新版GMP要求下的文件管理

徐衛(wèi)國(guó)靳利軍

（1.上海掌健信息科技有限公司，上海200125；2.江西天施康中藥股份有限公司，江西鷹潭335200）

1 新版GMP文件管理的主要亮點(diǎn)

新版GMP（2010年版）與老版GMP（1998年版）相比較，在文件管理的具體方面比老版更加科學(xué)，新版GMP對(duì)文件控制更加細(xì)化。增加了防止誤用、定期評(píng)審的管理要求；增加了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、批包裝記錄的具體要求；同時(shí)對(duì)文件管理的基本要求、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容進(jìn)行了更為詳盡的描述。其具體章節(jié)即“第8章文件管理”，包括原則、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、操作規(guī)程和記錄，共6節(jié)34條。

新版GMP在文件管理方面的主要亮點(diǎn)有如下5點(diǎn)：

（1）強(qiáng)調(diào)了文件管理的必要性。如第150條規(guī)定“文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素”，即強(qiáng)調(diào)文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素；如第151條規(guī)定“與本規(guī)范有關(guān)的文件應(yīng)當(dāng)經(jīng)質(zhì)量管理部門的審核”，強(qiáng)調(diào)所有與本規(guī)范有關(guān)的文件應(yīng)當(dāng)經(jīng)質(zhì)量管理部門的審核。由此可見一切活動(dòng)都要在管理之中。

（2）明確了文件的范疇。所指的文件包括書面質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)處方、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、記錄、報(bào)告、確認(rèn)、驗(yàn)證、變更等，對(duì)文件范圍的明確有助于企業(yè)規(guī)范管理各類文件。

（3）細(xì)化了文件管理流程。從文件的起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、復(fù)制到使用、保管和銷毀，新版GMP均進(jìn)行了較具體的描述，要求文件內(nèi)容確切、清晰易讀、分類存放，不得產(chǎn)生差錯(cuò)和混淆。

（4）強(qiáng)調(diào)了記錄類文件的重要性。第159條規(guī)定“與本規(guī)范有關(guān)的每項(xiàng)活動(dòng)均應(yīng)有記錄”，這是保證藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證等活動(dòng)可追溯的重要途徑。

（5）增加了電子記錄管理的內(nèi)容。新版GMP增添了電子記錄的相關(guān)規(guī)范，體現(xiàn)了GMP隨時(shí)代進(jìn)步而發(fā)展的特點(diǎn)。

新版GMP在第152～158條中對(duì)標(biāo)準(zhǔn)文件提出了具體的原則和要求，在第159～163條中對(duì)記錄提出了具體的原則和要求。

在新版GMP中，新增條款為18條，分別為第150、152、157、160、163、164、165、166、167、168、171、172、173、176、177、178、179、182條，完善條款為16條，除以上新增條款，其余均是完善條款。

2 新版GMP文件管理體系和周期

2.1 文件管理體系結(jié)構(gòu)

為了方便管理制藥企業(yè)龐大的文件，可以將文件分為4個(gè)層次進(jìn)行管理，包括政策、指導(dǎo)文件、操作規(guī)程和記錄。根據(jù)企業(yè)自身的情況可按ISO文件系統(tǒng)的架構(gòu)，分為管理手冊(cè)、程序文件、操作規(guī)程和記錄等4類（表1）。

根據(jù)公司的規(guī)模、組織架構(gòu)和活動(dòng)范圍，以上4類文件可以有交叉和合并，如指導(dǎo)文件和操作規(guī)程可以合并為一類。有一些企業(yè)根據(jù)自身的情況使用標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程（SMP）和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）這2類文件結(jié)構(gòu)也是可以的。

根據(jù)建立的四級(jí)文件結(jié)構(gòu)，需要確定每一級(jí)別中具體需要編寫和執(zhí)行的文件。

表1 文件管理系統(tǒng)架構(gòu)

