腹可安分散片的生產(chǎn)工藝優(yōu)化研究

張 嵩 張對(duì)良 徐衛(wèi)國

（江西億博醫(yī)藥科技有限公司，江西撫州331800）

0 引言

腹可安分散片主要臨床應(yīng)用于急性胃腸炎、小兒消化不良、潰瘍性結(jié)腸炎、小兒輪狀病毒性腸炎、腹瀉型腸易激綜合征、功能性腹瀉。腹可安分散片是運(yùn)用中藥現(xiàn)代化工藝，具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的專利產(chǎn)品，是純中藥制劑的分散片。在人體內(nèi)能快速崩解，3min內(nèi)起效且吸收效果好，兼有口服片劑和口服液體制劑的雙重優(yōu)勢(shì)。其口感好、味微甜，大人、小兒服用方便。腹可安分散片自上市以來深受廣大醫(yī)務(wù)工作者和消費(fèi)者的歡迎。

腹可安分散片由扭肚藤、救必應(yīng)、火炭母、車前草、石榴皮5味中藥組成，具有清熱利濕，收斂止痛之功效，主要用于急性胃腸炎、小兒消化不良引起的腹痛、腹瀉、嘔吐等癥狀的治療。

市售普通腹可安分散片只有1項(xiàng)中藥材鑒別方法，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)極低。本文結(jié)合張嵩獲得的腹可安分散片及其制備方法的國家發(fā)明專利（專利號(hào)ZL200910146999.X），通過處方工藝優(yōu)化，以篩選的高分子崩解劑和輔料種類作為考量指標(biāo)，優(yōu)化腹可安分散片的制備。同時(shí)，選擇組方中的救必應(yīng)的有效成分作為定量指標(biāo)，用高效液相測(cè)定制劑含量的方法，以市售腹可安片（廣東在田藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20111014）為對(duì)照物，考察分散片的體外溶出度。利用分散片遇水迅速崩解形成均勻混懸液的特點(diǎn)，加速藥物崩解速度和有效成分的溶出度，并提高生物利用度。

1 儀器與試劑

儀器：YD-2片劑硬度測(cè)試儀（天津市光學(xué)儀器廠）；崩解時(shí)限儀（天津市光學(xué)儀器廠）；ZP35壓片機(jī)（上海天祥健臺(tái)制藥機(jī)械有限公司）；RC-6溶出度測(cè)試儀（天津市光學(xué)儀器廠）；LX-10A高效液相色譜儀（日本島津）；色譜柱（5μm，250mm×4.6mm），以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（大連依利特公司）。

試劑：紫丁香苷對(duì)照品（中國藥品生物制品檢定所，110726—200925）；腹可安分散片樣片（江西鐘山藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20110901）；甲醇（色譜純）。

2 制備工藝

提取工藝：將處方扭肚藤、火炭母、救必應(yīng)、車前草、石榴皮在超微粉碎機(jī)中粉碎，加水煎煮2次，每次2h，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.18～1.20（85～90℃）的清膏，加乙醇至含醇量達(dá)65%，靜置24h，濾過，殘?jiān)?5%濃度乙醇洗滌1次，靜置，濾過，合并2次乙醇液，回收乙醇，濾液減壓濃縮成稠膏，在60℃條件下進(jìn)行減壓干燥或噴霧干燥，得干浸膏，粉碎，過80～100目篩，得干浸膏粉備用。

制劑工藝是通過煎煮提取，過濾回收乙醇，濃縮成稠膏，干燥、粉碎得浸膏粉，加入一定處方量填充劑、崩解劑、甜味劑混合均勻，再加入潤濕劑乙醇，濕法制粒，加潤滑劑，在2.5～5kg壓力下，壓制成分散片，包薄膜衣制得。

3 質(zhì)量檢測(cè)

3.1 含量檢測(cè)

含量檢測(cè)采用高效液相色譜法（HPLC）檢測(cè)，其色譜條件為：色譜柱為以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（5μm，250mm×4.6mm）、乙腈-水（10:90）為流動(dòng)相、檢測(cè)波長為265nm、理論板數(shù)按紫丁香苷計(jì)算應(yīng)不低于3000。

系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：

（1）對(duì)照品溶液的制備：精密稱取紫丁香苷對(duì)照品適量，加乙醇溶液（量取95%濃度的乙醇25mL置100mL量瓶中加水稀釋至刻度）制成每1mL含0.05mg的溶液，即得。

（2）供試品溶液的制備：取本品，去除包衣，研細(xì)，取2.0g，精密稱定，置錐形瓶中，加入乙醇50mL，精密稱定重量，超聲（功率：120W，頻率：20kHz）30min，放冷，再稱定重量，用乙醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過。精密量取續(xù)濾液25mL置100mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即得。

（3）測(cè)定法：分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各20μL，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得檢測(cè)結(jié)果。

