張 俐，呂肖鋒，武晉曉，劉 霞，孫建敏

糖尿病(DM)常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥包括神經(jīng)病變、血管病變、皮膚感染等，其中以神經(jīng)病變和下肢血管病變的危害為甚，是糖尿病患者致殘、致畸的重要原因[1]。有研究顯示，同型半胱氨酸(Hcy)能損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管平滑肌增生，提高血栓調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，誘導(dǎo)脂質(zhì)和糖蛋白沉積于血管壁，既是動(dòng)脈硬化和冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也與糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)[2]。有研究認(rèn)為高水平的Hcy能引起氧化應(yīng)激，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，影響神經(jīng)鞘蛋白代謝，從而導(dǎo)致神經(jīng)病變[3]。胱抑素C(CysC)是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族的成員之一，是早期判斷腎小球?yàn)V過(guò)功能損害的敏感指標(biāo)，參與Hcy的代謝過(guò)程[4]。為此，本研究就Hcy和CysC水平與糖尿病周?chē)窠?jīng)病變和下肢血管病變的關(guān)系進(jìn)行探討，并觀察硫辛酸治療后其水平的變化，為臨床早期干預(yù)提供理論依據(jù)。

1　資料與方法

1.1臨床資料選取2011年8月—2012年8月于我院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者84例為研究對(duì)象，其中男44例(52.4%)、女40例(47.6%)；平均年齡(59±8)歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)2型糖尿病的診斷符合1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變及下肢血管病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)參照2010年版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[5]。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的心、肺、肝、腎、腦功能衰竭及血液系統(tǒng)疾?。唤谖捶萌~酸、B族維生素及利尿劑等影響Hcy水平的藥物；近期經(jīng)常吸煙、飲酒、飲咖啡者。

根據(jù)是否有并發(fā)癥將患者分為3組：?jiǎn)渭兲悄虿〗M(SDM組，28例，男15例、女13例)，并發(fā)周?chē)窠?jīng)病變組(DPN組，27例，男14例、女13例)，并發(fā)下肢血管病變組(VDF組，29例，男15例、女14例)。另以同期在我院進(jìn)行健康體檢正常者30例為健康對(duì)照組(NC組，男18例、女12例)，經(jīng)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)排除糖尿病，血壓、血脂均正常，無(wú)糖尿病及高血壓家族史。所有受試者均簽署知情同意書(shū)，研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2研究方法所有受檢者均于入院后詳細(xì)詢問(wèn)病史并進(jìn)行全面的糖尿病并發(fā)癥評(píng)估。均空腹測(cè)量身高、體質(zhì)量，并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量/身高2(kg/m2)。用標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定血壓3次，并計(jì)算平均血壓。行75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)，采用比色法檢測(cè)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，免疫透射比濁法檢測(cè)脂蛋白a〔Lp(a)〕，酶法檢測(cè)總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)和靜脈血糖。所有生化檢查均在Beckman AU5400自動(dòng)分析儀(美國(guó)貝克曼公司)上完成，糖化血紅蛋白(HbA1c)采用高壓液相離子交換層析法測(cè)定。Hcy和CysC的測(cè)定采用ELISA法，試劑購(gòu)自武漢華美公司，按說(shuō)明書(shū)操作。

給予SDM、DPN、VDF組患者硫辛酸0.6 g/d加入250 ml 0.9%氯化鈉溶液靜脈滴注，連續(xù)治療2周后再次測(cè)定患者血清Hcy和CysC水平?；颊呷朐汉蟪Ｒ?guī)進(jìn)行飲食控制，給予胰島素或口服降糖藥將血糖控制在良好范圍，治療期間保持3組患者血糖、血壓的穩(wěn)定。

2　結(jié)果

2.14組受試者臨床資料比較4組受試者的年齡、性別、舒張壓間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，BMI、HbA1c、空腹血糖(FBG)、TG、TC 、LDL-C、HDL-C、收縮壓、Lp(a)水平間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表1)。

