老年多發(fā)性骨髓瘤診治策略

奚昊 侯健

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種目前認為不能被治愈的漿細胞惡性克隆增殖性疾病，其發(fā)病率隨著年齡增長而升高［1］。歐美國家MM 確診的中位年齡為70 歲，35%患者＜65 歲，28%為65～74 歲，37% ≥75 歲［2］。目前將＞65 歲的MM 患者定義為老年患者。隨著人口預(yù)期壽命的延長，老年MM 患者的發(fā)病人數(shù)將隨之增加，提高老年MM 患者的診治水平，有助于延長生存期，改善生活質(zhì)量。

近十余年來，隨著自體造血干細胞移植和沙利度胺、硼替佐米、來那度胺等新藥的應(yīng)用，MM 的治療模式得到了較大改變，進而延長了MM患者的總生存期。國外文獻報道，和年輕MM 患者相比，老年MM 患者的疾病生物學(xué)特性并無明顯差異，但治療的生存獲益卻遠不如年輕患者。究其原因，治療相關(guān)不良反應(yīng)限制了老年MM 患者的生存獲益［3］。由于老年MM 患者存在體能狀態(tài)及臟器功能的下降，對于大劑量化療方案耐受性較差，因此老年MM 患者診治策略有其自身的特點。

1 治療前評估

鑒于在老年人群中實足年齡和生理年齡可能存在較大差異，既往把65 歲作為老年患者能否接受標準劑量治療及自體造血干細胞移植的分界年齡的做法已不再適用［4］。目前建議根據(jù)患者的共患病、虛弱程度和身體功能減退情況等因素，將老年MM 患者進行危險度分層。危險因素有:年齡(＞75 歲)、共患病和臟器功能(心臟、肺、肝臟、腎臟、骨髓)、日常生活能力(包括一般狀況、日常生活能力評分及認知能力)以及虛弱因素(包括乏力、體質(zhì)量減輕、體能不足、持久力下降及步態(tài)緩慢)。沒有上述任何危險因素者定義為老年“體格狀態(tài)良好患者”(fit patients);有≥1 個危險因素者定義為老年“體格狀態(tài)不佳患者”(unfit patients);對于既往接受過治療的老年患者，有≥1 個危險因素并出現(xiàn)過3 ～4 級的非血液學(xué)不良反應(yīng)者定義為老年“虛弱患者”(frail patients)［5］。由于這些危險因素將會增加治療相關(guān)不良反應(yīng)和治療中斷發(fā)生率，所以在所有老年MM 患者開始治療之前，均應(yīng)仔細評估患者的臨床狀況，以鑒別出這些患者人群，并區(qū)別選擇治療方案和藥物劑量。

2 藥物劑量調(diào)整原則

目前推薦根據(jù)老年MM 患者的危險因素分層治療，選擇相應(yīng)的有效治療方案，并進行藥物劑量的調(diào)整。對于老年“體格狀態(tài)良好患者”，推薦接受足夠劑量治療(dose level－0)，無需調(diào)整藥物劑量，且可以給予減低劑量的自體造血干細胞移植術(shù);對于老年“體格狀態(tài)不佳患者”，應(yīng)下調(diào)相關(guān)藥物起始劑量1 個級別(dose level－1)，不再給予自體造血干細胞移植術(shù);對于老年“虛弱患者”，應(yīng)繼續(xù)下調(diào)相關(guān)藥物起始劑量1 個級別(dose level－2)(表1)［5］。

表1 老年MM 患者治療藥物劑量調(diào)整計劃表

3 誘導(dǎo)治療選擇

近年來，沙利度胺、硼替佐米及來那度胺等抗骨髓瘤新藥在大多數(shù)病人中顯示了高緩解率，這讓老年MM 患者在治療方案上的選擇性大大增加。以新藥為基礎(chǔ)的多藥聯(lián)合方案已成為老年MM 患者中廣泛應(yīng)用的治療方案。因而應(yīng)結(jié)合老年患者的個體實際情況選擇相應(yīng)有效的治療方案，選擇個體化治療方案，同時結(jié)合老年患者的危險分層情況，進行藥物劑量調(diào)整。

