聶 晶 魏紹輝 伍雅欣

（中國航空規(guī)劃建設發(fā)展有限公司，北京100120）

0 引言

近年來，制藥公司對疫苗市場的興趣日益濃厚，人流感疫苗市場的發(fā)展前景更是被人們所看好，人流感疫苗工程項目日益增多。但是，由于人流感疫苗生產工藝流程的特殊性，使其生產廠房工藝設計與其他潔凈廠房設計相比，有其獨特性。

1 人流感疫苗生產廠房工藝設計特點

現以某人流感疫苗項目為例，簡要分析該人流感疫苗生產車間的工藝流程及其工藝設計特點。

1.1 生產工藝流程簡述

該項目采用滅活疫苗的生產工藝，采用成熟的雞胚培養(yǎng)超濾離心法。孵放十日齡雞胚經過消毒處理、觀察后，準備種毒。在百級層流保護下，將制備好的工作毒液接種到雞胚后再進行孵化，孵化后的雞胚在4℃條件下冷胚一夜，再收取其尿囊液，廢雞胚則經滅菌后再作處理。尿囊液經過濾后用甲醛進行滅活處理，滅活處理后的料液檢測合格后，再經超濾濃縮、離心、層析等工序作進一步純化，最后將3個毒種生產的原液稀釋混合后進行除菌過濾，除菌過濾后的半成品再進行分裝。

半成品在100級層流下灌裝到西林瓶中后經軋蓋、燈檢、外包裝最后入庫。

1.2 合理布局，功能明確

流感疫苗的整個生產過程基本分為雞胚接種、收獲、滅活后進行后序純化、灌裝外包裝等步驟。在工藝布局時應合理搭配上述幾個區(qū)，要做到有毒區(qū)與無毒區(qū)嚴格分開設置。有毒區(qū)包括操作間、后孵間、過濾間、滅活間等；無毒區(qū)包括超濾間、層析間、稀釋合并間、除菌過濾間等。有毒區(qū)和無毒區(qū)分別有各自的清洗滅菌區(qū)。

有毒區(qū)應盡量減少與周圍區(qū)域的接觸面，防止毒逸出有毒區(qū)。因為有毒區(qū)空氣一般要求直排，所以有毒區(qū)應盡量靠近動力區(qū)以達到節(jié)能的目的。

流感疫苗生產中毒性最強、病毒最容易擴散的工序是接種和收獲工序，將有毒區(qū)設置在廠房中間位置，而且把全自動接種收獲機的位置設置在遠離門的位置，可以減少其對其他區(qū)的污染。

1.3 人物流嚴格分開，避免交叉污染

廠房設計在工藝布局上應滿足整個生產廠房的人、物流與廠區(qū)的人、物流方向一致，功能分區(qū)明確，有毒區(qū)和無毒區(qū)的人、物流各自有凈化通道，生產流程順暢合理。廠房設置了2個物流出口，一側為潔凈物流出口，一側為污物流出口，潔物、污物流截然分開，避免交叉污染，充分滿足GMP要求。

1.4 正確劃分空調系統，保證潔凈級別

凈化空調系統的主要目的是確保疫苗制品的環(huán)境空氣品質和防止交叉污染，因此其系統的劃分尤為重要。在人流感疫苗生產車間中的2個關鍵區(qū)域——有毒區(qū)和無毒區(qū)的空調系統必須嚴格分開。

為有毒區(qū)、無毒區(qū)服務的清洗滅菌區(qū)的潔凈級別也應提升到與各區(qū)的潔凈級別一致，這對無毒區(qū)（純化區(qū)）的潔凈級別提供了很好的保證。

隨著對生產過程要求的不斷提高，孵化室（后孵）的潔凈級別的設計也從10萬級提升到1萬級，前孵的潔凈級別也建議從無級別提升至10萬級，從前工序的保障入手，以提高產品的質量。