2.2 文件管理的生命周期

同設(shè)施、設(shè)備和程序的管理一樣，文件管理也有相應(yīng)的生命周期過程，如圖1所示。通過整個(gè)生命周期過程的分階段控制，確保文件管理符合相應(yīng)的法規(guī)和程序要求。生命周期不同階段的描述，如表2所示。

圖1 文件管理的生命周期

表2 生命周期不同階段的描述

在確保文件處于受控狀態(tài)的前提下，企業(yè)可根據(jù)自身的設(shè)計(jì)情況制定相應(yīng)的管理程序要求，以及管理文件的不同生命周期過程。

文件記錄的保存可以是紙質(zhì)原件或電子表格或準(zhǔn)確的副本，如影印件、縮影膠片、單片縮影膠片或原件的其他精確復(fù)制品。關(guān)于文件記錄的保存期限，對(duì)于與批相關(guān)的文件和非批相關(guān)的文件有不同的要求。

（1）批相關(guān)的文件：國(guó)內(nèi)關(guān)于批相關(guān)文件保存期限的要求，在新版GMP中有以下描述“批記錄應(yīng)由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)管理，至少保存至藥品有效期后1年”。

（2）非批相關(guān)的文件：對(duì)于非批相關(guān)的文件，在新版GMP中僅規(guī)定“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認(rèn)、驗(yàn)證、變更等其他重要文件應(yīng)長(zhǎng)期保存”。對(duì)于其他文件無明確規(guī)定，各公司需要依據(jù)產(chǎn)品、工藝的特點(diǎn)等因素，制定相應(yīng)的保存年限，保證產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證等活動(dòng)可以追溯。有一些文件，如政策、指導(dǎo)文件、基準(zhǔn)批記錄等，應(yīng)有變更歷史記錄，記錄應(yīng)長(zhǎng)期保存。重要文件長(zhǎng)期保存為15～20年，如潔凈區(qū)消毒記錄等其他一般文件為3年。

2.3 文件種類

企業(yè)可根據(jù)自身質(zhì)量管理系統(tǒng)的范圍，確定質(zhì)量管理系統(tǒng)需要建立的文件、文件類型及其負(fù)責(zé)部門，如表3所示，列出了質(zhì)量管理系統(tǒng)中應(yīng)至少包括的GMP文件。需注意，一些與GMP不直接相關(guān)的領(lǐng)域（如臨床研究、開發(fā)、IT領(lǐng)域、市場(chǎng)和銷售等），但與質(zhì)量相關(guān)的活動(dòng)也必須有相應(yīng)的文件和記錄。

表3 文件類型及其負(fù)責(zé)部門

文件的格式和結(jié)構(gòu)應(yīng)統(tǒng)一，語(yǔ)言簡(jiǎn)潔易懂、清晰準(zhǔn)確。文件的適用范圍和目的應(yīng)該恰當(dāng)且易識(shí)別。字體、字號(hào)、行間距、段落格式、頁(yè)眉和頁(yè)腳等需要在文件模板中規(guī)定，不同類型的文件可以有不同的文件格式要求，具體規(guī)定由企業(yè)自主決定。

2.3.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)闡述了生產(chǎn)過程中所用物料或所得產(chǎn)品必須符合的技術(shù)要求。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是質(zhì)量評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)，是保證產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性和一致性的重要因素。根據(jù)新版GMP的要求，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常包括以下幾類：物料、中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需根據(jù)國(guó)家藥典、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或注冊(cè)文件的變化，進(jìn)行相應(yīng)的修訂。當(dāng)藥典或有關(guān)文件更新時(shí)，應(yīng)檢査每個(gè)物料相對(duì)應(yīng)的專論、方法等，以確定是否需要更新質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在藥典要求變更后，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)物料的影響分析。進(jìn)出口藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)還需要符合進(jìn)出口國(guó)家藥典標(biāo)準(zhǔn)和注冊(cè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（1）標(biāo)準(zhǔn)加嚴(yán)：重新評(píng)估檢測(cè)結(jié)果。

