劉亞清，胡福臨，黃 翔，巨修練

（武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院 綠色化工過(guò)程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢430074）

含氮雜環(huán)化合物具有廣泛的用途，一直是研究的熱點(diǎn)。其中均三嗪（1，3，5－三嗪）類化合物具有多種生理活性，從20世紀(jì)50年代開(kāi)始就受到研究者的親睞，合成了一系列的均三嗪類衍生物，并對(duì)其應(yīng)用領(lǐng)域進(jìn)行了廣泛的研究。均三嗪類衍生物的母體結(jié)構(gòu)是一個(gè)帶有3個(gè)活潑氯原子的穩(wěn)定的六元環(huán)，氯原子能夠被－OH、－NH2、－SH、－NHR等官能團(tuán)取代，從而生成不同的衍生物，廣泛應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域。1952年合成了第一個(gè)均三嗪類除草劑阿特拉津（Atrazine），1957年，瑞士的H．蓋辛和E．克努斯利發(fā)現(xiàn)其具有良好的除草性能，并在1958年由瑞士的Ciha－Gergy公司開(kāi)發(fā)生產(chǎn)，后來(lái)成為世界上產(chǎn)量最大的除草劑［1，2］。此后均三嗪類衍生物得到了迅速的發(fā)展，迄今為止均三嗪類除草劑已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了30多個(gè)品種，目前已上市的主要有：特丁津（Terbuthylazine）、西瑪津（Simazine）、氰草津（Cyanazine）、撲草凈（Prometryne）、莠滅凈（Ametryn）、西 草 凈 （Simetryne）、特 丁 凈 （Terbutryn）、氟草凈（SSH－108）、三嗪氟草胺（Triaziflum）等。滅蠅胺（Cyromazine）是瑞士Ciha－Gergy公司于20世紀(jì)80年代初期開(kāi)發(fā)的均三嗪類昆蟲(chóng)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，90年代初期我國(guó)從國(guó)外引進(jìn)該品種，主要在蠅繁殖地進(jìn)行噴灑，防治蠅的滋生。抗癌藥特里塔明（Tretamine）臨床上用于治療血癌和其它癌癥，能明顯增強(qiáng)療效。六甲蜜胺（HMM）和2－氨基－4－嗎啉－1，3，5－三嗪廣泛應(yīng)用于肺癌、乳腺癌和卵巢癌的治療，六甲蜜胺為嘧啶類抗代謝藥物，主要抑制二氫葉酸還原酶，干擾葉酸代謝，選擇性抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成。Lucknow藥物研究報(bào)道的羥甲基五甲蜜胺（HMPMM）具 有 抗 腫 瘤 活 性［3－6］。 抗 菌 劑 敵 菌 靈（Anilazine）對(duì)煙草褐斑病、瓜類炭疽病、霜霉病、黑星病、馬鈴薯和番茄的早疫病、晚疫病及水稻和胡麻的葉斑病均有防治作用。印度針對(duì)氯喹啉耐藥株的出現(xiàn)和迅速傳播惡性瘧原蟲(chóng)的抗藥性，設(shè)計(jì)合成了4－氨基喹啉－1，3，5－三嗪類化合物，并通過(guò)體外活性篩選出對(duì)耐藥菌株有較好抑制作用的化合物。目前，研究者正積極開(kāi)發(fā)均三嗪類衍生物在生物能源、阻燃劑、新材料等方面的應(yīng)用。

與此同時(shí)，均三嗪類衍生物的合成也從傳統(tǒng)方法逐步拓展到新型的合成路線，例如利用組合化學(xué)法、無(wú)溶劑合成法、微波輻射法和大分子吸附樹(shù)脂法等均得到了需要的化合物，為進(jìn)一步的深入研究提供了可能。同時(shí)借助計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)、利用電子等排原理設(shè)計(jì)更多具有較好活性的先導(dǎo)化合物，以進(jìn)一步開(kāi)拓其應(yīng)用領(lǐng)域。

