趨化因子SDF－1α/CXCR4和糖尿病以及糖尿病微血管病的相關(guān)性研究進(jìn)展

謝君輝 帥紅霞 余學(xué)鋒

1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科 湖北武漢 4300302.湖北省襄陽(yáng)市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科 湖北武漢 441100

2型糖尿病是先天性免疫和低度慢性炎癥疾病，其微血管病變的發(fā)病率逐年增加，成為導(dǎo)致腎功能不全、視力下降、失明、糖尿病足等的主要原因。近幾年來(lái)，趨化因子在糖尿病微血管病變的作用已得到肯定［1］，本文主要闡述基質(zhì)細(xì)胞衍生因子－1(stromalcellderivedfactor－1，SDF－1)與糖尿病及其微血管病變(主要是糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎病(diabeticnephropathy，DN)相關(guān)性的研究進(jìn)展。

趨化因子SDF－1:SDF－1受體CXCR4，兩者之間有非常高的親和力。兩者特異性結(jié)合后形成的SDF－1/CXCR4軸是其生物學(xué)功能實(shí)現(xiàn)的分子基礎(chǔ)［2］。在成人，趨化因子SDF－1及其受體CXCR4廣泛地表達(dá)多種細(xì)胞和組織中，包括免疫細(xì)胞、腦、心臟、腎、肝、肺及脾。SDF－1/CXCR4參與機(jī)體的多種生理和病理過(guò)程，如機(jī)體造血系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)的發(fā)育及功能的維持、免疫和炎癥反應(yīng)、腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染等。

SDF－1與糖尿病:SDF－1/CXCR4與糖尿病及胰島素抵抗的關(guān)系仍存在一些爭(zhēng)議。KhairulM等證實(shí)［3］，SDF－1是NOD鼠(易于發(fā)生1型糖尿病的非肥胖鼠)發(fā)生糖尿病過(guò)程中促使自主反應(yīng)性B細(xì)胞趨化和遷移的關(guān)鍵性趨化因子。30周時(shí)使用SDF－1lgG抗體使NOD鼠糖尿病發(fā)生率減少30%，糖尿病發(fā)生時(shí)間平均延長(zhǎng)10周。LengQ等進(jìn)一步研究解釋NOD鼠骨髓中SDF－1的轉(zhuǎn)錄水平增高［4］，調(diào)節(jié)T細(xì)胞和造血干細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)，從而促進(jìn)胰島炎癥和1型糖尿病的發(fā)生，AMD3100(CXCR4的拮抗劑)反而明顯延遲胰島炎癥和1型糖尿病的發(fā)生。在NOD鼠的胸腺細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)SDF－1/CXCR4表達(dá)增加，同時(shí)伴隨細(xì)胞外基質(zhì)成分的沉積。在2型糖尿病患者外周血中發(fā)現(xiàn)SDF－1水平明顯增高。以上的動(dòng)物和臨床試驗(yàn)都證實(shí)SDF－1在2型糖尿病起始發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮一定作用。

SDF－1與糖尿病微血管并發(fā)癥

SDF－1與糖尿病腎病:腎臟損傷時(shí)遠(yuǎn)曲小管和集合管有廣泛的SDF－1/CXCR4的表達(dá)［5］，證實(shí) SDF－1/CXCR4參與腎臟損傷的病理過(guò)程。但是SDF－1/CXCR4在不同腎病損傷中發(fā)揮的作用仍然有許多爭(zhēng)議。在缺血灌注引起的急性腎功能衰竭的大鼠模型中，皮質(zhì)區(qū)和髓質(zhì)區(qū)都有明顯的SDF－1表達(dá)增加，同時(shí)遠(yuǎn)曲小管的CXCR4表達(dá)增加，證實(shí)SDF－1是腎臟損傷早期修復(fù)中一個(gè)重要的信號(hào)因子［6］。在同種異體腎移植術(shù)后存在排斥反應(yīng)的患者的腎臟病理切片中，雖然發(fā)現(xiàn)腎臟局部的SDF－1表達(dá)增高，但其作者認(rèn)為SDF－1是發(fā)揮炎癥損傷作用還是保護(hù)作用尚不能定論，還需要進(jìn)一步證實(shí)。因此SDF－1與腎病的關(guān)系，及其調(diào)節(jié)機(jī)制目前還不明確，可能涉及多種途徑和機(jī)制。