3.1 沙利度胺為基礎(chǔ)的方案 多年來，馬法蘭聯(lián)合潑尼松(MP)方案一直是＞65 歲老年患者或不適宜進行自體干細胞移植患者的常規(guī)治療方案。6 個隨機對照臨床研究結(jié)果顯示，MP 聯(lián)合沙利度胺(MPT)方案較標準的MP 方案有著更高的完全緩解(CR)率和更長的無進展生存時間(PFS)，因而認為MPT 方案為目前不適宜進行自體干細胞移植患者新的標準治療方案［6］。有研究顯示，在老年MM 患者中應(yīng)用沙利度胺聯(lián)合大劑量地塞米松(TD)方案在療效方面要優(yōu)于MP 方案，PFS 時間相似，總生存期(OS)卻更短。其主要原因是大劑量地塞米松的不良反應(yīng)(如感染、心血管事件)導(dǎo)致死亡增加。此外，環(huán)磷酰胺聯(lián)合TD(CTD)方案和標準MP 方案相比，治療后CR 率提高到2 倍，生存期相似，相關(guān)不良事件發(fā)生率略有增加［7］。因此，以沙利度胺為基礎(chǔ)的治療方案多為口服治療，使用方便，耐受性好，應(yīng)該根據(jù)老年患者實際情況選用不同聯(lián)合方案，調(diào)整劑量，并注意監(jiān)測不良反應(yīng)。

3.2 硼替佐米為基礎(chǔ)的方案 在NCCN 指南中硼替佐米聯(lián)合MP 方案(VMP)是老年MM 患者治療的一類推薦方案。VISTA 試驗結(jié)果顯示VMP 方案與標準MP 方案比較，VMP 方案在CR 率(30%比4%)，疾病進展時間(TTP)(24 月比16.6月)及3 年OS(72%比59%)等各方面均有顯著改善［8］。但周圍神經(jīng)炎、胃腸道并發(fā)癥及乏力等不良反應(yīng)發(fā)生率較MP 方案有所增多。對于“體格狀態(tài)良好患者”，VMP 聯(lián)合沙利度胺(VMPT)方案較VMP方案在CR 率和PFS 方面都有顯著提高和延長［9］。此外，環(huán)磷酰胺聯(lián)合每周1 次的硼替佐米和地塞米松方案在老年MM 患者中取得了43%的CR/接近完全緩解(nCR)率，不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于每周2 次的硼替佐米用藥方案［10］。來那度胺聯(lián)合硼替佐米和地塞米松(VRD)方案亦獲得了類似結(jié)果。由于老年患者體格情況存在較大異質(zhì)性，因而治療的目標和要求也就不盡相同。當治療目標為獲得CR時，VMP、VMPT－VT、硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺和地塞米松(VCD)或VRD 等方案都是值得推薦的。當為了降低不良反應(yīng)的發(fā)生率時，硼替佐米1 周1 次和皮下注射的用法也是可以考慮采用的。

3.3 來那度胺為基礎(chǔ)的方案 一些以來那度胺為基礎(chǔ)的治療方案對于老年MM 患者同樣有效。來那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松(20 mg/d)方案比聯(lián)合大劑量地塞米松(40 mg/d)具有顯著的生存獲益(2 年OS 為87%比75%)和更好的耐受性［11］。采用來那度胺聯(lián)合馬法蘭、潑尼松誘導(dǎo)治療并應(yīng)用來那度胺維持治療(MPR－R)方案的患者與MPR、MP 組患者相比，中位PFS 得到顯著延長［12］。對于存在周圍神經(jīng)炎的老年MM 患者，可選擇以來那度胺為主方案。來那度胺為基礎(chǔ)的方案還具有耐受性好，可持續(xù)使用的優(yōu)點。不過，在接受來那度胺治療的患者中骨髓抑制所致白細胞和血小板減少發(fā)生率較高，第二腫瘤發(fā)病率升高的趨勢也需要引起重視。

3.4 減低劑量的自體造血干細胞移植(ASCT) 一項臨床隨機對照研究顯示，在65 ～70 歲的MM 患者中，接受馬法蘭 100 mg/m2(MEL100)聯(lián)合ASCT 治療者和接受MP 方案者相比，無論是無事件生存時間(EFS)(28.0 月比16.4月)還是OS(58.0 月比37.2 月)均顯著延長［13］。另一項臨床研究顯示，在65 ～75 歲的MM 患者中，接受以硼替佐米為基礎(chǔ)方案誘導(dǎo)治療、MEL100 的雙次ASCT、來那度胺聯(lián)合潑尼松鞏固治療，來那度胺維持治療的患者中位PFS 預(yù)計可達4 年之久［14］。因而對于≥65 歲的“體格狀態(tài)良好患者”而言，減低劑量的ASCT 仍是有效的治療手段之一。