表1　4組受試者臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)，HbA1c=糖化血紅蛋白，F(xiàn)BG=空腹血糖，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，Lp(a)=脂蛋白a；-代表不存在；*為χ2值

2.2各組血清Hcy和CysC水平及硫辛酸治療后比較硫辛酸治療前，糖尿病各組血清Hcy和CysC水平均高于NC組，VDF組高于DPN組，DPN組高于SDM組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。硫辛酸治療后，糖尿病各組血清Hcy和CysC水平均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

Table2Comparison of serum Hcy，CysC before and after intervention among four groups

例數(shù)Hcy(μmol/L)治療前　　　　治療后CysC(mg/L)治療前　　　　治療后NC組30　8 78±1 78　　　0 76±0 26　　SDM組2811 42±2 84?　8 73±1 91○1 49±0 44?　1 25±0 40○DPN組2714 78±2 29?△10 81±1 88○2 00±0 37?△1 50±0 36○VDF組2920 86±3 07?▲16 43±3 11○3 28±1 01?▲2 72±0 72○F值18 82113 539P值<0 05<0 05

注：與NC組比較，*P<0.05；與SDM組比較，△P<0.05；與DPN組比較，▲P<0.05；與治療前比較，○P<0.05

2.3Hcy、CysC與其他因素的Pearson相關(guān)分析Pearson相關(guān)分析顯示，血清Hcy與病程(r=0.553，P=0.000)、HbA1c(r=0.511，P=0.014)、Lp(a) (r=0.499，P=0.000)、CysC(r=0.650，P=0.000)呈正相關(guān)；與年齡、BMI、FBG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、SBP、DBP無(wú)線性相關(guān)性(P>0.05)；血清CysC與病程(r=0.354，P=0.000)、SBP(r=0.409，P=0.000)、Lp(a)(r=0.493，P=0.000)、Hcy(r=0.650，P=0.000)呈正相關(guān)；與年齡、BMI、HbA1c、FBG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、DBP無(wú)線性相關(guān)性(P>0.05)。

2.4Hcy和CysC水平與DPN、VDF的相關(guān)性及Logistic回歸分析以DPN為因變量，以2.1中觀察指標(biāo)為自變量進(jìn)行多因素Logistic逐步回歸分析,結(jié)果顯示Hcy、CysC、病程、HbA1c進(jìn)入回歸方程，其中Hcy和CysC的OR值分別為1.284和2.532，其95%可信區(qū)間分別為(1.032，1.492)和(1.143，13.192)。以VDF為因變量，以2.1中觀察指標(biāo)為自變量進(jìn)行Logistic逐步回歸分析，結(jié)果顯示Hcy、CysC、Lp(a)進(jìn)入回歸方程，其中Hcy和CysC的OR值分別為1.773和1.228，其95%可信區(qū)間分別為(1.025，1.868)和(1.183，2.352)。

3　討論

DM是一組以慢性血漿葡萄糖水平增高為特征的代謝疾病群。糖尿病周?chē)窠?jīng)病變、下肢血管病變的發(fā)生和發(fā)展是多種因素共同作用的結(jié)果，與長(zhǎng)期嚴(yán)重的高血糖及由此導(dǎo)致的代謝紊亂、血管內(nèi)皮損傷、血流動(dòng)力學(xué)異常、微循環(huán)異常、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏、氧化應(yīng)激和自身免疫紊亂等有關(guān)，各種機(jī)制在高血糖的環(huán)境中互相影響，從而造成動(dòng)脈硬化及運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)和自主神經(jīng)功能缺失[6]。以往的研究多集中在糖代謝和脂代謝異常在DM及其并發(fā)癥中的作用及機(jī)制，而有關(guān)蛋白質(zhì)、氨基酸代謝異常在DM及其并發(fā)癥中作用的研究較少。Hcy是一種含巰基的氨基酸，是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，肝臟和腎臟為其主要代謝器官。研究證實(shí)血漿Hcy升高是心腦血管疾病、外周血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)Hcy與DPN的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，或許是導(dǎo)致DPN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[7]。CysC是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可抑制Hcy分解過(guò)程中的酶，并與Hcy、組織蛋白酶等相互作用，在血管損傷過(guò)程中起重要作用[8-10]。硫辛酸是已知最強(qiáng)的抗氧化劑,且與氧化應(yīng)激密切相關(guān)[11-12]。