作者在此綜述了均三嗪類衍生物在農(nóng)藥、醫(yī)藥、生物能源等領(lǐng)域的合成及應(yīng)用狀況，并介紹了均三嗪類衍生物金屬配合物的研究進(jìn)展。

1 農(nóng)藥領(lǐng)域

1．1 殺菌劑

1，3，5－三嗪是一類廣譜的藥效基團(tuán)，可以作為連接基團(tuán)廣泛用于化合物二聚或三聚體的合成［7，8］。其衍生物具有良好的抗菌、抗病毒等活性。據(jù)美國(guó)紐約大學(xué)化學(xué)系與美國(guó)路易斯安那州立大學(xué)化學(xué)系聯(lián)合報(bào)道［9－11］，他們基于天然合成的抗菌肽帶正電荷、具有疏水性的特點(diǎn)，以1，3，5－三嗪為母體結(jié)構(gòu)，應(yīng)用組合化學(xué)方法衍生化了一系列的均三嗪類衍生物?？咕囼?yàn)表明合成的衍生物具有很強(qiáng)的抗菌活性以及低溶血性，并且能夠在低于最低抑菌濃度的條件下有效地抑制細(xì)菌生物膜的生長(zhǎng)，這些特質(zhì)與天然抗菌肽極為相似。該系列化合物對(duì)枯草桿菌、革蘭氏陽(yáng)性菌（包括鮑氏不動(dòng)桿菌、炭疽桿菌和金黃色葡萄球菌）的抗菌活性很好，其中化合物1、2、3的抗菌活性最好。中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所的專利［12］報(bào)道均三嗪類衍生物4、5、6對(duì)瓜類炭疽病、水稻紋枯病、黃瓜灰霉病、小麥赤霉病、番茄早疫病、蘋果黑心病中一種或幾種有很好的抗菌活性。2007年，印度Rajasthan Jaipur大學(xué)化學(xué)系合成的化合物7、8、9具有很好的抗真菌效果。

一些具有較好殺菌活性的均三嗪類衍生物見(jiàn)圖1。

圖1 具有較好殺菌活性的均三嗪類衍生物Fig．1 The structures of s－triazine derivatives with good fungicidal activities

研究者常在1，3，5－三嗪環(huán)上引入芳環(huán)、脂肪基和一些雜環(huán)基團(tuán)，如嗎啉、吡啶、吡唑等，以實(shí)現(xiàn)化合物的生物活性疊加。2011年，陳華等［13］利用藥物設(shè)計(jì)的拼合原理，在均三嗪環(huán)上引入2－氨基嘧啶，篩選出活性較高的抗菌、抗腫瘤先導(dǎo)化合物，并在此抗菌、抗腫瘤雜環(huán)化合物基礎(chǔ)上合成了系列新型含嘧啶氨基的三取代均三嗪類衍生物（化合物10），并初步測(cè)試了這類衍生物的抗蘋果樹(shù)腐爛病菌等作用［14］。其合成路線見(jiàn)圖2。

圖2 含嘧啶氨基的三取代均三嗪類衍生物的合成路線Fig．2 Synthesis of 2－amino－pyrimidine substituted 1，3，5－triazines

加拿大Zacharie等［15］合成了具有良好溶解性的均三嗪類衍生物抗炎藥，這類藥物主要是針對(duì)大部分由蛋白質(zhì)A引起的自身免疫缺陷病，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特發(fā)性血小板減少紫癲、腎小球性腎炎等以及血管炎等與病原性抗體或免疫復(fù)合物相關(guān)的疾病。該課題組預(yù)先設(shè)計(jì)了一個(gè)三嗪二胺的通用結(jié)構(gòu)（對(duì)形成蛋白結(jié)合配體支架的構(gòu)成起有效作用［16］）來(lái)模擬蛋白質(zhì)A這個(gè)三嗪骨架，從而為抗炎性藥物的研究提供平臺(tái)。

