藥物生產(chǎn)中輻射滅菌技術(shù)的作用分析

王強(qiáng) 斯琴圖雅 楊仲秋 范慶麗 張曉東

【摘 要】臨床治療上必須要使用效果明確，安全的藥物制劑，尤其是一些被直接注入到機(jī)體中的必須要經(jīng)過(guò)滅菌處理，直接口服的藥物同樣需要消滅藥材中的微生物，達(dá)到國(guó)家的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)。從當(dāng)前的技術(shù)水平來(lái)看，我國(guó)的藥物生產(chǎn)滅菌技術(shù)仍然有待提高，下面就對(duì)我國(guó)藥物生產(chǎn)中的輻射滅菌技術(shù)進(jìn)行分析。

【關(guān)鍵詞】藥物生產(chǎn)；輻射滅菌；安全制劑

0.前言

從當(dāng)前的技術(shù)手段來(lái)看，微波干燥與滅菌、遠(yuǎn)紅外干燥滅菌、紫外線滅菌等都已經(jīng)十分普及，從目標(biāo)來(lái)看，主要是為了消滅藥物生產(chǎn)中的細(xì)菌，提高藥物生產(chǎn)的安全性。

1.基本概念闡述

在輻射滅菌技術(shù)中主要涉及無(wú)菌、無(wú)菌操作、滅菌、消毒、除菌等概念，具體來(lái)說(shuō)，無(wú)菌就是指在任何介質(zhì)中都不存在微生物；而無(wú)菌操作則是指整個(gè)操作過(guò)程中要盡量避免微生物污染的方法，一切操作必須要在無(wú)菌室中進(jìn)行；滅菌則是指運(yùn)用物理或者化學(xué)的方法消滅微生物，達(dá)到無(wú)菌的目標(biāo)。

2.最典型的滅菌方法

當(dāng)前最常見(jiàn)的滅菌技術(shù)就是物理滅菌法，該方法多被用于液體制劑，固體口服制劑多采用輻射滅菌，物理方法滅菌在藥品及其介質(zhì)中應(yīng)用十分普遍，以濕熱滅菌、過(guò)濾除菌在可最終滅菌的大、小容量注射劑生產(chǎn)中較為廣泛。

目前常見(jiàn)的滅菌、除菌方法主要有蒸汽、干熱、微波、氣體、輻照滅菌與過(guò)濾除菌，各種方法的適用性不同，選擇方法的原則也有一定相似性，要綜合的考慮滅菌的現(xiàn)實(shí)性、實(shí)用性與安全性。尤其是在中藥的生產(chǎn)中。

2.1 微波干燥與滅菌

第一，一般我們稱(chēng)其為介電加熱干燥與微波干燥器，所謂的介電加熱干燥就是將物流放置在高頻電場(chǎng)內(nèi)，實(shí)現(xiàn)干燥的目的。頻率小于300MHz的稱(chēng)為高頻加熱，頻率在300MHz至300kMHz間的超高頻加熱稱(chēng)為微波加熱。常見(jiàn)的微波加熱頻率為915MHz和2450MHz兩種，后者在一定條件下兼有滅菌作用。

第二，干燥原理微波為波長(zhǎng)1㎜-1m間的電磁波。濕物料中的水分子在微波電場(chǎng)的作用下，會(huì)被極化并沿著微波電場(chǎng)的方向整齊排列，由于微波是一種高頻交變電場(chǎng)，水分子就會(huì)隨著電場(chǎng)方向的交互變化而不斷地迅速轉(zhuǎn)動(dòng)并產(chǎn)生劇烈的碰撞和磨擦，部分微波能就轉(zhuǎn)化為熱能，從而達(dá)到干燥的效能。

第三，干燥應(yīng)用微波加熱器。

微波加熱管產(chǎn)生微波后，通過(guò)波導(dǎo)輸送到微波加熱器中，微波能轉(zhuǎn)化為熱能，被產(chǎn)品中的水分吸收使水氣化蒸發(fā)，常被用于膠囊劑等濕顆粒的滅菌。

