張力丹，梁曉佳，李 丹，曹興芹

(1.新疆師范大學(xué)數(shù)學(xué)科學(xué)學(xué)院，新疆烏魯木齊830054;2.新疆師范大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)學(xué)院，新疆 烏魯木齊830054)

基因預(yù)測(cè)問(wèn)題是生物信息學(xué)中一個(gè)重要問(wèn)題，隨著基因組信息爆炸性的增長(zhǎng)，如何從中獲取有用的信息，充分利用現(xiàn)有資源，準(zhǔn)確識(shí)別基因編碼區(qū)，揭示生物的遺傳特性，已變得越來(lái)越重要，迫切需要快速準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)方法.

一些統(tǒng)計(jì)模型應(yīng)運(yùn)而生，如神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型、隱馬爾科夫模型、傅里葉變換、線(xiàn)性辨別分析、語(yǔ)言學(xué)、決策樹(shù)等.隱馬爾科夫模型(HMM)是一類(lèi)智能化的算法，結(jié)構(gòu)合理且容易解釋?zhuān)粡V泛地應(yīng)用于生物序列的數(shù)學(xué)建模和分析，在基因預(yù)測(cè)的問(wèn)題上也有著突出的優(yōu)勢(shì).但是隱馬爾科夫模型的最大缺陷是有較少的基因構(gòu)造的知識(shí)，尤其是在新的基因組序列中.此外，當(dāng)前已知的有些基因也沒(méi)有呈現(xiàn)潛在的基因功能，因此在物理學(xué)和信號(hào)處理方面的一些技術(shù)，被應(yīng)用到識(shí)別基因，如功率譜算法.它根據(jù)基因序列編碼區(qū)的周期特性來(lái)實(shí)現(xiàn)，算法模型較少，易于理解和操作.

1 功率譜估計(jì)

Kotlar和Lavner［1］提出用離散傅里葉變換的方法進(jìn)行基因預(yù)測(cè)，該方法利用蛋白質(zhì)編碼區(qū)的典型特征“三周期性”來(lái)研究編碼區(qū).功率譜算法在傅里葉變換的基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)，功率譜算法可分為經(jīng)典譜估計(jì)和現(xiàn)代譜估計(jì)，現(xiàn)代譜估計(jì)是針對(duì)經(jīng)典譜估計(jì)分辨率低和方差性能較差問(wèn)題進(jìn)行改進(jìn)的.

對(duì)于傅里葉技術(shù)預(yù)測(cè)DNA編碼區(qū)，王玉等人提出，只計(jì)算1/3頻率點(diǎn)的傅里葉頻譜［2］，通過(guò)實(shí)驗(yàn)分析，在確保計(jì)算準(zhǔn)確性不變的情況下，該方法的計(jì)算速度比使用傅里葉變換或快速傅里葉變換，大有提高，而且不需要訓(xùn)練組或現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫(kù)信息.在此基礎(chǔ)上，王玉又提出一種新的基于小波變換的DNA序列編碼區(qū)的預(yù)測(cè)方法［3］，利用小波變換分析DNA序列編碼區(qū)的三周期性，解決了傅里葉峰值中噪聲問(wèn)題，在靈敏性和特異性方面有不同程度的提高.之后，王玉將這兩種方法結(jié)合，形成一種新的方法，即先計(jì)算1/3頻率點(diǎn)的傅里葉頻譜，接著利用小波變換進(jìn)行濾波，實(shí)現(xiàn)對(duì)DNA序列編碼區(qū)的預(yù)測(cè)［4］.該方法繼承前兩種方法的優(yōu)點(diǎn)，即計(jì)算快速，在小波變換下，有效地去掉了噪聲的干擾，預(yù)測(cè)更加準(zhǔn)確.但是分析窗口和濾波尺度需要選擇.馬玉韜提出了一種新的功率譜算法［5］，即多滑動(dòng)周期圖法，用于識(shí)別信號(hào)具有周期性和弱周期性的片段，并能給出這些片段所處的時(shí)域位置.