高耐藥性和多藥耐藥菌株的不斷增加和擴(kuò)散使得人們對(duì)新型抗生素的需要越來(lái)越迫切。周春暉等利用組合化學(xué)的優(yōu)勢(shì)合成一系列均三嗪類衍生物，從中篩選出了具有很強(qiáng)抗菌活性及低溶血性的化合物，這類化合物的側(cè)鏈多為疏水性或帶正電荷的均三嗪類衍生物［17，18］；隨后篩選抗枯草桿菌活性最佳化合物，在此基礎(chǔ)上合成一組均三嗪類衍生物并測(cè)試了其抗枯草芽孢桿菌的活性，從中選出活性最好的幾個(gè)化合物并作進(jìn)一步的抗菌實(shí)驗(yàn)，分別測(cè)試了其對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌（包括耐氨芐西林和耐鏈霉素的大腸埃希菌和多藥耐藥金黃色葡萄球菌）的活性，結(jié)果表明這些均三嗪類衍生物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的抗菌活性遠(yuǎn)優(yōu)于其對(duì)革蘭氏陰性菌的活性［9］。

1．2 除草劑

均三嗪類衍生物除草劑的開(kāi)發(fā)比較早，自1952年合成第一個(gè)均三嗪類除草劑阿特拉津后，均三嗪類除草劑發(fā)展迅猛。均三嗪類衍生物除草劑是通過(guò)光合作用Ⅱ（PSⅡ）、以D1蛋白質(zhì)為作用靶標(biāo)，抑制電子從QA到QB，阻礙CO2的固定和ATP、NADH2的產(chǎn)生，從而抑制植物的光合作用達(dá)到除草作用。這類除草劑大部分也有莖葉處理的作用，主要防除一年生的雜草，對(duì)闊葉雜草和禾本科雜草的生長(zhǎng)也有抑制作用。

1990年，Idemitsu Kosan公司開(kāi)發(fā)出一種新型的均三嗪類除草劑三嗪氟草胺（Triaziflum，化合物11），其后這種類型的除草劑因較好的除草活性陸續(xù)被農(nóng)用化學(xué)品公司采用［19－23］，其結(jié)構(gòu)特征在于1，3，5－三嗪環(huán)上包含以下取代基：氟烷基、一個(gè)取代的氨基和烷基氨基（包含苯基或苯氧基），含有大量不同的二環(huán)結(jié)構(gòu)。含苯并口惡唑的化合物也具有除草活性，例如N－［1－（1，3－苯并口惡唑－2－取代基）烷基］－6－烷基－1，3，5－三嗪－2，4－二胺就曾在專利文獻(xiàn)中報(bào)道過(guò)。

2000年，日本的Hitoshi Kohno課題組合成了一系列新型的抗阿特拉津藜植物的2－芐氨基－1，3，5－三嗪（如化合物14、15、16），這些化合物也是通過(guò)光合作用Ⅱ、以D1蛋白質(zhì)為靶標(biāo)，并研究了其在類囊體中進(jìn)行光合作用的機(jī)理。

2005年，德國(guó)拜耳公司以三嗪氟草胺為研究對(duì)象［24，25］，衍生合成了300個(gè)有針對(duì)性的除草劑（如化合物17、18、19），并研究了其SAR，運(yùn)用不同于一般方法的物理化學(xué)性質(zhì)篩選具有良好除草性質(zhì)的化合物。