（2）方法變更：評(píng)估/風(fēng)險(xiǎn)分析，并且在適當(dāng)時(shí)候按照新方法進(jìn)行檢測(cè)和驗(yàn)證。

（3）新的要求：檢測(cè)或風(fēng)險(xiǎn)分析。

經(jīng)過一定的過渡期，所有批次的物料應(yīng)該經(jīng)過評(píng)估或測(cè)試以滿足新的要求。

2.3.2 工藝規(guī)程

工藝規(guī)程是企業(yè)組織和指導(dǎo)生產(chǎn)的主要依據(jù)和技術(shù)管理工作的基礎(chǔ)，是產(chǎn)品設(shè)計(jì)、生產(chǎn)技術(shù)質(zhì)量管理和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的匯總。保證生產(chǎn)的批與批之間，盡可能地與原設(shè)計(jì)吻合，保證每一藥品在整個(gè)有效期內(nèi)保持預(yù)定的質(zhì)量。

工藝規(guī)程應(yīng)進(jìn)行定期回顧，通過變更管理控制其改變。

2.3.3 批記錄

根據(jù)新版GMP的要求，批記錄（Batch Record，BR）是用于描述每批藥品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗(yàn)和放行審核的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質(zhì)量有關(guān)的歷史信息。

每批藥品都應(yīng)有批記錄，包括：（1）批生產(chǎn)記錄；（2）批包裝記錄；（3）批檢驗(yàn)記錄；（4）藥品放行審核記錄；（5）與本批產(chǎn)品有關(guān)的記錄文件。

通過批記錄可以追溯所有與產(chǎn)品生產(chǎn)、包裝和檢驗(yàn)相關(guān)的歷史和信息，特別是當(dāng)產(chǎn)品在銷售過程中出現(xiàn)質(zhì)量問題時(shí)可以用來追溯。批記錄在藥品生產(chǎn)過程中是有十分重要的作用，批記錄管理過程中的重要控制點(diǎn)和風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)如表4所示。

表4 批記錄管理過程中的控制點(diǎn)和風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)

2.3.4 記錄

記錄是反映當(dāng)時(shí)實(shí)際生產(chǎn)活動(dòng)實(shí)施結(jié)果的書面文件。藥品生產(chǎn)的所有環(huán)節(jié)，從生產(chǎn)到檢驗(yàn)到最后銷售都要有記錄可査證追溯。記錄必須真實(shí)、完整填寫，只有這樣才能真實(shí)體現(xiàn)生產(chǎn)過程中的實(shí)際情況。嚴(yán)禁捏造和造假。下面就記錄在使用和填寫時(shí)的一般要求總結(jié)如下：

（1）記錄格式為經(jīng)過批準(zhǔn)的格式。

（2）所記錄的信息應(yīng)及時(shí)、真實(shí)、清晰、正確、完整。

（3）不可使用不規(guī)范的縮寫去記錄文字或單位（如物理或化學(xué)單位），填寫記錄時(shí)應(yīng)注意數(shù)字單位及有效數(shù)字與要求一致。

（4）在記錄中工整地書寫文字或數(shù)據(jù)，正常情況下應(yīng)使用藍(lán)色或黑色、字跡不能被擦掉或消褪的筆（盡量使用簽字筆）。

（5）內(nèi)容與上項(xiàng)相同時(shí)應(yīng)重復(fù)抄寫，不得用“……”或“同上”等表示。

（6）GMP文件記錄不允許使用廢紙。

（7）只有由本人獲得的數(shù)據(jù)，才可填入記錄中。

（8）記錄應(yīng)按表格內(nèi)容填寫齊全。如果操作不需執(zhí)行，相應(yīng)的空格用斜線劃掉，并簽名和注明日期，必要時(shí)寫上不需填寫的原因。