2 隱馬爾科夫模型

隱馬爾科夫模型是一個(gè)動(dòng)態(tài)的統(tǒng)計(jì)模型，是描述大量相互聯(lián)系的狀態(tài)之間發(fā)生轉(zhuǎn)換的概率模型［6］.基于HMM的算法，有大量的可用的在線(xiàn)程序，預(yù)測(cè)外顯子、內(nèi)含子以及基因間區(qū)域的定位，都獲得良好的效果.

GENESCAN是美國(guó)麻省理工大學(xué)的Burge和Karlin［7］在1997年開(kāi)發(fā)的基因預(yù)測(cè)軟件，是一個(gè)五階HMM在線(xiàn)基因預(yù)測(cè)程序，用于預(yù)測(cè)脊椎動(dòng)物、擬南芥和玉米的基因.

HMMgene也是 HMM模型的在線(xiàn)預(yù)測(cè)程序，1997由Krogh開(kāi)發(fā)的，主要是運(yùn)用條件的最大似然估計(jì)來(lái)識(shí)別編碼區(qū).首先由其他的方法識(shí)別編碼區(qū)，然后程序采用有偏估計(jì)來(lái)鎖定編碼區(qū)，并預(yù)測(cè)余下的編碼區(qū).用于人類(lèi)、脊椎動(dòng)物和線(xiàn)蟲(chóng)基因預(yù)測(cè).

AUGUSTUS 是2003 年 Mario Stanke 和 Stephan Waack［8］開(kāi)發(fā)的預(yù)測(cè)軟件，根據(jù)基因結(jié)構(gòu)而創(chuàng)建的概率模型，該程序可在線(xiàn)使用也可下載使用，是目前精確度較高的預(yù)測(cè)軟件.

基因隱馬爾科夫模型有較多成型的模型，還有FGENES，F(xiàn)GENESH，GENEMARK等軟件也可在線(xiàn)使用.

3 實(shí)驗(yàn)與分析

對(duì)以上提到的基于隱馬爾科夫模型的幾種在線(xiàn)程序與基于功率譜算法設(shè)計(jì)的matlab程序做實(shí)驗(yàn)對(duì)比.選取人類(lèi)基因40條DNA序列，含有兩類(lèi)基因，分別為單個(gè)外顯子基因和多外顯子基因.外顯子個(gè)數(shù)從2－30不等，平均個(gè)數(shù)為8.47.采用王玉提出的基于功率譜的預(yù)測(cè)方法，求每條序列的靈敏度和特異性，再求總的平均值，靈敏度和特異性分別為0.90 和 0.88(見(jiàn)表1).

算法優(yōu)劣的評(píng)價(jià)，并沒(méi)有確定的標(biāo)準(zhǔn)，分別從準(zhǔn)確度、操作性、有效性上加以對(duì)比.從準(zhǔn)確度上看，根據(jù)各類(lèi)算法性能比較結(jié)果(見(jiàn)表2)，取人類(lèi)基因?yàn)闇y(cè)試集［9］，在外顯子水平上，基于功率譜的算法在靈敏度和特異性方面都略高于其他算法，HMMgene，F(xiàn)GENES，F(xiàn)GENESH 和 GENESCAN 的靈敏度和特異性也相對(duì)較高，但功率譜預(yù)測(cè)克服了它們對(duì)物種的選擇性，適用于任何一物種;從操作性看，基于隱馬爾科夫模型的程序，需要對(duì)隨機(jī)過(guò)程的知識(shí)了解較透徹，才能準(zhǔn)確理解該模型的過(guò)程，使用的模型較多，依賴(lài)序列間的同源性，參數(shù)設(shè)置也存在問(wèn)題.而基于功率譜的算法用matlab實(shí)現(xiàn)，不需要強(qiáng)大的數(shù)學(xué)功底和復(fù)雜的數(shù)學(xué)模型，易于理解，實(shí)現(xiàn)方便;從有效性上看，基于隱馬爾科夫模型軟件，都需要對(duì)已知的基因結(jié)構(gòu)進(jìn)行學(xué)習(xí)訓(xùn)練，才得以進(jìn)行預(yù)測(cè)，就目前日益增長(zhǎng)的基因庫(kù)序列，能夠進(jìn)行學(xué)習(xí)訓(xùn)練的序列畢竟有限，對(duì)于那些與訓(xùn)練集基因結(jié)構(gòu)不太相似的基因，就不那么湊效.

