文/岳 陽 胡索海 張 輝

在有機(jī)合成反應(yīng)中，以人名命名的化學(xué)反應(yīng)有很多種，M annich反應(yīng)就是其中的一種。這一反應(yīng)是由德國的化學(xué)家卡爾·曼尼希（M annich）于1917年首次發(fā)現(xiàn)的。該反應(yīng)在有機(jī)合成中有著比較廣泛的應(yīng)用。通常利用該反應(yīng)來制備α，β-不飽和醛、酮、酮酸及其相應(yīng)的醛、酮、腈、酸等有機(jī)物，它還是合成含氮化合物的常用反應(yīng)之一，尤其是在合成有生物堿和具有醫(yī)用價(jià)值的有機(jī)物時(shí)，該反應(yīng)具有重要的應(yīng)用價(jià)值。本文對M annich的應(yīng)用以及催化劑在M annich中的使用作一介紹。

1.Mannich反應(yīng)的機(jī)理

1.1 反應(yīng)通式

該反應(yīng)的通式可表達(dá)為：

M annich反應(yīng)是利用含有活潑氫的醛、酮、酯等羰基化合物與甲醛和胺(伯胺、仲胺或氨)反應(yīng)，結(jié)果一個(gè)活潑氫被胺甲基取代，此反應(yīng)又稱為胺甲基化反應(yīng)，所得產(chǎn)物稱為M annich堿。

1.2M annich反應(yīng)的機(jī)理

該反應(yīng)的過程可用下式描述：

從反應(yīng)歷程可以看出，甲醛首先與胺縮合形成亞胺鹽，后者以碳正離子的形式再與醛、酮的烯醇式結(jié)構(gòu)起縮合反應(yīng)，而酸在M annich反應(yīng)中主要是起到催化作用，一方面是增加羰基的極化，另一方面是促使羰基化合物更易轉(zhuǎn)變成烯醇式，從而有利于進(jìn)行縮合。因此，M annich反應(yīng)是一個(gè)通過親核加成-消除反應(yīng)歷程來實(shí)現(xiàn)的。

2.Mannich反應(yīng)的應(yīng)用

2.1Mannich反應(yīng)在雜環(huán)化合物中的應(yīng)用

2-噻吩甲胺是一種重要的醫(yī)藥中間體，崔寶軍[1]等采用以噻吩、氯化銨、甲醛為原料，通過M annich反應(yīng)制備了產(chǎn)物2-噻吩甲胺，并發(fā)現(xiàn)在反應(yīng)溫度為60～65℃，時(shí)間40～50m in，噻吩∶甲醛∶氯化銨＝1∶3∶3（m o l）時(shí)，選擇性最高可達(dá)35%；M annich反應(yīng)后加入甲醇反應(yīng)，使得反應(yīng)選擇性提高到57%；2-噻吩甲胺粗品先成為鹽酸鹽再精餾，產(chǎn)品純度達(dá)到99%。

李春風(fēng)等[2]對運(yùn)用M annich反應(yīng)制備雜環(huán)含氮化合物潤滑添加劑的可行性進(jìn)行了分析，認(rèn)為將雜化化合物和含氮化合物結(jié)合在一起，將是雜環(huán)衍生物類添加劑的一個(gè)發(fā)展趨勢，并且，用M annich反應(yīng)來制備這類添加劑會是一條非常有效的途徑。

2.2M annich反應(yīng)在芳香胺及其衍生物中的應(yīng)用

雷皇書等[3]發(fā)現(xiàn)通過改變?nèi)芤航M分及酸度可以使芳香胺與芳香酮直接發(fā)生M annich反應(yīng)，一步合成M annich堿。并且他還研究了氯苯乙酮與苯甲醛和芳香胺的M annich反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)用少量濃鹽酸催化，在0～20℃反應(yīng)7～20h可直接合成M annich堿，且產(chǎn)率較高。

何忠義等[4]利用硫代磷酸酯和芳胺-芐胺，用甲醛作引發(fā)劑，通過M annich反應(yīng)生產(chǎn)了一種含硫磷氮的復(fù)合多功能添加劑，將其加入到加氫油中，能較好地提高基礎(chǔ)油的擠壓抗磨性能。

2.3Mannich反應(yīng)在制備手性分子中應(yīng)用

用M ann ich反應(yīng)能很方便合成手性含氮化合物。戴利[5]以羥基丙酮與對硝基苯甲醛和對甲氧基苯胺的M annich反應(yīng)為模型反應(yīng)，對5位具有不同取代基的脯氨酸類似物的不對稱M annich反應(yīng)的反應(yīng)條件進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究。發(fā)現(xiàn)（2S，5S）-5-（甲氧基羰基）吡咯烷-2-羧酸為最有效的催化劑，并獲得了良好的收率。