4 維持治療

對于老年MM 患者的治療，維持治療也是十分重要的方面，需要綜合考慮老年患者身體狀態(tài)、疾病特性、不良反應(yīng)情況和可能的耐藥情況。NCCN 指南中推薦的維持治療藥物有硼替佐米、來那度胺和沙利度胺，其中沙利度胺為一類推薦。有文獻報道［15］，采用沙利度胺進行維持治療的患者無論是否接受過ASCT 治療，PFS 顯示得到延長，而能否改善OS 尚存爭議。不過沙利度胺導(dǎo)致的周圍神經(jīng)炎發(fā)生率較高，限制了其長期應(yīng)用。兩項前瞻性隨機雙盲對照研究顯示來那度胺單藥維持可在有限的毒副反應(yīng)下顯著延長TTP［16－17］，體現(xiàn)出了良好的耐受性，對于存在周圍神經(jīng)炎的老年患者可以選擇。還有一項專門針對老年MM 患者的隨機對照試驗顯示硼替佐米用于維持治療可顯著提高CR 率及延長PFS［18］，同時周圍神經(jīng)炎發(fā)生率要低于沙利度胺。因而認為硼替佐米單藥或聯(lián)合治療也是一種適用于老年患者的維持治療策略。

5 并發(fā)癥的治療

MM 常見的并發(fā)癥有骨病、腎功能不全、貧血、高鈣血癥、感染等。尤其是骨髓瘤骨病和腎功能不全，在老年MM 患者中發(fā)生率更高，嚴重影響老年患者的生存質(zhì)量，因而應(yīng)當重視老年MM 患者并發(fā)癥的治療。

5.1 骨髓瘤骨病 老年MM 患者本身可能合并不同程度的骨質(zhì)疏松，因此骨痛及病理性骨折的發(fā)生率更高，嚴重影響生存質(zhì)量。應(yīng)用雙膦酸鹽治療MM 患者骨病可明顯緩解骨痛及預(yù)防病理性骨折的發(fā)生［19］。近年來多項研究發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽制劑還具有抗骨髓瘤作用［20－21］，因此目前NCCN 指南推薦所有骨髓瘤患者都應(yīng)使用雙膦酸鹽。年齡及腎功能不全并非雙膦酸鹽使用禁忌證，應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量，并嚴密監(jiān)測腎功能及下頜骨壞死情況。

5.2 腎功能不全 老年MM 患者由于自身腎臟功能減退，加之可能伴有影響腎功能的相關(guān)合并癥，且長期接受化療藥物、雙膦酸鹽等治療，更容易繼發(fā)腎功能不全。因此，對于老年MM 患者應(yīng)重視腎功能的監(jiān)測［22］。

5.3 其他輔助治療 新藥聯(lián)合化療方案導(dǎo)致老年患者中并發(fā)癥的發(fā)生率較高，導(dǎo)致治療的中斷影響療效，如硼替佐米使老年患者帶狀皰疹發(fā)生率增加，而沙利度胺和來那度胺容易導(dǎo)致老年患者發(fā)生靜脈栓塞等。因而需強調(diào)并發(fā)癥的預(yù)防，如使用硼替佐米時常規(guī)使用阿昔洛韋等抗病毒藥物;使用沙利度胺及來那度胺時常規(guī)使用抗凝藥物等。關(guān)于MM 其他并發(fā)癥如貧血、高鈣血癥及感染的處理，老年MM 患者較其他患者無特殊性，強調(diào)個體化治療，盡可能提高其生存質(zhì)量。

隨著新藥的出現(xiàn)和治療的進步，目前老年MM 患者有多種治療方案可供選擇。對于老年MM 患者而言，強調(diào)治療前評估患者狀態(tài)，進行危險因素分層，是選擇治療方案和藥物治療劑量的主要因素和步驟。對于老年“體格狀態(tài)良好患者”應(yīng)采用常規(guī)足劑量的化療，以及可以接受減低劑量的自體干細胞移植術(shù)。而對體弱的極老年患者或并發(fā)肺、心、肝、腎功能不全的患者(“體格狀態(tài)不佳患者”)以及老年“虛弱患者”，應(yīng)及時下調(diào)藥物治療劑量。此外應(yīng)強調(diào)輔助治療以提高生存質(zhì)量。

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