SDF－1與糖尿病視網(wǎng)膜病變:糖尿病增殖性視網(wǎng)膜病變最終將由于新生血管的生成，導(dǎo)致視力的下降或喪失。目前普遍認(rèn)為SDF－1是新生血管形成和內(nèi)皮修復(fù)的重要調(diào)節(jié)因子。在組織損傷產(chǎn)生修復(fù)應(yīng)答時(shí)，SDF－1對(duì)造血干細(xì)胞源性血管內(nèi)皮祖細(xì)胞的遷徙是一個(gè)重要的調(diào)節(jié)因子，從而促進(jìn)新生血管生長(zhǎng)。AbuEl－Asrar等證實(shí)SDF－1等趨化因子與糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān);外源性SDF－1可替代外源性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelialgrowthfactor，VEGF)來(lái)促使視網(wǎng)膜新生血管化。糖尿病增殖性視網(wǎng)膜患者的眼房水中SDF－1和VEGF明顯高于非糖尿病患者，SDF－1拮抗劑能抑制視網(wǎng)膜新生血管的形成，甚至是VEGF的表達(dá)。因此認(rèn)為SDF－1與VEGF在新生血管形成方面有一定相關(guān)性。

在糖尿病足患者研究中發(fā)現(xiàn)其傷口不易愈合的原因可能與局部損傷組織中SDF－1產(chǎn)生減少有關(guān)，從而影響內(nèi)皮組細(xì)胞的遷移和歸巢到局部組織，減少新生血管的形成和局部炎癥反應(yīng)。而利用過(guò)度表達(dá)SDF－1的細(xì)胞治療糖尿病足，能促進(jìn)傷口的愈合，相反地抑制SDF－1的表達(dá)將進(jìn)一步延遲糖尿病傷口的愈合。SDF－1與2型糖尿病患者的聽力閾值有明顯的正相關(guān)性，可能與糖尿病的微血管病變有一定相關(guān)性，但具體的機(jī)制目前還不明確。

趨化因子治療:針對(duì)趨化因子及其受體的治療措施已成為相關(guān)病變治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。目前已證實(shí)SDF－1受體阻滯劑能改善糖尿病腎病。同樣，將SDF－1/CXCR4軸的發(fā)生環(huán)節(jié)以及增加或抑制SDF－1的表達(dá)的研究進(jìn)一步深化，為糖尿病及其并發(fā)癥治療提供新的靶點(diǎn)。

1 Hara A，Wada T. Ｒole of chemokines /chemokine receptors in pathogenesis of diabetic nephropathy Nihon Jinzo Gakkai Shi，2011 53(7):1027－1033.

2 Ｒot A， von Andrian UH. Chemokines in innate and adaptive host defense:basic chemokinese grammar for immune cells. Annu Ｒev Immunol，2004(22):891－928.

3 Khairul Matin，Abdus Salam， Joynab Akhter，et al. Ｒole of stromal－ cell derived factor－ 1 in the development of autoimmune diseases in non － obese diabetic mice. Immunology， 2002( 107) : 222－ 231.

4 Leng QB，Nie Y C Zou YＲ， et al. Elevated CXCL12 expression in the bone marrow of NOD mice is associated with altered T cell and stem cell trafficking and diabetes development. BMC Immunol，2008，9( 1) : 51－ 63.

5 Tǒgel F， Isaac J，Hu Z， et al. Ｒenal SDF－ 1 signals mobilization and homingof CXCＲ4－ positive cells to the kidney after ischemic injury. Kidney Int， 2005，67( 5) : 1772－ 1784.

6 Hoffmann U，Banas B，Krüger B，et al. SDF－ 1 expression is elevated in chronic human renal allograft rejection. Clin Transplant2006， 20( 6) : 712－ 718..