由于脯氨酸溶解性的限制，脯氨酸催化的反應(yīng)一般在極性溶劑(如DMSO、MeOH和水等)中進(jìn)行。Cobb等[6，7]報(bào)道了一種脯氨酸衍生的有機(jī)催化劑——5-吡咯烷基-2-四氮唑，它在一般有機(jī)溶劑中具有較強(qiáng)的溶解性，且具有較高的催化活性。在CH2Cl2溶劑中，采用5m ol%的催化脂肪醛(酮)的不對稱Mannich反應(yīng)，取得了極高的對映選擇性(94%～99%)和順式非對映選擇性(>19：1)。當(dāng)?shù)孜餅榉獣r(shí)，產(chǎn)物收率僅為32%，對映選擇性僅為4%。這是由于生成的二氯甲烷／氟雙相混和物使反應(yīng)速率降低，其原因是氟原子破壞了過渡態(tài)中的氫鍵，造成反應(yīng)的對映選擇性降低。

李虎等[8]經(jīng)簡單的3步反應(yīng)合成了一種新型的手性Bronsted酸催化劑，并將其應(yīng)用于催化直接不對稱M annich反應(yīng)獲得了較高的收率和一定的對映選擇性。

2.4Mannich反應(yīng)在制備木質(zhì)素中應(yīng)用

Jiang等[9]采用31P-NMR在木質(zhì)素模型化合物研究的基礎(chǔ)上，對松木硫酸鹽木質(zhì)素、哌啶和甲醛的M annich反應(yīng)進(jìn)行了定量研究。M atsushita等[10]對硫酸水解木質(zhì)素(SAL)和苯酚化硫酸水解木質(zhì)素(P-SAL)與二甲胺、甲醛的M annich反應(yīng)進(jìn)行了研究。反應(yīng)溫度為60℃，反應(yīng)介質(zhì)為80%二氧六環(huán)水溶液。在酸水解過程中，由于側(cè)鏈Cα與苯環(huán)C6位之間的C-C縮合，導(dǎo)致SAL的分子量增大，反應(yīng)活性降低。當(dāng)胺和醛的物質(zhì)的量為SAL的11倍時(shí)，反應(yīng)4h，引入的二甲胺甲基僅為0.3個(gè)二甲胺甲基/C9單元。即使再增加反應(yīng)試劑的用量、延長反應(yīng)時(shí)間（胺和醛的物質(zhì)的量為SAL的110倍時(shí)，反應(yīng)20h），引入的二甲胺甲基也只有0.4個(gè)二甲胺甲基/C9單元，按計(jì)算約有80%酚羥基的鄰位發(fā)生了反應(yīng)，但所得的產(chǎn)物不溶于水。為了提高SAL的M annich反應(yīng)活性，降低分子質(zhì)量，該文還采用苯酚在72%硫酸介質(zhì)中對SAL進(jìn)行酚化，結(jié)果在SAL的每個(gè)苯基丙烷的Cα位置均引入了一個(gè)對羥基苯基，取代了芳香環(huán)縮合結(jié)構(gòu)，酚化產(chǎn)物的分子質(zhì)量與磨木木質(zhì)素的分子質(zhì)量相當(dāng)，并提高了SALM annich反應(yīng)的活性點(diǎn)。

3.Mannich反應(yīng)中催化劑的研究進(jìn)展

M annich反應(yīng)通常是在路易斯酸或者質(zhì)子酸的催化下進(jìn)行的，但是這些傳統(tǒng)的催化劑往往是有毒、有腐蝕性的，并且反應(yīng)完成以后很難實(shí)現(xiàn)回收利用，這就必然會導(dǎo)致酸性廢物的排放和對環(huán)境的污染。因此，很多學(xué)者對適用于M annich反應(yīng)的環(huán)境友好，并易于實(shí)現(xiàn)回收使用的催化劑進(jìn)行了研究。

惠斌等[11]研究了甲醛、芳香酮、脂肪胺鹽酸鹽3組分在離子液體[bm im]BF4中的M annich反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)不需要加入任何路易斯酸或質(zhì)子酸催化劑即可發(fā)生，且離子液體至少可以循環(huán)使用5次，其產(chǎn)率幾乎與傳統(tǒng)溶劑中的產(chǎn)率相近。