（9）所有文件和記錄必須有總頁(yè)數(shù)和頁(yè)碼，如果頁(yè)數(shù)不夠可以增加附加頁(yè)。

（10）與產(chǎn)品放行相關(guān)的數(shù)據(jù)從原始數(shù)據(jù)記錄轉(zhuǎn)移到報(bào)告單/數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)時(shí)，如果數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移人沒有進(jìn)行測(cè)量/測(cè)試/運(yùn)行的操作，或轉(zhuǎn)移的時(shí)間超過1天，需要經(jīng)過第2人的復(fù)核簽名。結(jié)果頁(yè)需和該記錄/文一起保存，如果單獨(dú)保存，必須指明地點(diǎn)和保存期限。

（11）禁止覆蓋、刪除或涂抹任何已填寫的數(shù)據(jù)信息，更改信息數(shù)據(jù)應(yīng)用單線劃掉需要更改的內(nèi)容，在其上、下或旁邊寫上正確的內(nèi)容，并簽名、注明日期和寫明更正原因（必要時(shí)）。

各企業(yè)在符合相關(guān)法律法規(guī)要求的前提下，可根據(jù)自身的實(shí)際情況做出相應(yīng)的規(guī)定。

3 如何編寫新版GMP文件

按照新版GMP的要求，企業(yè)必須做到一切工作文件化，文件是企業(yè)的行為準(zhǔn)則，文件是企業(yè)的“法律”，是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素。文件是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理活動(dòng)的基礎(chǔ)，是一切生產(chǎn)質(zhì)量活動(dòng)的準(zhǔn)則；文件是規(guī)范、指導(dǎo)生產(chǎn)活動(dòng)的依據(jù)，是記錄、證實(shí)生產(chǎn)質(zhì)量管理的證據(jù)，是評(píng)價(jià)質(zhì)量管理效能的根據(jù)，是推動(dòng)質(zhì)量改進(jìn)、制定預(yù)防和糾正措施的動(dòng)因，是企業(yè)員工培訓(xùn)的教材。文件的基本要求是內(nèi)容正確、具備可操作性、具有書面形式。反對(duì)抄襲、照搬硬套和執(zhí)行文件走過場(chǎng)的做法，而嚴(yán)格、細(xì)致是執(zhí)行GMP的基本要求。不僅要關(guān)注文件的符合性，更應(yīng)該重視文件的有效性。

3.1 前期準(zhǔn)備工作及注意事項(xiàng)

編寫文件的前期準(zhǔn)備工作及注意事項(xiàng)主要包括：

（1）制定質(zhì)量方針、質(zhì)量目標(biāo)。公司高層制定企業(yè)的質(zhì)量方針，闡述公司總的質(zhì)量目標(biāo)、標(biāo)準(zhǔn)和觀念，以統(tǒng)一質(zhì)量管理觀念，使質(zhì)量管理能上下保持一致，形成企業(yè)的質(zhì)量文化和體系。

（2）確定組織機(jī)構(gòu)。制定組織機(jī)構(gòu)圖，明確各崗位職責(zé)，并授權(quán)給具有相應(yīng)資質(zhì)、經(jīng)驗(yàn)豐富的人員負(fù)責(zé)組織進(jìn)行文件系統(tǒng)的編寫工作。

（3）確定指導(dǎo)原則。一切以符合GMP要求為指導(dǎo)原則，文件編寫人員應(yīng)統(tǒng)一思路，摒棄對(duì)領(lǐng)導(dǎo)的意見唯命是從，要勇于提出自己的觀點(diǎn)，各部門應(yīng)消除隔閡、通力合作，并進(jìn)行有效溝通。

（4）確定產(chǎn)品生產(chǎn)工藝流程。根據(jù)廠房的設(shè)計(jì)思路和企業(yè)產(chǎn)品的特性，確定每種藥品生產(chǎn)的整個(gè)工藝流程，評(píng)估正常生產(chǎn)情況下硬件能否滿足生產(chǎn)要求，存在哪些質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和不足；根據(jù)工藝流程對(duì)設(shè)備、設(shè)施進(jìn)行完善和改進(jìn)，減少可能發(fā)生的質(zhì)量缺陷。

