超臨界流體制粒技術(shù)及其在抗生素藥物微粒制備領(lǐng)域中的應(yīng)用

周敦暉 史益強(qiáng) 顏庭軒 王志祥

（中國(guó)藥科大學(xué)制藥工程教研室，江蘇南京210009）

0 引言

抗生素是由生物包括微生物、植物和動(dòng)物在內(nèi)，在其生命活動(dòng)過(guò)程中所產(chǎn)生的（或由其他方法獲得的），能在低微濃度下有選擇地抑制或影響他種生物功能的有機(jī)物質(zhì)。眾所周知，抗生素類藥物是戰(zhàn)勝細(xì)菌感染疾病的良方。然而，在傳統(tǒng)的抗生素制備工藝中，發(fā)酵液的分離和精制十分復(fù)雜。對(duì)于合成的抗生素類藥物，一些常規(guī)的制備微粒的技術(shù)由于各自存在的缺點(diǎn)而限制了它們的應(yīng)用。因此，尋求制備粒徑小、結(jié)晶純度高、粒度均勻、粒徑可控的抗生素微粒制備的方法成為了當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。

超臨界流體制粒技術(shù)是一種新型的微粒制備技術(shù)，可以避免傳統(tǒng)的微粒制備方法（如機(jī)械粉碎、冷凍干燥、噴霧干燥、溶劑蒸發(fā)等）制備的產(chǎn)品粒徑大、粒徑分布不均勻、溶劑殘留量大、易變性且純度低的缺點(diǎn)，同時(shí)該技術(shù)可用于制備納米材料和結(jié)晶分離熱敏性物質(zhì)。

本文主要對(duì)超臨界流體技術(shù)制備微粒各種方法的基本原理、設(shè)備組成及其各自特點(diǎn)進(jìn)行綜述，并重點(diǎn)總結(jié)了超臨界流體制粒技術(shù)在抗生素微粒制備方面的應(yīng)用。

1 超臨界流體制備微細(xì)顆粒的方法

根據(jù)超臨界流體（SCF）在微細(xì)顆粒制備過(guò)程中所起的作用，一般將超臨界流體制備顆粒的方法分為：SCF作為溶劑的超臨界流體快速膨脹法（Rapid Expansion of Supercritical Solution，RESS）、SCF作為抗溶劑的超臨界流體抗溶劑法（Supercritical Anti-Solvent，SAS）、SCF作為溶質(zhì)的氣體飽和溶液沉析法（Precipitation from Gas Saturated Solution，PGSS）等。

1.1 超臨界流體快速膨脹法（RESS）

1.1.1 RESS法及應(yīng)用

RESS法制備微細(xì)顆粒的原理主要是以超臨界流體對(duì)溶質(zhì)特殊的溶解作用為基礎(chǔ)，利用溶質(zhì)在超臨界條件下的溶解度隨壓力急劇變化的特點(diǎn)，使含有溶質(zhì)的超臨界流體在極短的時(shí)間內(nèi)快速減壓膨脹的過(guò)程，這個(gè)轉(zhuǎn)變使溶質(zhì)迅速成核并生長(zhǎng)成為微粒而沉積。RESS過(guò)程裝置如圖1所示。其主要過(guò)程是：先將溶質(zhì)溶解在超臨界流體中，然后使超臨界流體在非常短的時(shí)間內(nèi)（約10-8～10-5s）通過(guò)噴嘴（直徑為40～200μm）進(jìn)行減壓膨脹，并形成以音速傳遞的機(jī)械攪動(dòng)。膨脹過(guò)程中因壓力、溫度的突然變化使溶質(zhì)的過(guò)飽和度驟然升高，析出大量微核，并在極短的時(shí)間內(nèi)快速生成，形成粒度均勻的微米或納米級(jí)顆粒。

圖1 RESS過(guò)程裝置圖

RESS法最大的特點(diǎn)是快速擾動(dòng)和高過(guò)飽和度的結(jié)合，前者使介質(zhì)中的組分分布均一，從而形成很窄的粒徑分布，后者使微粒超細(xì)化，二者結(jié)合既可以控制產(chǎn)品的大小，又可以控制粒度的分布。在超臨界流體中，物質(zhì)結(jié)晶時(shí)的黏度和表面張力下降，從而使得生成的微粒不能凝聚，得到的微?？蛇_(dá)微米級(jí)，甚至是納米級(jí)。由于RESS具有設(shè)備及過(guò)程簡(jiǎn)單、操作容易，且形成的粒子尺寸小等特點(diǎn)而受到人們的廣泛重視。但是，RESS法最大的局限性在于它只能處理可較好溶于超臨界流體的物料。一般物料在超臨界流體中的溶解度極低，大多數(shù)極性和非極性化合物都難溶于環(huán)境友好溶劑CO2，即使使用助溶劑增加溶解性也是不可行的，這些都限制了其使用。

1.1.2 其他RESS技術(shù)

