVZ產(chǎn)生新細(xì)胞與OB中整合新神經(jīng)無協(xié)同進(jìn)行。遷移速度發(fā)生任何變化都會(huì)劇烈影響遷移效果。當(dāng)從神經(jīng)細(xì)胞黏附分子NCAM 去除PSA時(shí)，遷移速度降低，導(dǎo)致RMS中的細(xì)胞不斷堆積，OB體積減小。Luskin等通過小鼠逆轉(zhuǎn)錄病毒追蹤以及原始細(xì)胞原點(diǎn)與終點(diǎn)距離測量，得到神經(jīng)母細(xì)胞的遷移速度，其平均速度約為20～30 μm·h-1。但這種以勻速直線遷移的測量方法并不準(zhǔn)確。測量SVZ體外培養(yǎng)移植物顯示：神經(jīng)母細(xì)胞的遷移速度較高，約為122 μm·h-1。這可能是由于缺乏復(fù)雜的細(xì)胞結(jié)構(gòu)而細(xì)胞只能原位遷移，而且沒有神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)的管狀通道。這也說明星形膠質(zhì)細(xì)胞具有降低遷移速度的作用。平均速度測量發(fā)現(xiàn)：Gad65-GFP+細(xì)胞的遷移速度(71 μm·h-1)比Nestin-eGFP+細(xì)胞 (52 μm·h-1)快，以此可將Gad65+細(xì)胞與 Nestin+細(xì)胞區(qū)分開。同時(shí)也可以將較老的神經(jīng)母細(xì)胞與較年輕的神經(jīng)母細(xì)胞區(qū)分開[22]。

3.3 復(fù)雜的運(yùn)動(dòng)模式 SVZ及RMS內(nèi)細(xì)胞的復(fù)雜運(yùn)動(dòng)模式可用遷移指數(shù)簡單衡量。遷移指數(shù)是獨(dú)立于速度并能表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)復(fù)雜程度的單一指數(shù)。根據(jù)該指標(biāo)發(fā)現(xiàn)RMS中至少包含3種不同的細(xì)胞亞群：遷移型、試探型以及中間型[19]。遷移型細(xì)胞呈偏差較小的直線遷移，試探型細(xì)胞則以局部試探樣遷移為主。

試探樣遷移行為可能是體外分子梯度受到破壞而引起的一種附帶現(xiàn)象。但James等[20]認(rèn)為：試探樣遷移是在所有組織切片及不同轉(zhuǎn)基因株系中觀察得到的，因此排除了異常因素，而且其與胚胎多極神經(jīng)元遷移很相似。在體內(nèi)，試探樣遷移行為在腦皮質(zhì)受損后相應(yīng)增強(qiáng)，表明其可能是受傷時(shí)SVZ/RMS遷移到周圍組織的預(yù)兆[23]。但要想了解遷移型和試探型細(xì)胞能否在特定的微環(huán)境中通過表達(dá)不同的細(xì)胞表面信號分子完成自我調(diào)節(jié)，仍有待進(jìn)一步研究。

Szele實(shí)驗(yàn)室研究[20]發(fā)現(xiàn)：表皮生長因子受體(EGFr)信號肽可能是控制神經(jīng)母細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的另一個(gè)機(jī)制。EGFr低表達(dá)時(shí)，神經(jīng)母細(xì)胞更趨向于探索型。神經(jīng)母細(xì)胞EGFr和Dcx/PSA-NCAM/微管蛋白β3表達(dá)相反，說明隨著神經(jīng)母細(xì)胞的成熟，EGFr逐漸消失。EGF可調(diào)節(jié)體內(nèi)SVZ細(xì)胞的分裂以及體外神經(jīng)球的產(chǎn)生。當(dāng)EGFr的選擇性激動(dòng)劑——轉(zhuǎn)化生長因子α(TGF-α)存在時(shí)，可移動(dòng)細(xì)胞數(shù)下降約40%，進(jìn)一步說明神經(jīng)母細(xì)胞遷移是個(gè)復(fù)雜的過程。