2 人流感疫苗生產廠房設計對各專業(yè)的特殊要求

人流感疫苗工程設計同其他潔凈廠房的設計相比，其生物活性較強。因此，在疫苗工程設計中，無論是工藝布局、圍護結構，還是其他相關公用工程專業(yè)的設計都必須有防止交叉污染和防止病毒溢至毒區(qū)外的措施，要求做到防患于未然，安全第一。

2.1 暖通、凈化設計

2.1.1 嚴格控制房間壓力、防止散毒

有毒區(qū)與無毒區(qū)之間的緩沖間壓力一般要高出2個相鄰房間的壓力，以切斷兩區(qū)的氣流，防止交叉污染。無毒區(qū)房間的壓力要高于同級別下有毒區(qū)房間的壓力，強毒生產區(qū)從緩沖間到走廊，從走廊到各生產房間，房間壓力逐步降低，形成負壓陷阱。

2.1.2 有毒區(qū)的排風應通過高效或亞高效過濾器過濾

對于有毒生產區(qū)，空調采用全新風系統。為防止病毒通過排風管逸出室內，必須在排風管上安裝高效過濾器或亞高效過濾器。這樣就可以把病毒擋在過濾器上，在系統消毒時可將病毒徹底消滅。另外，排風管上裝上過濾器也有利于防止室外塵埃粒子倒灌入室內，從而有效保持室內潔凈度。

生產廠房中有多個毒種間，各毒種間的通風系統要求分開，以避免毒種相互干擾。這有2種解決方法：一是分成多個獨立的系統；二是采用一個系統，每個毒種間均作直排。相比之下，由于每個毒種間很小，因此采用一個系統每個房間分別直排的方法比分成多個獨立系統要經濟適用。

2.2 給排水設計

有毒區(qū)的固體廢物和廢液在處理前必須經過滅菌處理，有毒區(qū)每天產生大量的污水和固體廢棄物，為防止有毒區(qū)的活毒隨污水和固體廢棄物逸出有毒區(qū)，有毒區(qū)的廢水必須單獨排放，并經滅菌處理后方可同其他廢水排入廠區(qū)污水處理站進行后續(xù)處理。有毒區(qū)的固體廢棄物須經高壓滅菌處理后方可運出有毒區(qū)。

2.3 電氣設計

生產車間內的設施維修必不可少，維修過程中不可避免地會對周圍的環(huán)境及空氣潔凈度產生不良影響，嚴重時會影響藥品質量。因此，配電柜、消火栓布置時在滿足消防、行業(yè)規(guī)范等前提下應盡可能設置在無毒區(qū)和非潔凈區(qū)。

2.4 公用工程系統供給管路設計

2.4.1 進入有毒區(qū)的管道應裝止回閥

進入有毒區(qū)的管道，有給水管、蒸汽管、壓縮空氣管道等。當系統放空后，管道內會形成空氣通路，病毒容易通過管路逸出有毒區(qū)，污染其他系統和環(huán)境，因此應在進入有毒區(qū)的管道上裝止回閥。另外，有毒區(qū)和無毒區(qū)的公用工程系統供給時管路宜盡量分開，防止交叉污染。

2.4.2 宜采用地下管廊技術

制藥車間生產環(huán)境和器具要求潔凈、無菌，所以生產過程中每天使用大量的水、純化水、蒸汽、純蒸汽進行清洗滅菌。在生產區(qū)尤其是有毒區(qū)公用工程管道密集的區(qū)域采用地下管廊技術，既有利于保持潔凈區(qū)的潔凈度，也方便了管道的日常維護和維修。

2.5 自動化設計

制藥行業(yè)同其他現代化工業(yè)一樣，為確保生產的穩(wěn)定、優(yōu)質、高產、節(jié)能、降耗、環(huán)保，需要自動化技術與生產過程相融合。

2.5.1 提高疫苗質量

流感疫苗的安全性、有效性是流感疫苗的2個重要指標。在流感疫苗生產中減少污染的發(fā)生是提高疫苗質量的重要方法。用自動化、機械化技術和裝置替代人的手工操作方式，可以大大提高生產效率，是防止操作者和粗放的操作方式對疫苗生產污染的最有效手段，由此也可以減少凈化面積、減少人員費用、減少運行費用。