（5）進(jìn)行文件編寫的培訓(xùn)。

明確編制文件的基本要求：合法性、可操作性、系統(tǒng)性、可追溯性、權(quán)威性、穩(wěn)定性、持續(xù)改進(jìn)。

明確編制記錄的基本要求：一致性、可操作性、完整性、可追溯性、有效性、穩(wěn)定性、持續(xù)改進(jìn)。

熟悉文件的結(jié)構(gòu)和種類，熟悉各類文件的編寫要點(diǎn)，統(tǒng)一文件的形式，區(qū)分不同種類文件的內(nèi)容，使其符合文件的要求。文件編寫的培訓(xùn)工作一定要細(xì)致到位。

質(zhì)量管理部門根據(jù)新版GMP要求和實(shí)際需要對(duì)公司文件進(jìn)行整體設(shè)計(jì)，規(guī)定文件的整體框架和各部門編寫文件時(shí)應(yīng)至少包括的內(nèi)容，各部門根據(jù)文件系統(tǒng)設(shè)計(jì)和GMP的要求，制定本部門的文件目錄，對(duì)于有爭(zhēng)議的內(nèi)容和不清楚的條款，文件系統(tǒng)開始編寫前應(yīng)反復(fù)多次討論清楚，務(wù)必做到分工合理、職責(zé)明確。

3.2 各類文件的編寫

3.2.1 文件編寫流程

文件的編寫流程為：制定基礎(chǔ)文件→確立文件目錄→編寫分類文件→部門審核→質(zhì)量部門復(fù)審→生產(chǎn)或質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。

3.2.2 制定基礎(chǔ)文件

制定的基礎(chǔ)文件有如“標(biāo)準(zhǔn)文件格式設(shè)置管理規(guī)程”、“文件分類編號(hào)管理規(guī)程”等。

按照新版GMP第153條要求：文件的起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、替換或撤銷、復(fù)制、保管和銷毀等應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程管理，并有相應(yīng)的文件分發(fā)、撤銷、復(fù)制、銷毀記錄。制藥企業(yè)應(yīng)制定文件，規(guī)范文件管理的整個(gè)流程（圖2），文件起草和修訂人員需接受過必要的培訓(xùn)，具有一定的理論和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，具備相應(yīng)資質(zhì)，能夠勝任文件的起草和編寫工作。各部門確定的文件目錄需經(jīng)必要性討論后確定文件的名稱、編號(hào)和編制要求等。編寫的文件經(jīng)部門審核、質(zhì)量管理部門復(fù)審、生產(chǎn)（質(zhì)量）管理負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)或公司分管經(jīng)理復(fù)審后交總經(jīng)理批準(zhǔn)，經(jīng)批準(zhǔn)的文件只有經(jīng)過培訓(xùn)后才能生效。文件的復(fù)制必須填寫記錄并加蓋受控章，分發(fā)文件時(shí)必須由接收人簽字確認(rèn)，填寫文件分發(fā)記錄。替換或撤銷文件時(shí)，質(zhì)量部文件管理員逐份檢查替換或撤銷的文件，保證失效的文件不在生產(chǎn)或管理現(xiàn)場(chǎng)出現(xiàn)。失效的文件除質(zhì)量部文件管理員留一份存檔外一律銷毀，銷毀文件時(shí)必須有銷毀人和監(jiān)銷人同時(shí)在場(chǎng)，并填寫文件銷毀記錄。

圖2 文件管理流程

文件編碼的要求：必須事先系統(tǒng)而長(zhǎng)遠(yuǎn)地考慮整個(gè)文件系統(tǒng)的編碼框架原則，以企業(yè)當(dāng)前及較長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展角度能長(zhǎng)時(shí)間使用為基礎(chǔ)，也要有一定的擴(kuò)展性；必須反映文件的類型；必須包括文件的修訂信息；必要或可行時(shí)，文件可以反映使用范圍；避免在文件編碼中出現(xiàn)不必要的信息；一般采用英文字母和阿拉伯?dāng)?shù)字構(gòu)成，并在編碼構(gòu)成中，不同的字段、位數(shù)固定，同時(shí)進(jìn)行定義。記錄文件與上述原則類同，只不過文件類型重新定義即可。