4 影響神經(jīng)發(fā)生的因素

4.1 神經(jīng)發(fā)生的內(nèi)環(huán)境 雖然成體神經(jīng)系統(tǒng)的很多區(qū)域都能分離出NSCs，但僅在SVZ和SGZ才被普遍發(fā)現(xiàn)存在神經(jīng)發(fā)生活動(dòng)。因此有研究者推測SGZ和SVZ微環(huán)境中可能存在著維持新生神經(jīng)元分化及整合的特殊因子。

成體海馬前體細(xì)胞緊密附著在SGZ顆粒細(xì)胞層上，這些顆粒細(xì)胞包括成熟和未成熟的神經(jīng)元。但同時(shí)也存在星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞及其他神經(jīng)元。海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞在SGZ神經(jīng)發(fā)生中發(fā)揮著重要作用，不僅可以促進(jìn)成體海馬前體細(xì)胞的神經(jīng)分化，而且對體外分離得到的新生神經(jīng)元也具有整合作用。此外其還可以阻斷Wnt信號通路，抑制體外星形膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)元活性和內(nèi)部SGZ的神經(jīng)發(fā)生，因此星形膠質(zhì)細(xì)胞在整個(gè)Wnt信號通路中起著至關(guān)重要的作用[24]。

SVZ前體鄰近側(cè)腦室室管膜細(xì)胞層。室管膜細(xì)胞表達(dá)Noggin蛋白，該蛋白拮抗骨形態(tài)發(fā)生蛋白質(zhì)類(BMPs)信號促進(jìn)SVZ神經(jīng)發(fā)生，從而促進(jìn)SVZ成體NSCs的自我更新[25]?？拷黃VZ前體細(xì)胞處存在著大量的多巴胺能纖維。多巴胺能信號與多巴胺2樣受體結(jié)合促進(jìn)了體內(nèi)SVZ的增殖。

SGZ和SVZ的增殖細(xì)胞和神經(jīng)前體均與血管系統(tǒng)有著密切聯(lián)系，因此血管釋放的因子對神經(jīng)前體起著直接作用[26-27]。事實(shí)上，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) 能促進(jìn)SGZ和SVZ細(xì)胞增殖，而且VEGF 對改善微環(huán)境、增加自主運(yùn)動(dòng)以及提高成鼠神經(jīng)發(fā)生也是必不可少的。

SGZ和SVZ神經(jīng)內(nèi)環(huán)境的結(jié)構(gòu)和功能仍有待確定。局部細(xì)胞產(chǎn)生任意的可擴(kuò)散性分子均會(huì)影響神經(jīng)前體，鄰近細(xì)胞之間相互作用也會(huì)產(chǎn)生其他影響。此外，由于微環(huán)境通過神經(jīng)通路與神經(jīng)源性內(nèi)環(huán)境相連，因此神經(jīng)前體受到微環(huán)境外部神經(jīng)元的直接調(diào)節(jié)。局部及末端細(xì)胞內(nèi)環(huán)境神經(jīng)遞質(zhì)水平也可直接影響神經(jīng)前體，甚至還可以通過突觸與神經(jīng)前體建立聯(lián)系?？傊?，成體神經(jīng)發(fā)生受到復(fù)雜的外部調(diào)節(jié)。

4.2 成體NSCs和祖細(xì)胞的調(diào)節(jié) 干細(xì)胞具有自我更新和分化潛能。由于缺少能夠直接鑒定體內(nèi)成體NSCs和神經(jīng)前體細(xì)胞的工具，因此維持成體NSCs和神經(jīng)前體細(xì)胞自我更新的原因尚不清楚。SVZ和SGZ的神經(jīng)發(fā)生會(huì)隨著年齡增長而不斷衰減。神經(jīng)球培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)[28]表明：自我更新能力的減退和SVZ前體細(xì)胞數(shù)量的遞減對老齡動(dòng)物研究有重大意義。目前還不確定SGZ神經(jīng)前體數(shù)量是否會(huì)隨著年齡增加而降低，但老齡動(dòng)物的自主運(yùn)動(dòng)可使其神經(jīng)發(fā)生恢復(fù)正常，這說明干細(xì)胞對于外部刺激具有一定反應(yīng)性[29]。