典型的均三嗪類除草劑見(jiàn)圖3。

1．3 殺蟲(chóng)劑

均三嗪類衍生物昆蟲(chóng)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑是通過(guò)干擾昆蟲(chóng)蛻皮和化蛹的生理過(guò)程而發(fā)揮藥效作用。其作用機(jī)理是抑制昆蟲(chóng)幾丁質(zhì)合成酶的活性，對(duì)幾丁質(zhì)的合成起阻礙作用，即對(duì)昆蟲(chóng)新表皮的形成起阻礙作用，使得昆蟲(chóng)幼蟲(chóng)和蛹在形態(tài)上發(fā)生畸變而致死。目前已經(jīng)商品化生產(chǎn)的有滅蠅胺（Cyromazine，化合物20），它對(duì)雙翅目害蟲(chóng)有非常好的效果，具有觸殺、胃毒及內(nèi)吸傳導(dǎo)作用，導(dǎo)致蠅蛆和蛹成形?？捎糜诜乐问卟思肮残l(wèi)生場(chǎng)所的雙翅目害蟲(chóng)。

中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所的專利報(bào)道合成了一系列均三嗪類衍生物（包括化合物21、22、23），具有很好的殺農(nóng)田紅蜘蛛的活性［26］。

余勇研究發(fā)現(xiàn)，含有對(duì)三氟甲基苯胺基結(jié)構(gòu)片段和三嗪環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物具有良好的殺蟲(chóng)活性和較好的選擇性，對(duì)合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行了生物活性和危害性檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化合物2，4－二氯－6－（4－三氟甲基苯胺基）－1，3，5－三嗪（化合物24）在200μL·mL－1的濃度下對(duì)甜菜夜蛾的活體殺蟲(chóng)防治效果達(dá)40%，對(duì)大鼠腦蛋白的危害程度為23%，對(duì)化合物進(jìn)行修飾得到6－氯－2－（6－氯吡啶－3－亞甲基氨基）－4－（4－三氟甲基苯亞氨基）－1，3，5－三嗪（化合物25），離體生物活性測(cè)試表明其對(duì)家蠅的生長(zhǎng)具有一定的抑制作用。 典型的均三嗪類殺蟲(chóng)劑見(jiàn)圖4。

圖3 典型的均三嗪類除草劑Fig．3 The structures of typical s－triazine herbicides

圖4 典型的均三嗪類殺蟲(chóng)劑Fig．4 The structures of typical s－triazine pesticides

2 醫(yī)藥領(lǐng)域

2．1 抗癌藥

均三嗪類衍生物是很早就被廣泛熟知的系列化合物，目前仍然是研究者極感興趣的研究對(duì)象，主要?dú)w因于它們?cè)诓煌I(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。其中一些均三嗪類衍生物表現(xiàn)出重要的生物特性：如六甲蜜胺（HMM）（化合物26）和2－氨基－4－嗎啉基－均三嗪（化合物27）被應(yīng)用于臨床得益于它們對(duì)肺癌、乳腺癌和卵巢癌的抗癌特性［27－29］。羥甲基五甲蜜胺（HMPMM）（化合物28）也是一種羥基化的代謝產(chǎn)物，與HMM具有相應(yīng)的活性。近年來(lái)，又有許多結(jié)構(gòu)類似的化合物對(duì)人類癌細(xì)胞和鼠科白細(xì)胞系表現(xiàn)出抗腫瘤活性［30］。

具有較好抗癌活性的均三嗪類衍生物見(jiàn)圖5。

以細(xì)胞DNA為靶標(biāo)的化學(xué)療法藥物已被確定為臨床上治療癌癥最有效的藥物類型。Kapil Arya課題組曾制備了一系列結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物并對(duì)它們的細(xì)胞殺滅效果進(jìn)行了廣泛研究，大部分的這類分子設(shè)計(jì)依賴于與DNA相互作用產(chǎn)生的細(xì)胞毒性，隨后引起大量的DNA損壞，最后導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。

以分子篩為多相催化劑已被廣泛應(yīng)用于石油煉制和化學(xué)工業(yè)，同樣也用于制備精細(xì)化學(xué)品，這歸功于其特定的性質(zhì)特征，如強(qiáng)酸性、天然性質(zhì)、高的熱穩(wěn)定性和空間選擇性。微波技術(shù)在有機(jī)合成中的應(yīng)用潛力巨大，特別是在無(wú)溶劑條件下，由于反應(yīng)簡(jiǎn)單、環(huán)境影響小和耗時(shí)短，為多樣性分子的大量合成提供了一條捷徑。