根據(jù)新版GMP及《藥品GMP指南》的相關(guān)要求，公司應(yīng)制定文件的標(biāo)準(zhǔn)格式，其內(nèi)容可包括：文件名稱、編號(hào)、類別（分為管理標(biāo)準(zhǔn)、操作標(biāo)準(zhǔn)、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)）、頒發(fā)部門、分發(fā)部門、目的、范圍、責(zé)任、培訓(xùn)要求（規(guī)定培訓(xùn)部門和需培訓(xùn)的崗位）、變更歷史（包括文件編號(hào)、變更描述、生效日期等）、產(chǎn)生的文檔（能夠體現(xiàn)文件配套記錄的審核過程）、需要說明的重要事項(xiàng)（必要時(shí)可填寫）等。文件格式除應(yīng)該具體規(guī)定字體、大小、行距、頁(yè)邊距等因素外，還應(yīng)該包括頁(yè)眉和頁(yè)腳的樣式，建議文件的每一頁(yè)經(jīng)過審核后由相關(guān)人員簽名，簽字欄可考慮放入頁(yè)腳處。

3.2.3 確立文件目錄

建立文件清單，或者“文件樹”。“文件樹”是指文件系統(tǒng)好比一棵大樹，文件管理規(guī)程就是樹干，文件類型就是樹枝，具體的每份文件就是樹葉。建立“文件樹”，能改善或者解決因?yàn)椴煌藛T編寫，或者文件變更關(guān)聯(lián)其他文件修訂等情況導(dǎo)致文件系統(tǒng)混亂、不符合要求等，新版GMP中增加了定期審核的要求，就是要對(duì)相關(guān)文件的一致性進(jìn)行審查。確定文件目錄有利于確認(rèn)文件是否是現(xiàn)行文件，避免過時(shí)文件出現(xiàn)在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)和使用者手里。失效或過時(shí)文件也應(yīng)編制文件目錄進(jìn)行有目標(biāo)的管理。

3.2.4 編寫分類文件

3.2.4.1 編寫質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

一般分為原料、輔料、包裝材料、中間體（半成品）、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。有國(guó)家法定標(biāo)準(zhǔn)的要按國(guó)家法定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行編寫，無國(guó)家法定標(biāo)準(zhǔn)的按國(guó)家行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行編寫。同時(shí)，原輔料、主要包裝材料、中間體（半成品）、成品需制定企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（不低于法定標(biāo)準(zhǔn)）的制定原則為：（1）生產(chǎn)工藝控制的要求；（2）實(shí)際生產(chǎn)水平；（3）依據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量年度回顧分析的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)；（4）確保產(chǎn)品質(zhì)量在有效期內(nèi)合格。在制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)候，應(yīng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)制定檢驗(yàn)操作規(guī)程及相關(guān)儀器使用規(guī)程、試劑配制規(guī)程及相關(guān)管理規(guī)程。

3.2.4.2 編寫工藝規(guī)程

新版GMP第3節(jié)“工藝規(guī)程”中，對(duì)于工藝規(guī)程中所包含的內(nèi)容進(jìn)行了詳細(xì)的說明，根據(jù)企業(yè)的實(shí)際情況編寫每個(gè)產(chǎn)品工藝規(guī)程，特別是工藝規(guī)程的格式可以按需要進(jìn)行調(diào)整。在編寫工藝規(guī)程之前，應(yīng)充分查找原注冊(cè)申報(bào)資料、再注冊(cè)資料等資料，在尊重注冊(cè)要求、現(xiàn)行制備工藝的基礎(chǔ)上，編寫符合企業(yè)實(shí)情的工藝規(guī)程，使其具備法規(guī)符合性、可操作性、有效性等，特別是應(yīng)熟悉產(chǎn)品特性，對(duì)生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)工藝細(xì)節(jié)、設(shè)備操作、儲(chǔ)存條件和操作環(huán)境等進(jìn)行細(xì)化，寫入到產(chǎn)品工藝規(guī)程。新版GMP特別重視品種的特性及工藝的獨(dú)立性，并對(duì)產(chǎn)品并線生產(chǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、論證。