方東等[12]研究設(shè)計(jì)并合成了含開鏈季胺陽離子的功能化離子液體N，N-二甲基-N-十二烷基-N-磺酸丙基硫酸氫銨鹽，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該離子液體能夠在水相中催化芳香醛、酮、芳香胺的三組分M annich反應(yīng)，且催化劑可以回收及重復(fù)利用，同時(shí)，該催化劑可以生物降解，環(huán)境友好。該離子液體對M annich反應(yīng)具有良好的催化活性的原因是：該離子液體具有酸性，可以在水溶液中電離出質(zhì)子，起到酸催化的作用，這與一般的酸催化M annich反應(yīng)的機(jī)理類似；此外，所用的離子液體結(jié)構(gòu)中具有親油和親水基，能夠起到相轉(zhuǎn)移催化的作用，有利于水相反應(yīng)的進(jìn)行。

宋志國等[13]對氨基苯磺酸鋁可有效催化苯乙酮、芳香醛和芳香胺的M annich反應(yīng)，三組分“一鍋法”合成了系列β一氨基酮衍生物，找到了最佳的實(shí)驗(yàn)條件：乙酮、芳香醛和芳香胺物質(zhì)的量比為1.1：l：l，對氨基苯磺酸鋁用量為苯甲醛物質(zhì)的量的3%，乙醇用量5m L。并得出該方法操作簡單、條件溫和、收率高、催化劑可重復(fù)使用、對環(huán)境友好。

陳君麗等[14]以水為溶劑，磷鎢酸為催化劑催化芳香酮、芳香醛和芳香胺M annich反應(yīng)，合成了一系列的β-氨基酮衍生物。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，磷鎢酸能夠有效地催化芳香酮、芳香醛和芳香胺的M annich反應(yīng)。該合成方法簡單，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率較高；避免了其他方法中使用的強(qiáng)酸性催化劑，克服了產(chǎn)物易于分解的不足。并且催化劑價(jià)廉易得，用量少，且對環(huán)境友好。

李濟(jì)瀾等[15]采用氨基磺酸催化吲哚M annich反應(yīng)得到了一種綠色環(huán)保的蘆竹堿合成方法，并發(fā)現(xiàn)該方法成本低、產(chǎn)率高、條件溫和、工藝簡單、適合工業(yè)化生產(chǎn)。該實(shí)驗(yàn)的優(yōu)化條件：反應(yīng)溫度30～40℃，甲醛、二甲胺與吲哚的摩爾比為1.5∶1.5∶1，氨基磺酸與吲哚摩爾比為1∶1，反應(yīng)時(shí)間3h，在水溶液中反應(yīng)，蘆竹堿的產(chǎn)率達(dá)到82%。

張豪等[16]發(fā)現(xiàn)三氟甲磺酸鹽在催化M annich反應(yīng)合成β-氨基酮時(shí)具有良好的催化活性。并且三氟甲磺酸鹽在水中很穩(wěn)定，反應(yīng)結(jié)束后可再回收得到，然后重復(fù)使用而活性不下降。與傳統(tǒng)的催化劑相比，它不需要添加濃鹽酸、M e3SiC1等任何輔助催化劑，是一種對環(huán)境友好的催化劑。

4.結(jié)語

M annich反應(yīng)是合成藥物、天然產(chǎn)物和精細(xì)有機(jī)中間體的重要反應(yīng)之一，在有機(jī)合成化學(xué)中占有十分重要的地位。它不僅在藥物、農(nóng)藥、染料等方面有著廣泛的用途，而且還是有機(jī)化學(xué)中合成天然生物活性分子的重要中間體。但是M annich反應(yīng)使用的傳統(tǒng)催化劑往往具有毒性、腐蝕性、價(jià)格昂貴，并且對環(huán)境有很大的污染，而目前研制的新型催化劑也存在著各種問題，比如制備較為復(fù)雜，產(chǎn)率不高等，因此，尋找一種高效、經(jīng)濟(jì)、對環(huán)境友好且易于回收利用的催化劑仍然是目前重要的課題。尤其是在設(shè)計(jì)合成結(jié)構(gòu)新穎、催化效能更好地能廣泛應(yīng)用于M annich反應(yīng)的有機(jī)催化劑將成為今后的發(fā)展趨勢。這對于利用不對稱M annich反應(yīng)構(gòu)建含碳-碳鍵以及碳-氮鍵的手性藥物、生物代謝的活性產(chǎn)物和其他手性化合物也具有重要意義。

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