圖5 具有較好抗癌活性的均三嗪類衍生物Fig．5 The structures of s－triazine derivatives with good antitumor activity

圖6 2，4－二氨基－6－芳基－1，3，5－三嗪的固相合成Fig．6 Solid－phase synthesis of 2，4－diamino－6－aryl－1，3，5－triazines

從不同的包含了1，3，5－三嗪環(huán)的分子觀察到了不同的生物活性，這促使研究者去發(fā)現(xiàn)新的潛在的包含1，3，5－三嗪環(huán)的化合物，以獲得簡(jiǎn)單、環(huán)境友好、可行的合成方法來(lái)制得具有生物動(dòng)力學(xué)的雜環(huán)取代的均三嗪類衍生物。

文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)一種一鍋煮方法，即以HY型分子篩為催化劑，用三聚氯氰與芳香化合物或脂肪族化合物、酰胺和水在微波照射、無(wú)溶劑下合成2，4，6－三取代－1，3，5－三嗪。該方法操作簡(jiǎn)單、避免使用溶劑和固體負(fù)載、產(chǎn)率高、耗時(shí)短，合成得到的部分目標(biāo)化合物表現(xiàn)出極高的抗結(jié)核和藻類活性［31］。

2009年，浙江大學(xué)藥學(xué)院胡章等利用固相合成方法合成2，4－二氨基－6－芳基－1，3，5－三嗪（化合物31），并對(duì)其抗腫瘤（主要針對(duì)腫瘤細(xì)胞系如PC－3、K562、A549和HO8910）活性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)大部分化合物對(duì)PC－3、K562、HO8910細(xì)胞系顯示出顯著的抗增殖活性，最后對(duì)其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了分析。2，4－二氨基－6－芳基－1，3，5－三嗪的平行合成（圖6）是在固相上利用“袋包茶”法合成的［32］。

2．2 酶抑制劑和以蛋白質(zhì)為靶標(biāo)的抑制劑

2002年，美國(guó)百時(shí)美施貴寶藥物研究所利用電子等排的原理，借助CADD平臺(tái)合成了一系列肌苷單磷酸脫氫酶（IMPDH）三嗪抑制劑。前藥霉酚酸（MPA）和它的一些衍生物表現(xiàn)為潛在的、無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性和可逆的人類IMPDHⅠ型和Ⅱ型抑制劑［33，34］。由于其引起的一系列胃腸副反應(yīng)，重新設(shè)計(jì)出VX－497作為IMPDH抑制劑，進(jìn)而通過(guò)尿素等排體，發(fā)現(xiàn)苯肼與簡(jiǎn)單胺反應(yīng)得到的類似雜環(huán)化合物三唑是一個(gè)潛在的IMPDH抑制劑。分析三唑的結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，以三嗪代替三唑骨架更容易衍生出不同類型的化合物。將MPA綁定到IMPDH上的晶體結(jié)構(gòu)已報(bào)道，在此基礎(chǔ)上，得到了一個(gè)將三嗪對(duì)接到IMPDH活性位點(diǎn)的模型，三嗪環(huán)上的氨基作為附加基團(tuán)可以與甲硫氨酸420、谷氨酰胺441、絲氨酸276或溶劑形成一個(gè)試劑對(duì)接的連接點(diǎn)［35］。對(duì)接中得分較好的化合物在最后選擇前先運(yùn)用Lipinski規(guī)則進(jìn)行預(yù)篩選，合成出更多的化合物以提供更完整的SAR研究。該合成路線以三聚氯氰為原料，與芐基溴化鎂反應(yīng)得到2，4－二氯－6－苯基－1，3，5－三嗪，再分別與含氨基和羥基或醇的鹽經(jīng)過(guò)一系列的親核取代反應(yīng)得到兩種不同類型的化合物庫(kù)。最后研究了這些化合物對(duì)IMPDHⅡ型抑制劑的催化活性的SAR，篩選出了活性比較好的幾個(gè)化合物32、33、34、35、36、37［36］。