第四，微波的特點(diǎn)。

微波屬于高頻率電磁波，反射、穿透、吸收特性明顯，反射就是指遇到金屬微波會(huì)被反射，因此多采用特殊方式處理，達(dá)到穿透的目的，實(shí)現(xiàn)滅菌目標(biāo)。

第五，微波滅菌。

該技術(shù)在西藥生產(chǎn)中應(yīng)用已經(jīng)十分普及，在上世紀(jì)80年代，一些部門(mén)已經(jīng)開(kāi)始研究這一技術(shù)，從試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，效果十分明顯。除此之外，還對(duì)安痛定、維生素C、維生素B1、慶大霉素等進(jìn)行了滅菌試驗(yàn)，除了Vc部分變黃外，其他都無(wú)明顯變化。但中藥的生產(chǎn)則不同，尤其是直接入藥的藥材，由于土壤、生于空氣中、衛(wèi)生等條件的影響下，為細(xì)菌提供了生長(zhǎng)空間，因此，即使經(jīng)過(guò)粉碎，也無(wú)法滿(mǎn)足相關(guān)文件的要求。

2.2遠(yuǎn)紅外干燥滅菌

該技術(shù)是利用由輻射器發(fā)射入物料表面或內(nèi)部的電磁波被吸收轉(zhuǎn)化為熱能后，促進(jìn)溫度攀升，達(dá)到除菌、干燥。

2.2.1遠(yuǎn)紅外干燥滅菌的原理

肉眼是看不到紅外線的，一般起波長(zhǎng)范圍在0.25～100μm，頻率4×1014～3×1011Hz.通常將波長(zhǎng)在5.6μm以下的稱(chēng)為近紅外，把5.6～100μm區(qū)域稱(chēng)之為遠(yuǎn)紅外。紅外線由紅外發(fā)射元件發(fā)射后，在傳布過(guò)程中遇到物體時(shí)，一部分被吸收或透過(guò)物體繼續(xù)傳布，另一部分被物體反射，而當(dāng)物質(zhì)吸收紅外線的輻射能量后發(fā)生共振，使物質(zhì)分子運(yùn)動(dòng)加劇，互相碰撞摩擦而產(chǎn)生熱量，實(shí)現(xiàn)干燥或滅菌。

2.2.2溫度的控制

在《中國(guó)藥典》中有明文規(guī)定，“滅菌法”中規(guī)定：160～170℃，2h以上；170～180℃，1h以上；250℃，45min以上。很多藥物生產(chǎn)企業(yè)的遠(yuǎn)紅外隧道烘箱則規(guī)定：滅菌溫度350℃，時(shí)限5min；制藥機(jī)械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)：300℃，時(shí)間4min；上述指標(biāo)分別指西林瓶與安瓿的“干滅”參數(shù)，但有試驗(yàn)分析表明安瓿（257℃，3min）即可消除熱原。另外，由于西林瓶、安瓿之間的重量、壁厚、表面積均不同，因而“干滅”溫度與時(shí)限應(yīng)從節(jié)能角度考慮，進(jìn)行不同設(shè)置。應(yīng)按照GMP和相應(yīng)工藝要求，檢測(cè)隧道干燥箱內(nèi)的熱分布和熱穿透。

2.2.3設(shè)備的構(gòu)成

該設(shè)備是由加熱器、高效過(guò)濾器、風(fēng)機(jī)、傳送帶、自控及程控系統(tǒng)共同構(gòu)成，加熱器具有決定干燥效果的作用，并由配制的電流控制（監(jiān)測(cè)）器。主要監(jiān)測(cè)溫度變化、熱分布等。高效過(guò)濾器則主要有進(jìn)風(fēng)、循環(huán)風(fēng)、排風(fēng)的作用，在安裝前要做好檢測(cè)。從其使用情況來(lái)看，該技術(shù)的效率較高，節(jié)能、裝置方便，干燥質(zhì)量較好。