從上面的比較我們可以看出，功率譜算法的優(yōu)點(diǎn)明顯多于其他算法，該方法不需要任何一個(gè)訓(xùn)練組來(lái)獲得某類(lèi)生物體的先驗(yàn)知識(shí)，適用面更廣;預(yù)測(cè)較短序列的編碼區(qū)性能更好，但是該算法基于蛋白質(zhì)的三周期性進(jìn)行預(yù)測(cè)，并不是所有序列都具有該性質(zhì)，有大約4%～5%的基因并不具有這種性質(zhì)，因此此方法便失去效力，這是此類(lèi)算法的缺陷.

4 展望

基因預(yù)測(cè)有很多種方法，每種方法都有其局限性，基于傅里葉變換的功率譜算法是一種較好的算法，但是此算法只是對(duì)序列進(jìn)行了初步定位.可以對(duì)此算法進(jìn)行深入研究，對(duì)基因進(jìn)行更精確的定位.對(duì)算法中存在的數(shù)值映射以及噪聲問(wèn)題，逐步完善并加以解決.對(duì)于那些周期性或弱周期片段，雖然馬玉韜給出了一種新型的基于傅里葉的變換，但是此算法的精確度有待提高，有很大的改進(jìn)空間.正如Fickett所說(shuō)，很難用一種方法將各種生物的DNA序列的編碼區(qū)預(yù)測(cè)問(wèn)題全部解決，需要多種方法結(jié)合，才能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)和定位基因的編碼區(qū).此外，對(duì)于算法的評(píng)價(jià)，目前還缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn).

［1］Kotlar D，Lavner Y.Gene prediction by spectral rotation measure:A new method for identifying protein － coding regions［J］.Genome Research，2003，(13):1930 －1937.

［2］王玉，饒妮妮.基于傅里葉技術(shù)快速預(yù)測(cè)DNA序列編碼區(qū)［J］.電子科技大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，(5):837 －840.

［3］王玉，饒妮妮，匡斌，等.基于小波變換技術(shù)預(yù)測(cè)DNA序列編碼區(qū)［J］.電子學(xué)報(bào)，2007，(1):141－144.

［4］王玉.基于小波變換的一種快速預(yù)測(cè)基因方法［J］.生物數(shù)學(xué)學(xué)報(bào)，2008，(2):364－370.

［5］馬玉韜，車(chē)進(jìn).基于傅里葉分析的蛋白質(zhì)編碼區(qū)預(yù)測(cè)中功率譜密度計(jì)算方法研究［J］.寧夏大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，(2):134 －138.

［6］Baum L E，Egon J A.An inequality with applications to statistical estimation for probabilistic functions of a Markov process and to a model for ecology［J］.Bulletin of American Meteorological Society，1967，(2):360 －363.

［7］Burge C，Karlin S.Prediction of complete gene structures in human genomic DNA［J］.Journal of Molecular Biology，1997，(268):78－94.

［8］Stanke M，Waack S.Gene predition with a hidden Markov model and a new intron submodel［J］.Bioinformatics，2003，(19):215－225.

［9］Nasiri J，Moradi A，Abhari S A.Analysis of some conventional ab initio gene findersusing human and mouse DNA sequences［J］.African Journal of Biotechnology，2012，(7):1545 －1558.