本研究通過(guò)檢測(cè)DPN及VDF患者血清Hcy與CysC水平，分析血清Hcy、CysC的影響因素以及兩者的相關(guān)性，并采用硫辛酸治療SDM、DPN及VDF組，比較患者Hcy與CysC水平在硫辛酸治療前后的變化，探討硫辛酸是否可以用于DPN和VDF的治療。本研究中，DM各組患者血清Hcy和CysC水平均高于正常受試者，且合并下肢血管病變患者水平高于合并周?chē)窠?jīng)病變患者，二者均高于單純糖尿患者，經(jīng)回歸分析顯示Hcy、CysC是DPN及VDF的危險(xiǎn)因素之一，提示早期檢測(cè)Hcy、CysC有助于早期診斷并延緩DPN及VDF的發(fā)生發(fā)展。本研究結(jié)果還顯示，在DM患者中Hcy與CysC呈正相關(guān)，提示兩者在周?chē)窠?jīng)病變及下肢血管病變中可能存在協(xié)同作用，血清Hcy及CysC的水平變化可能是糖尿病周?chē)窠?jīng)病變及下肢血管病變的重要危險(xiǎn)因素之一。Hcy和CysC可作為糖尿病周?chē)窠?jīng)病變及下肢血管病變的預(yù)測(cè)因子，在DM明確診斷后就進(jìn)行監(jiān)測(cè),有利于及早防治或延緩周?chē)窠?jīng)病變及下肢血管病變的發(fā)生和發(fā)展。高水平的Hcy和CysC可通過(guò)多種機(jī)制參與糖尿病周?chē)窠?jīng)病變及下肢血管病變，具體機(jī)制目前未有定論。但有研究顯示兩者均能引起氧化應(yīng)激，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而發(fā)生發(fā)展為糖尿病周?chē)窠?jīng)病變及下肢血管病變[13-15]，因此，早期干預(yù)對(duì)延緩糖尿病周?chē)窠?jīng)病變及下肢血管病變的發(fā)生和發(fā)展有重要作用。臨床上對(duì)高Hcy血癥的干預(yù)主要針對(duì)Hcy代謝途徑，給予補(bǔ)充葉酸和B族維生素等藥物治療。本研究采用硫辛酸治療后，SDM組、DPN組、VDF組的血清Hcy和CysC水平均明顯下降，這可能與硫辛酸是一種強(qiáng)抗氧化劑，能抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，清除活性氧和自由基，再生體內(nèi)其他抗氧化劑，從而減弱氧化應(yīng)激，對(duì)抗氧化治療有重要作用有關(guān)[9]。

我國(guó)DM患者周?chē)窠?jīng)病變及下肢血管病變發(fā)生率均較高，努力控制糖尿病周?chē)窠?jīng)病變及下肢血管病變將明顯降低DM的致殘率和致畸率。本文所探討的Hcy和CysC與糖尿病周?chē)窠?jīng)病變及下肢血管病變之間的關(guān)系，可能為防治DM周?chē)窠?jīng)病變及下肢血管病變提供新的靶點(diǎn)。當(dāng)然，在DM患者中，硫辛酸的治療是否能減少DM患者下肢血管并發(fā)癥的發(fā)生，還需要大規(guī)模的臨床試驗(yàn)證實(shí)。本研究為一項(xiàng)橫斷面觀察，觀察例數(shù)較少，混雜因素較多，故結(jié)論有待今后進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量后加以證實(shí)。

1胡善聯(lián),劉國(guó)恩,許樟榮,等.我國(guó)糖尿病流行病學(xué)和疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)研究現(xiàn)狀[J].中國(guó)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì),2008,27(8):5-8.

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