3.2.4.3 編寫批生產(chǎn)記錄

批生產(chǎn)記錄應(yīng)可追溯該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史以及與質(zhì)量有關(guān)的情況，包括關(guān)鍵工藝步驟的描述和記錄；應(yīng)與現(xiàn)行的工藝規(guī)程相對(duì)應(yīng)，填寫的內(nèi)容也應(yīng)符合現(xiàn)行工藝規(guī)程及崗位操作規(guī)程的規(guī)定，批生產(chǎn)記錄主要填寫操作過程和參數(shù)（如數(shù)量、過程參數(shù)、時(shí)間等），每一頁(yè)應(yīng)標(biāo)注產(chǎn)品名稱、規(guī)格和批號(hào)；批生產(chǎn)記錄的制定應(yīng)能避免填寫差錯(cuò)。批生產(chǎn)記錄的要求：操作符合規(guī)定、數(shù)據(jù)符合要求、對(duì)記錄負(fù)責(zé)。

編寫批生產(chǎn)記錄，應(yīng)按每個(gè)品種、規(guī)格進(jìn)行，依據(jù)具體品種的工藝特點(diǎn)、物料屬性，能清楚地指導(dǎo)生產(chǎn)操作、反映操作過程及出現(xiàn)的異常、偏差等情況。一般可采取操作要點(diǎn)加操作記錄的模式進(jìn)行編寫。內(nèi)容要具體化和格式化。

3.2.4.4 編寫批包裝記錄

批包裝記錄應(yīng)能反映出該批產(chǎn)品包裝操作以及與質(zhì)量有關(guān)的情況；應(yīng)與現(xiàn)行的工藝規(guī)程相對(duì)應(yīng)，填寫的內(nèi)容也應(yīng)符合現(xiàn)行工藝規(guī)程及崗位操作規(guī)程的規(guī)定，批包裝記錄主要填寫操作過程和參數(shù)（如數(shù)量、過程參數(shù)、時(shí)間等），每一頁(yè)應(yīng)標(biāo)注產(chǎn)品名稱、規(guī)格和批號(hào)；批包裝記錄的制定應(yīng)能避免填寫差錯(cuò)。編寫模式與批生產(chǎn)記錄類同。

3.2.4.5 編寫操作規(guī)程和記錄

操作規(guī)程的類別主要有廠房、設(shè)備、物料、文件及確認(rèn)和驗(yàn)證、培訓(xùn)、更衣和衛(wèi)生、環(huán)境監(jiān)測(cè)、蟲害控制、變更控制、偏差處理、投訴、藥品召回、退貨等。編寫操作規(guī)程根據(jù)類別不同，相應(yīng)的描述也會(huì)有一定的差別，但均應(yīng)符合文件管理規(guī)程的規(guī)定，格式上應(yīng)包括：題目、編號(hào)、版本號(hào)、頒發(fā)部門、生效日期、分發(fā)部門以及制定人、審核人、批準(zhǔn)人的簽名并注明日期、標(biāo)題、正文及變更歷史。每一個(gè)類別均有相應(yīng)唯一的編號(hào)或代碼，賦予編寫部門和人員相應(yīng)職責(zé)。一般來說，操作規(guī)程應(yīng)著重描述具體操作過程和關(guān)鍵步驟、關(guān)鍵參數(shù)等，同時(shí)對(duì)操作過程中的異常情況、發(fā)生偏差的情況進(jìn)行上報(bào)與處理等，涉及到申請(qǐng)變更及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的，按有關(guān)規(guī)程進(jìn)行處理。