2013年，波士頓大學(xué)化學(xué)學(xué)院Ranjan Banerjee等的研究將三嗪作為流線型的目標(biāo)識(shí)別共價(jià)抑制劑模式化骨架。小分子抑制劑能加速功能注釋和驗(yàn)證具有治療疾病潛力的蛋白質(zhì)，表型篩選為確認(rèn)這些藥物提供了一個(gè)有效的平臺(tái)，卻常常受到與目標(biāo)識(shí)別相關(guān)的障礙。對(duì)于許多蛋白質(zhì)靶標(biāo)，克服這些瓶頸問(wèn)題可以通過(guò)整合成小分子的親電試劑以共價(jià)鍵在體內(nèi)作用，采用生物正交處理，從而直接由一個(gè)復(fù)雜的蛋白質(zhì)組來(lái)豐富蛋白質(zhì)靶標(biāo)。三官能化三嗪作為一個(gè)比較理想的模式化骨架適用于生產(chǎn)多樣性的靶標(biāo)特異性的不可逆抑制劑化合物庫(kù)，通過(guò)制定不同的合成方案衍生出帶親電試劑的三嗪對(duì)靶蛋白進(jìn)行共價(jià)修飾。該項(xiàng)研究的平臺(tái)集中在一個(gè)小分子庫(kù)，包含以下幾個(gè)部分：（1）剛性三嗪環(huán)；（2）氯乙酰胺、氯硝基苯甲基或丙烯酰胺（R2）類的半胱氨酸殘基［37－39］；（3）末端炔基（R1）；（4）多樣性的可變的基團(tuán)（R3）。三官能化三嗪的合成路線采用曾報(bào)道過(guò)的固相合成路線來(lái)進(jìn)行液相合成［40］。再將得到的化合物進(jìn)行細(xì)胞溶菌作用研究，以期找到能夠與蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)組進(jìn)行特異性結(jié)合的靶標(biāo)化合物。最后發(fā)現(xiàn)化合物38、39對(duì)單一的蛋白質(zhì)靶標(biāo)具有很高的選擇性。目前作者所在實(shí)驗(yàn)室正在研究基于三嗪骨架的酪氨酸酶抑制劑的分子設(shè)計(jì)和合成，期望能夠得到活性較好的化合物。

一些均三嗪類抑制劑見(jiàn)圖7。

圖7 一些均三嗪類抑制劑Fig．7 The structures of some s－triazine inhibitors

3 生物能源領(lǐng)域

隨著社會(huì)的高速發(fā)展，能源的需求量與日俱增，尋求新能源勢(shì)在必行，近年來(lái)研究者對(duì)均三嗪類衍生物的作用研究范圍進(jìn)一步擴(kuò)大。脂類是生物研究對(duì)象中最重要的主題之一，因?yàn)楹芏嗉膊“ㄌ悄虿　⒎逝职Y和癌癥都是由其異常的攝取、合成、新陳代謝、儲(chǔ)存和調(diào)節(jié)引起的。此外，全球能源危機(jī)使脂類研究更加重要，微生物和植物產(chǎn)生的脂類能為人類社會(huì)提供持續(xù)的生物燃料，前景廣闊。