4.3 神經(jīng)遞質(zhì)的影響 SGZ前體細(xì)胞存在于復(fù)雜的神經(jīng)元網(wǎng)形成的微環(huán)境中。齒狀顆粒細(xì)胞是齒狀回中的主要神經(jīng)元，受OB內(nèi)的谷氨酸能以及齒狀回中間神經(jīng)元GABA能的刺激。此外，還受神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽類的刺激。齒狀通路中的所有細(xì)胞可能都受到這些分子的影響。

近年來，研究者對齒狀回成體神經(jīng)發(fā)生中N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體進(jìn)行了廣泛研究。有研究[30]發(fā)現(xiàn)：盡管齒狀回細(xì)胞起始時(shí)不需要NMDA受體，但總體NMDA受體依賴性與海馬增殖水平成反比。海馬前體能否表達(dá)功能性NMDA受體仍存在爭論。在體外培養(yǎng)中，培養(yǎng)的海馬前體對谷氨酸鹽也有相應(yīng)的反應(yīng)。然而，Deisseroth等的免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示：在體內(nèi)增殖細(xì)胞中并未檢測到NMDA受體的主要亞單位NR1。與谷氨酸鹽的這種爭議性作用相反，Tozuka等[31]將海馬Ⅱ型前體細(xì)胞直接去極化，同時(shí)增強(qiáng)神經(jīng)源性分化蛋白(NeuroD)的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)GABA可以促進(jìn)Ⅱ型海馬前體的分化?？傊窠?jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽類影響著SVZ和SGZ神經(jīng)前體。

4.4 生長因子和其他外部信號的影響 EGF和FGF2是維持成體NSCs的2種有效因子，均能促進(jìn)SVZ細(xì)胞增殖，但只有FGF2能增加OB中新生神經(jīng)元的數(shù)量[32]。EGF可抑制C型細(xì)胞分化成神經(jīng)母細(xì)胞，EGF受體ErbB2的重新表達(dá)使幼齡鼠SVZ中GFAP+細(xì)胞形成放射性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，證明SVZ中的確存在EGF。對SGZ神經(jīng)發(fā)生而言，盡管給幼鼠注射FGF2后并不影響SGZ中的增殖活動(dòng)，但剔除其受體則會(huì)使SGZ神經(jīng)發(fā)生明顯減弱[8]。因此，由FGF2介導(dǎo)的信號在SGZ增殖中可能起著重要作用。

許多外源性因子對成體神經(jīng)前體也有調(diào)節(jié)作用。據(jù)報(bào)道：Sonic hedgehog通路發(fā)出的信號能夠調(diào)節(jié)成體神經(jīng)發(fā)生。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)是促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生的主要調(diào)節(jié)物，敲除小鼠的BDNF受體后，OB變小，SVZ神經(jīng)發(fā)生也明顯下降[8]。許多外源性因子的靶細(xì)胞都是未知的。這些細(xì)胞外調(diào)節(jié)器除了影響前體細(xì)胞外，還可以通過改變內(nèi)環(huán)境中其他細(xì)胞類型，從而直接影響成體神經(jīng)前體的發(fā)生。

4.5 細(xì)胞內(nèi)機(jī)制 除了生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子和形態(tài)發(fā)生素下游經(jīng)典細(xì)胞內(nèi)信號通路外，細(xì)胞內(nèi)機(jī)制對成體神經(jīng)發(fā)生也具有調(diào)節(jié)作用，其中幾個(gè)轉(zhuǎn)錄因子對出生后神經(jīng)發(fā)生的調(diào)節(jié)起著重要作用。例如成體前腦NSCs的維持就需要孤核受體TLX和Bmi-1的存在。Pax6可以促進(jìn)SVZ神經(jīng)元前體的分化，而Olig2則有相反的作用，神經(jīng)發(fā)生也受表觀調(diào)控的影響。另外，細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、DNA修復(fù)和染色體穩(wěn)定相關(guān)的基因也是神經(jīng)前體發(fā)揮正常功能所不可缺少的因素。因此，許多外源性因子和細(xì)胞內(nèi)信號通路都對NSCs和神經(jīng)前體有調(diào)節(jié)作用。目前許多研究均依賴于全身給藥或特定基因缺失完成，因此不能排除實(shí)驗(yàn)結(jié)果是從早期發(fā)育中得到的二次效應(yīng)或是間接機(jī)制。未來仍需探索更有針對性的方法以準(zhǔn)確地描述其分子機(jī)制和神經(jīng)前體的調(diào)節(jié)。