記錄一般與操作規(guī)程相關(guān)聯(lián)，是操作規(guī)程的有機(jī)組成部分，是操作規(guī)程是否實(shí)施、實(shí)施效果好壞的直接反饋，好的記錄應(yīng)能反映操作規(guī)程執(zhí)行的好壞，直接反映操作規(guī)程的意圖，應(yīng)與操作規(guī)程的描述保持一致，是文件修訂、參數(shù)更正等工作的重要依據(jù)。

操作規(guī)程的有關(guān)編寫技巧：明確每個(gè)環(huán)節(jié)轉(zhuǎn)換過程中各項(xiàng)因素的要求，即由誰(shuí)來做、什么時(shí)間、什么地點(diǎn)、什么原因、什么內(nèi)容、做到什么標(biāo)準(zhǔn)，簡(jiǎn)單概括即為5W 1H。

（1）多使用流程圖、圖片和表格對(duì)文件內(nèi)容加以說明，表達(dá)更加直接易懂，可以起到更好的效果；

（2）按新版GMP要求，在編寫過程中對(duì)物料、產(chǎn)品、閥門、過濾器、功能間等進(jìn)行編號(hào)管理，用特定并且唯一的代碼來表示，然后按照操作步驟進(jìn)行說明。如物料進(jìn)入潔凈區(qū)稱量配料的順序設(shè)置為101房間（外清）→102房間（緩沖）→103房間（暫存）→104房間（稱量）→105房間（濃配）→106房間（稀配）；

（3）應(yīng)避免長(zhǎng)段落，將一個(gè)操作分為若干步驟加以說明，可將每個(gè)步驟的要點(diǎn)和需要注意的事項(xiàng)進(jìn)行詳細(xì)說明；

（4）注意使用簡(jiǎn)練和準(zhǔn)確的語(yǔ)句，所用的術(shù)語(yǔ)應(yīng)通用，且前后保持一致。

4 結(jié)語(yǔ)

文件是確保信息有效傳遞和管理的工具，按新版GMP要求進(jìn)行文件系統(tǒng)的編制是一項(xiàng)技術(shù)性很強(qiáng)的系統(tǒng)工程，需要各部門提供最優(yōu)質(zhì)的資源，使操作規(guī)范化、合理化，從而有效地指導(dǎo)生產(chǎn)，大大提高藥品生產(chǎn)過程的重現(xiàn)性，從而確保產(chǎn)品質(zhì)量和降低風(fēng)險(xiǎn)。

新版GMP中，對(duì)文件管理始終從細(xì)節(jié)出發(fā)，突出文件的可操作性、有效性及法規(guī)符合性，同時(shí)也把文件作為培訓(xùn)的教材，要求文件通俗易懂，盡量采用流程圖、圖表、照片等手段細(xì)化操作細(xì)節(jié)，提高文件的可操作性。同時(shí)，新版GMP中提出了“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理”的理念，也要求對(duì)相關(guān)的操作規(guī)程（如更衣、衛(wèi)生）、驗(yàn)證和確認(rèn)、變更控制、偏差處理、CAPA等進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，從而確立上述文件，從制度上避免出現(xiàn)漏洞，完善定期審核機(jī)制，確保文件能正常運(yùn)轉(zhuǎn)，失效文件及時(shí)歸檔、銷毀。編寫文件之前要重點(diǎn)學(xué)習(xí)并掌握標(biāo)準(zhǔn)體系，包括國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)和專業(yè)書籍，如《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）培訓(xùn)教材》、《藥品GMP指南》、《歐盟藥品GMP指南》、《ICH質(zhì)量管理文件匯編》等書籍。

文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素，只有確定好機(jī)構(gòu)、編寫好目錄、開展好分類、集中好會(huì)審、培訓(xùn)好員工，才能真正把文件編寫得更細(xì)化、更精準(zhǔn)、更科學(xué)，才能真正有效地指導(dǎo)生產(chǎn)，確保產(chǎn)品質(zhì)量，最終才能真正達(dá)到藥品安全和有效的目標(biāo)。

［1］鄧萍，梁毅.新版GMP要求下的文件管理解析［J］.機(jī)電信息，2011（9）

［2］國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP指南［M］.中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2011