2012年，韓國(guó)浦項(xiàng)科技大學(xué)和美國(guó)紐約大學(xué)化學(xué)系指出既然通過(guò)微生物和植物產(chǎn)生生物油脂，為人類的可持續(xù)能源提供了一條潛在的途徑，那么就可以通過(guò)化學(xué)基因?qū)W的方法來(lái)達(dá)到這一目的，即利用化學(xué)方法尋找到新的化合物提高微生物和植物的生物能源的產(chǎn)量。他們篩選出新的含4，6－二芳基和4－芳基，6－烷基－1，3，5－三嗪庫(kù)，期望利用化學(xué)遺傳方法對(duì)這類化合物進(jìn)行鑒別，旨在提高耶氏解脂酵母（因其脂質(zhì)代謝途徑廣泛而得名）對(duì)于中性油脂的積累。Jaoon Y．H．Kim等利用組合化學(xué)固相合成方法合成4，6－二芳基和4－芳基，6－烷基－1，3，5－三嗪（化合物40）（圖8），并研究其在生物燃料生產(chǎn)中的有效利用。針對(duì)易于控制和三嗪骨架廣泛的生物特性，組合化學(xué)方法研究和衍生化研究進(jìn)展很快。均三嗪類衍生物能夠很容易由三聚氯氰與胺、硫醇和乙醇等含有C雜原子骨架的化合物制備。相反，由C－C骨架衍生化的三嗪骨架研究較少［41，42］。利用此方法合成了純度為90%的120個(gè)化合物但并未進(jìn)一步提純，為了找出能夠促進(jìn)脂質(zhì)在耶氏解脂酵母中積累的化合物，將細(xì)胞培養(yǎng)至對(duì)數(shù)期，用庫(kù)中個(gè)別的化合物處理，用染色法分析中性脂質(zhì)的含量，篩選發(fā)現(xiàn)只有一個(gè)均三嗪化合物能夠顯著地提高脂質(zhì)產(chǎn)量，此化合物具有有效的生物脂質(zhì)活性。

圖8 4，6－二芳基－1，3，5－三嗪和4－芳基，6－烷基－1，3，5－三嗪的合成Fig．8 Synthesis of 4，6－diaryl－triazines and 4－aryl，6－alkyl－1，3，5－triazines

盡管芳基－芳基序列是一個(gè)眾所周知的藥效基團(tuán)并被廣泛用于此類骨架化合物的合成，二芳基或芳基和烷基取代的均三嗪的合成卻很受限制［43］。Jaoon Y．H．Kim 課題組報(bào)道了利用 Grignard反應(yīng)［44］和Suzuki偶聯(lián)［45］有效合成含單個(gè)C－C骨架均三嗪的方法，并預(yù)測(cè)含2個(gè)C－C骨架的均三嗪衍生物將為新穎生物活性的發(fā)現(xiàn)開(kāi)辟出新的空間。

4 均三嗪類衍生物金屬配合物的研究進(jìn)展

均三嗪類衍生物具有潛在的抗腫瘤活性［46，47］、酶抑制劑活性［48］、抗真菌活性、抗病毒活性以及其它的生物活性。然而這類化合物的金屬配合物的生物應(yīng)用卻很少受到關(guān)注，原因主要是這類化合物在水和有機(jī)溶劑中的溶解性較差［49］。

2006年，Ma等［50］以小牛胸腺DNA為研究目標(biāo)，合成了含均三嗪衍生物的釕配合物（化合物41）和錸配合物（化合物42），研究了其與DNA作用的位點(diǎn)和細(xì)胞毒性，發(fā)現(xiàn)配合物對(duì)人類癌細(xì)胞系 KB－3－1、HepG2和Hela以及多耐藥性細(xì)胞系KB－V－1均具有中等強(qiáng)度的細(xì)胞毒性。

Chen等［51］研究合成了三核的2，4，6－三（二－2－吡啶基胺）－1，3，5－三嗪銅（Ⅱ）配合物，該配合物解決了水溶性差的缺陷，并顯示出很好的DNA裂解活性，是第一個(gè)在水中顯示出具有此種性質(zhì)的基于三嗪骨架的金屬配合物。