5 展 望

自成體神經(jīng)發(fā)生得到認(rèn)可后，關(guān)于其調(diào)控和功能的研究已取得很大進(jìn)展，然而一些關(guān)鍵問題仍有待解決。例如，海馬或嗅球功能的意義及成體神經(jīng)發(fā)生的進(jìn)化優(yōu)勢如何？SVZ和SGZ前體細(xì)胞如何持續(xù)增殖并分化成嗅球新生神經(jīng)元和海馬？NSCs微環(huán)境中細(xì)胞和分子的組成及其與NSCs相互作用的機(jī)制是什么？海馬神經(jīng)發(fā)生的功能及在認(rèn)知和情感方面的作用如何？這些問題均是今后研究的方向。

[1] Curtis MA,Low VF,Faull RL. Neurogenesis and progenitor cells in the adult human brain: a comparison between hippocampal and subventricular progenitor proliferation[J].Dev Neurobiol,2012,72(7): 990-1005.

[2] Han YG,Spassky N,Romaguera-Ros M,et al.Hedgehog signaling and primary cilia are required for the formation of adult neural stem cells[J].Nat Neurosci,2008,11(3): 277-284.

[3] Gage FH.Molecular and cellular mechanisms contributing to the regulation,proliferation and differentiation of neural stem cells in the adult dentate gyrus[J].Keio J Med,2010,59(3): 79-83.

[4] Wurmser AE,Palmer TD,Gage FH.Cellular interactions in the stem cell niche[J].Science,2004,304(5675): 1253-1255.

[5] Fukuda S,Kato F,Tozuka Y,et al.Two distinct subpopulations of nestin-positive cells in adult mouse dentate gyrus[J].Neuroscience,2003,23(28): 9357-9366.

[6] Tropepe V.Kinship and descent: redefining the stem cell compartment in the adult hippocampus[J].Cell Stem Cell,2007,1(5): 418-423.

[7] Cheng LC,Pastrana E,Tavazoie M,et al.MiR-124 regulates adult neurogenesis in the subventricular zone stem cell niche[J].Nat Neurosci,2009,12(4):399-408.

[8] Zhao CM,Deng W,Gage FH.Mechanisms and functional implications of adult neurogenesis[J].Cell,2008,132(4): 645-660.

[9] Goldstein FC,Ashley AV,Freedman LJ,et al.Hypertension and cognitive performance in African Americans with Alzheimer disease[J].Neurology,2005,64(5): 899-901.

[10]Coskun V,Falls DL,Lane R,et al.Subventricular zone neuronal progenitors undergo multiple divisions and retract their processes prior to each cytokinesis[J].Eur J Neurosci,2007,26(3): 593-604.

[11]Letinic K,Zonck R,Rakic P.Origin of GABAergic neurons in the human neocortex[J].Nature,2002,417 (6889): 645-649.

[12]Sui Y,Horne MK,Stanic D.Reduced proliferation in the adult mouse subventricular zone increases survival of olfactory bulb interneurons[J].PLoS One,2012: 7(2):e31549.

[13]Pastrana E,Silva-Vargas V,Doetsch F.Eyes wide open: a critical review of sphere-formation as an assay for stem cells[J].Cell Stem Cell,2011,8(5): 486-498.

[14]Lledo PM,Merkle FT,Alvarez-Buylla A.Origin and function of olfactory bulb interneuron diversity[J].Trends Neurosci,2008,31(8): 392-400.

[15]Sui Y,Horne MK,Stanic D.Reduced proliferation in the adult mouse subventricular zone increases survival of olfactory bulb interneurons[J].PloS One,2012,7(2): e31549.