2.5.2 減少對工作人員的污染

針對人流感疫苗車間的特殊性，特別要注重提高自動化程度，從而相對減少工作人員接觸毒種的機率。

流感疫苗生產容易產生氣溶膠的工序是接種和收獲工序，若這2個過程操作不慎，毒液很容易產生氣溶膠，對周圍環(huán)境和人員造成污染。因此，宜選用自動車載式接種削殼收獲機。先進的設備使上述2個工序的操作基本處于密閉環(huán)境內，減少了對外界的污染，減少了操作人員的勞動強度，同時也使生產能力得到了很大提高。

2.6 環(huán)保問題

對于制藥項目來說，環(huán)境保護問題是一個不容忽視的問題，現針對人流感疫苗車間的環(huán)保問題加以說明：

2.6.1 污染種類

污染種類有：（1）廢氣。在人流感疫苗的種毒、收獲等生產工作間產生的有害微生物廢氣。（2）廢水。含有害微生物的廢水，即在污染區(qū)洗滌的廢水。一般糞便污水。（3）固體廢棄物。主要為收毒后的廢蛋，含有害微生物。（4）噪聲。主要噪聲源為空調機組、制冷機組、空壓機等。

2.6.2 治理措施

其治理措施有：（1）廢氣處理。凡含有害微生物廢氣，凈化空調系統排風經高效過濾器過濾后再排至室外。（2）廢水處理。對含有害微生物的廢水，經滅活處理后排至本廠污水處理站，再經處理后排入市政管網。一般生活污水經化糞池處理后排至市政管網。（3）固體廢棄物處理。含有害微生物的廢棄物（廢蛋）經高壓滅菌等方式處理后運至廢棄物堆放場處理。（4）噪聲處理。動力設備集中的動力站房與生產區(qū)完全隔離，并且相對集中靠外墻設置。選用高效率、低噪音的動力設備。動力設備安裝減振墊，空調機組送風管安裝消聲器。

2.6.3 安全防護

安全防護措施有：

（1）毒種制備操作在潔凈相對負壓區(qū)工作，對容易產生氣溶膠的工序采用先進的削殼機、種毒機、取毒機等。

（2）尿囊液的收集、處理、貯運放在防滲的容器中。

（3）安全通道和緊急出口有明顯標識。

2.6.4 循環(huán)再利用

目前對廢雞蛋的處理方式大多是在廠內滅菌后送出處理。然而吸取完尿囊液后的廢雞蛋，其營養(yǎng)組分仍然剩下。營養(yǎng)價值很高的廢蛋殼可以再加工成為飼料添加劑，生產工藝如下：用過的廢蛋經過滅菌處理后，一般經過蛋殼的收集、烘干、除雜、制粉、過篩、包裝6個過程，完成蛋殼粉的加工程序。

雞蛋殼及殼中殘留的蛋清，經物理及化學方法處理后，各種有用成分在醫(yī)藥、食品、日用化工、輕工、農業(yè)等行業(yè)中有著廣泛的應用前景。蛋殼變廢為寶，可使環(huán)境保護工作跳出單純治理的圈子，躍上綜合治理的臺階，而且明顯提高了經濟價值和經濟效益，擴大了應用范圍。

3 結語

綜上所述，人流感疫苗生產廠房由于其產品以及工藝流程的特殊性，決定了工藝設計的復雜性和對各公用工程專業(yè)需求的特殊性。醫(yī)藥產品與人類生命健康息息相關，這對設計提出了較高的要求。對這種疫苗類產品，在設計過程中我們還應不斷地探索、分析和總結，為醫(yī)藥企業(yè)設計出更優(yōu)化的方案。在滿足工藝布局的基礎上，還要充分考慮到產品對各公用工程專業(yè)的要求以及對它們乃至外界環(huán)境產生的影響，這也是在設計過程中需要不斷摸索的課題。

［1］李鳳杰，彭源，彭丹冰.流感疫苗研究進展［J］.中國衛(wèi)生工程學，2005（2）

［2］GB50073—2001 潔凈廠房設計規(guī)范［S］