Koc等［52］合成了以手性鐵和希夫堿相連接的2，4，6－三（2，5－二羧基苯胺－4－甲?；窖趸?，3，5－三嗪和2，4，6－三（4－二羧基苯胺－4′－甲?；窖趸?，3，5－三嗪兩個(gè)類型的配合物（化合物43）。其合成路線是首先合成金屬配體，然后合成均三嗪衍生物，最后將金屬配體和衍生物結(jié)合起來(lái)得到目標(biāo)化合物，其活性還在進(jìn)一步研究中。

均三嗪類衍生物金屬配合物見(jiàn)圖9。

2007年，Shavit等［53］報(bào)道了基于氧配位體的非茂鈦配合物抗腫瘤活性研究，在確定影響鈦配合物抗腫瘤活性的因素和水解穩(wěn)定性的作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)以均系的羥基氨基－1，3，5－三嗪為配體的化合物44（合成路線見(jiàn)圖10）具有很好的水解穩(wěn)定性。并進(jìn)一步研究了其對(duì)卵巢OVCAR－1和結(jié)腸HT－29細(xì)胞的抗腫瘤活性，與參考物Ti（OiPr）4和 TiCl4（THF）2比較，兩種基準(zhǔn)的鈦配合物與腫瘤細(xì)胞毫無(wú)反應(yīng)，而惰性的均系三嗪配體則具有溫和的反應(yīng)活性。

5 結(jié)語(yǔ)

圖9 均三嗪類衍生物的金屬配合物Fig．9 The complexes of s－triazine ligands with metals

圖10 基于均三嗪配體的非茂鈦配合物的合成路線Fig．10 Synthetic route of non－metallocene titanium complexes of s－triazine－based ligands

除了農(nóng)藥、醫(yī)藥、生物能源等主要應(yīng)用領(lǐng)域外，均三嗪類衍生物還廣泛應(yīng)用于多功能潤(rùn)滑油添加劑、阻燃劑、有機(jī)光電功能材料、紫外吸收劑以及糖尿病的治療等。經(jīng)過(guò)多年的研究，已有眾多合成均三嗪類衍生物的方法，這些方法旨在尋找更高效、對(duì)環(huán)境友好的路線，更好地為人類服務(wù)。如借助計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)手段，利用電子等排原理、藥效基團(tuán)拼接和SAR等原理，篩選出活性較好具有潛在應(yīng)用價(jià)值的化合物結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步擴(kuò)大其應(yīng)用領(lǐng)域。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展，耐藥性和不良反應(yīng)的存在，迫使人們尋找出更好的新型藥物，那么一方面需對(duì)已有化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)一步修飾，另一方面要設(shè)計(jì)并合成出潛在活性更好的化合物。研究者應(yīng)用均三嗪類衍生物為配體與金屬化合物配合，發(fā)展新型金屬基礎(chǔ)療法，實(shí)現(xiàn)無(wú)機(jī)物與有機(jī)物的結(jié)合，例如與銅（Ⅱ）、鐵（Ⅲ）、錸（Ⅰ）和釕（Ⅱ）等金屬化合物的配合，具有抗癌、抑制劑和除草等方面顯著的活性，應(yīng)用前景廣闊。此類研究的難點(diǎn)是配合物的水溶性和在常用有機(jī)溶劑中的溶解性比較差，必須克服這一缺點(diǎn)，從而使其具有更好的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用價(jià)值。另外，目前研究的重點(diǎn)對(duì)象生物分子靶標(biāo)如DNA，通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾的過(guò)渡金屬配合物之間的相互作用來(lái)設(shè)計(jì)核酸酶類似物，使其具有顯著DNA裂解活性。此外，均三嗪類衍生物的應(yīng)用范圍已進(jìn)一步擴(kuò)大到環(huán)境領(lǐng)域。Wang等［54］研制的偶氮苯類均三嗪化合物，可作為潛在的高能量密度材料?？傊?，未來(lái)均三嗪類衍生物還具有很大很廣闊的發(fā)展空間。

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