[16]Lledo PM,Saghatelyan A.Integrating new neurons into the adult olfactory bulb: joining the network,life-death decisions,and the effects of sensory experience[J].Trends Neurosci,2005,28(5): 248-254.

[17]Kriegstein A,Alvarez-Buylla A.The glial nature of embryonic and adult neural stem cells[J].Annu Rev Neurosci,2009,32(6)：149-184.

[18]Inta D,Alfonso J,Kreuzberg MM,et al.Neurogenesis and widespread forebrain migration of distinct GABAergic neurons from the postnatal subventricular zone[J].Proc Natl Acad Sci USA,2008,105(52): 20994-20999.

[19]Nam SC,Kim Y,Dryanovski D,et al.Dynamic features of postnatal subventricular zone cell motility: A two-photon time-lapse study[J].J Comp Neurol,2007,505(2): 190-208.

[20]James R,Kim Y,Hockberger PE,et al.Subventricular zone cell migration: lessons from quantitative two-photon microscopy[J].Front Neurosci,2011,5(1):1-11.

[21]Bovetti S,Bovolin P,Perroteau I,et al.Subventricular zone-derived neuroblast migration to the olfactory bulb is modulated by matrix remodelling[J].Eur J Neurosci,2007,25(7): 2021-2033.

[22]Peretto P,Giachino C,Aimar P,et al.Chain formation and glial tube assembly in the shift from neonatal to adult subventricular zone of the rodent forebrain[J].Comp Neurol,2005,487(4): 407-427.

[23]Dizon ML,Shin L,Sundholm-Peters NL,et al.Subventricular zone cells remain stableinvitroafter brain injury[J].Neuroscience,2006,142(3): 717-725.

[24]Warashina M,Lie DC,Moore L,et al.Wnt-mediated activation of NeuroD1 and retro-elements during adult neurogenesis[J].Nat Neurosci,2009,12(9): 1097-1105.

[25]Ramirez-Castillejo C,Sanchez-Sanchez F,Andreu-Agullo C,et al.Pigment epithelium-derived factor is a niche signal for neural stem cell renewal[J].Nat Neurosci,2006,9(3): 331-339.

[26]Lim DA,Huang YC,Alvarez-Buylla A.The adult neural stem cell niche: lessons for future neural cell replacement strategies[J].Neurosurg Clin N Am,2007,18(1): 81-92.

[27]Haditsch U,Leone DP,Farinelli M,et al.A central role for the small GTPase Rac1 in hippocampal plasticity and spatial learning and memory[J].Mol Cell Neurosci,2009,41(4): 409-419.

[28]Molofsky,AV,Slutsky,SG,Joseph NM,et al.Increasing p16INK4a expression decreases forebrain progenitors and neurogenesis during aging[J].Nature,2006,443(7110): 448-452.

[29]van Praag H,Shubert T,Zhao C,et al.Exercise enhances learning and hippocampal neurogenesis in aged mice[J].Neuroscience,2005,25(38): 8680-8685.

[30]Jang MH,Song H,Ming GL.Regulation of adult neurogenesis by neurotransmitters[A].In Gage FH,Kempermann G，Song H.Eds.Adult Neurogenesis[M].Cold Spring Harbor NY: Cold Spring Harbor Laboratory Press,2007: 397-423.

[31]Tozuka Y,Fukuda S,Namba T,et al.GABAergic excitation promotes neuronal differentiation in adult hippocampal progenitor cells[J].Neuron,2005,47(6) :803-815.

[32]Zhang L,Cooper-Kuhn CM,Nannmark U,et al.Stimulatory effects of thyroid hormone on brain angiogenesisinvivoandinvitro[J].Cereb Blood Flow Metab,2010,30(2): 323-335.

1671-587Ⅹ(2013)05-1076-05

10.7694/jldxyxb20130544

2012-12-13

吉林省科技廳科技發(fā)展計(jì)劃基金資助課題(201105021)

孫藝學(xué)(1987-)，女，遼寧省大連市人，基礎(chǔ)獸醫(yī)學(xué)碩士，主要從事大腦神經(jīng)發(fā)生的研究。

李子義(Tel:0431-87836187,E-mail: ziyi@jlu.edu.cn)；

R338

A