3.紫外線滅菌技術(shù)

該技術(shù)被廣泛應(yīng)用于空氣滅菌與表面滅菌中，由汞蒸汽燈產(chǎn)生，波長(zhǎng)為2000～3000！尤其是波長(zhǎng)2540 "的紫外線，可作為核酸蛋白促其變性，同時(shí)空氣受紫外線照射后產(chǎn)生微量臭氧，從而起共同殺菌作用，它是直接傳播，強(qiáng)度與距離平方成比例地減弱，其穿透作用微弱，而較易穿透空氣及純凈水。

3.1滅菌原理

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是微生物受到紫外線照射后能量被釋放，改變了原子的華東性，在光譜范圍內(nèi)，細(xì)胞的核酸呈現(xiàn)出強(qiáng)烈的吸收光帶，達(dá)到滅菌的目的。

3.2影響因素

該技術(shù)受到強(qiáng)度及時(shí)間的影響較大，同時(shí)還會(huì)受到微生物致死作用所需的輻射時(shí)間及敏感程度等等，溫度及濕度也會(huì)影響滅菌效果。

4.輻射技術(shù)

我們也稱(chēng)為電離輻射，采用的是穿透力較強(qiáng)的γ射線和穿透力較弱的β射線，以前者居多，特點(diǎn)是不升高產(chǎn)品溫度，尤其適用于某些不耐熱藥物的滅菌（包括固體與液體），對(duì)已包裝的產(chǎn)品滅菌不受影響。

（1）輻射滅菌的機(jī)理電離輻射可以直接作用于對(duì)生命有重要意義的大分子，如蛋白質(zhì)、核酸、酶等，其產(chǎn)生電離、激發(fā)或化學(xué)鍵斷裂引起分子發(fā)生變化。而間接上，電離輻射作用于微生物體內(nèi)的水分子，可引起水的電離和激發(fā)，生成自由基，然后再作用于生物活性分子。

（2）輻射滅菌的劑量聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織、世界衛(wèi)生組織、國(guó)際原子能機(jī)構(gòu)共同組成的食品輻照委員會(huì)于1980年12月4日公布：1兆拉德（或倫琴或居里）以下劑量輻照的任何食品不會(huì)引起毒理學(xué)危險(xiǎn)，不需要作毒理學(xué)檢查。

（3）輻射滅菌的應(yīng)用制劑生產(chǎn)中，即使是中藥材直接入藥的劑型，藥材也需經(jīng)處理，因而不可能有大量細(xì)菌污染，故實(shí)際滅菌量要小得多，例如，水針、大輸液（2ml或500ml規(guī)格）用5～10萬(wàn)rad劑量的γ射線即可達(dá)到滅菌效果，而藥品本身沒(méi)有任何物理、化學(xué)和藥理特性的改變。γ射線是由鈷-60（60Co）或銫-137（137Cs）發(fā)出的電磁波，不帶電荷（即光子），穿透力很強(qiáng)，故可整批或整包滅菌。（下轉(zhuǎn)第186頁(yè)）

（上接第65頁(yè)）可用輻射法滅菌的藥品：（1）西藥類(lèi)劑量1×106rad有四環(huán)素、制菌霉素、二性霉素；（2）1.5×106rad劑量的有菌苗抗毒素、斑疹傷寒疫苗疫苗、白喉抗毒素；（3）劑量2×106rad抗生素類(lèi)有青霉素系列、氯霉素系列；（4）劑量2.5×106rad則有鏈霉素、激素、巴比妥、注射用水、生理鹽水、10%葡萄糖、Vc、鹽酸普魯卡因等系列產(chǎn)品。

5.結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，藥物生產(chǎn)中的輻射滅菌技術(shù)的應(yīng)用是為了促進(jìn)藥物生產(chǎn)水平的提高，促進(jìn)藥物安全性的提高，推動(dòng)我國(guó)藥物生產(chǎn)技術(shù)的發(fā)展。

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