采用高效液相色譜法，檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)為以紫丁香苷（C17H24O9）計(jì)每片分散片含救必應(yīng)，不得少于1.2mg。腹可安分散片樣品以紫丁香苷（C17H24O9）計(jì)每片含救必應(yīng)為1.8mg。

3.2 分散均勻性測(cè)定

參照《中國藥典》2010年版對(duì)分散片的分散均勻性實(shí)驗(yàn)的規(guī)定，取不同壓片時(shí)期和包好薄膜衣的片劑各2片，分別加10mL水充分?jǐn)嚢枋狗稚⒕鶆?，均通過二號(hào)篩，說明均具有良好分散性。

3.3 溶出度測(cè)定

測(cè)定條件根據(jù)《中國藥典》2010年版，用轉(zhuǎn)籃法測(cè)定所選分散片的溶出度，并與普通片劑比較。溶出介質(zhì)：蒸餾水500mL；轉(zhuǎn)速：100r/min；溫度（37±5）℃。研究表明腹可安分散片具有溶出快、有效成分溶出速率快的特點(diǎn)。

4 工藝優(yōu)化中應(yīng)注意的問題

由于中藥藥物或物料性質(zhì)不同，同時(shí)不同輔料混合后壓制的藥片在各方面有很大不同，為達(dá)到最佳處方組合效果，常以分散片的崩解時(shí)間、混懸性或均勻性、溶出度等為考察指標(biāo)，采用正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)等實(shí)驗(yàn)方法篩選崩解劑的種類及最佳配比或用量。

中藥分散片的制備工藝一般采用濕粒法壓片工藝，但由于中藥分散片的特殊質(zhì)量要求，中藥多數(shù)有效成分屬脂溶性難溶成分，而且中藥浸膏粉所含成分復(fù)雜，制成普通的片劑崩解緩慢、起效慢。一般要先將有效成分盡可能地提取出來，同時(shí)通過精制除雜工藝盡量減少服用量。中藥原料藥在處方中所占的比例不能過高，一般在50%以下為宜，以留下足夠的空間使用輔料，這一點(diǎn)是中藥分散片與西藥分散片顯著不同的地方。

4.1 崩解劑的加入方式

崩解劑的加入方式對(duì)崩解有很大影響，需要考察合適的加入方式。一般分散劑可以內(nèi)加，可以外加，也可以內(nèi)外加結(jié)合。

研究發(fā)現(xiàn)，輔料加入順序不同，對(duì)全部外加、內(nèi)加、內(nèi)外加結(jié)合（比例分別是1:3、1:1、1:2）進(jìn)行考察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在內(nèi)外加結(jié)合法比例1:2時(shí)其崩解時(shí)間最少。

4.2 硬度

多方面研究表明，隨著硬度增加，崩解時(shí)間延長。若壓片壓力太小，在包裝、運(yùn)輸中易破碎，若壓力過大，則崩解時(shí)間又過長，延遲藥物的溶出。故對(duì)分散片這種特殊劑型來說，要求控制一個(gè)較為適宜的壓片壓力（2.5～5kg），不僅保證其有適宜的硬度，而且不影響分散片的崩解度。

4.3 黏合劑濃度

研究發(fā)現(xiàn)，隨著乙醇加量的增加，以PVP作為黏合劑的片劑崩解時(shí)間延長，而用HPMC作為黏合劑的片劑崩解時(shí)間反而有縮短的趨勢(shì)。

4.4 濕法制粒粒度

研究表明，隨著顆粒粒徑的減小，崩解時(shí)間逐漸加快，但篩孔過小不利于制粒過程，以60～100目篩為宜。

4.5 改善口感

中藥分散片多為苦味，腹可安分散片為改善口感，在制備工藝中適當(dāng)加入一些甜味劑或矯味劑，如阿司巴甜、安賽蜜等?？诟泻?、味微甜，小兒服用很方便。

5 結(jié)語

中藥分散片要求遇水后能迅速（<3min）崩解成細(xì)小（直徑<710μm）的顆粒，因此選用優(yōu)質(zhì)的崩解劑是關(guān)鍵。腹可安分散片以進(jìn)口HPMC作為黏合劑的片劑崩解時(shí)間反而有縮短的趨勢(shì)。崩解劑的加入方式在內(nèi)外加結(jié)合法比例為1:2時(shí)其崩解時(shí)間最少。控制一個(gè)較為適宜的壓片壓力（2.5～5kg），不僅保證其有適宜的硬度，而且不影響分散片的崩解度。采用高效液相色譜法，其樣片含量檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)為以紫丁香苷（C17H24O9）計(jì)每片含救必應(yīng)是1.8mg。采用超微粉碎提取技術(shù)，相對(duì)于普通的腹可安片，有效成分明確且含量高。

［1］梁國剛.腹可安分散片治療急性胃腸炎80例［J］.醫(yī)藥前沿，2012（2）

［2］張嵩.腹可安分散片及其制備方法［P］.ZL200910146999.X，2012-02-08