1.1.2.1 RESS結(jié)合流化床技術(shù)

RESS法制備復(fù)合微粒時(shí)，由于大多數(shù)情況下芯材顆粒靜置在噴脹室內(nèi)，存在“死區(qū)”，使得析出的包覆劑微粒不能形成對(duì)芯材的完全包覆，導(dǎo)致形成的包覆層不均勻。RESS結(jié)合流化床技術(shù)可以避免這些現(xiàn)象，其原理是在氣流的作用下，芯材可以處于懸浮狀態(tài)，溶有壁材的溶液均勻地噴灑在懸浮的芯材顆粒上，隨著溶劑的蒸發(fā)，壁材析出并沉積在芯材顆粒的表面，形成復(fù)合微粒。與單純RESS過(guò)程相比，引入流化床技術(shù)，不僅解決了RESS中的“死區(qū)”存在問(wèn)題，還避免了細(xì)微顆粒的團(tuán)聚問(wèn)題。

1.1.2.2 RESS-撞擊流技術(shù)

RESS-撞擊流技術(shù)就是將芯材顆粒和溶有壁材的超臨界流體在萃取釜中攪拌混合，形成懸浮液，然后通過(guò)安裝在撞擊流容器內(nèi)的2個(gè)毛細(xì)噴嘴噴射出的2股快速膨脹形成的霧化液滴在噴嘴間區(qū)域相向撞擊制得復(fù)合微粒。在RESS中引入撞擊流過(guò)程可以促進(jìn)微粒的制備，減弱顆粒間的團(tuán)聚現(xiàn)象。

1.2 超臨界流體抗溶劑法（SAS）

SAS法根據(jù)實(shí)施的不同過(guò)程可分為：氣體抗溶劑法（Gas Anti-solvent，簡(jiǎn)稱GAS）、壓縮流體抗溶劑沉淀法（Precipitation w ith a Compressed Fluid Anti-solvent，簡(jiǎn)稱PCA）或稱氣溶膠溶劑萃取法（Aerosol Solvent Extraction System，ASES）、超臨界流體增強(qiáng)溶液分散法（Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Fluids，簡(jiǎn)稱SEDS）等。

1.2.1 SAS法原理及特點(diǎn)

SAS法的基本原理是把溶質(zhì)溶于有機(jī)溶劑中形成溶液，選擇一種能溶于溶劑但不能和溶質(zhì)互溶的超臨界流體（通常為CO2）作為抗溶劑，但抗溶劑與溶液接觸時(shí)，抗溶劑迅速擴(kuò)散到溶劑中，使溶劑體積膨脹，溶質(zhì)在溶劑中的溶解度極劇下降，在極短的時(shí)間內(nèi)形成較大的過(guò)飽和度，使溶質(zhì)結(jié)晶析出粒徑較小的超微顆粒。

SAS法的特點(diǎn)是，通過(guò)改變結(jié)晶過(guò)程參數(shù)，如溫度、壓力、溶液濃度、進(jìn)樣速度等，能夠很好地控制粒徑的大小、分布以及粒子的形態(tài)。此外，合適的溶劑和操作條件的選擇是決定抗溶劑法成功制備出干燥超細(xì)微粒的先決條件。

1.2.2 SAS法的分類

1.2.2.1 GAS法

GAS法的流程裝置如圖2所示，先用高效液相泵向結(jié)晶釜中通入含有溶質(zhì)的溶液，然后通過(guò)高壓泵將超臨界抗溶劑加入結(jié)晶釜，利用超臨界流體對(duì)溶劑有較大的溶解度這一特點(diǎn)，使釜內(nèi)溶劑膨脹，從而降低溶質(zhì)在溶劑中的溶解度，過(guò)飽和的溶質(zhì)迅速沉淀析出晶體，繼續(xù)在等壓條件下通入超臨界CO2，待釜內(nèi)溶劑完全被帶走，干燥所得微粒即為溶質(zhì)的超細(xì)微粒。

圖2 GAS流程裝置圖

GAS法的特點(diǎn)是制粒過(guò)程操作簡(jiǎn)單、設(shè)備要求低，但缺點(diǎn)是結(jié)晶釜中通入CO2時(shí)溶液難以達(dá)到均勻的體積膨脹，難以實(shí)現(xiàn)均一的過(guò)飽和度，導(dǎo)致析出的晶體顆粒粒徑相差較大。此外，GAS法只能分批間歇操作，在工業(yè)生產(chǎn)中的應(yīng)用受到限制。

1.2.2.2 PCA法

PCA法也被稱為ASES，是對(duì)GAS的改進(jìn)，其流程裝置如圖3所示，PCA裝置與GAS裝置的主要區(qū)別在于，PCA采用一種特制的噴嘴，含有溶質(zhì)的溶液通過(guò)噴嘴形成霧滴分散到超臨界流體中，增強(qiáng)了超臨界流體與溶液之間的擴(kuò)散傳質(zhì)作用，導(dǎo)致微粒沉淀析出。

圖3 PCA（ASES）流程裝置圖

PCA法的特點(diǎn)是通過(guò)噴嘴，加以較高的壓力，可以使溶液充分霧化，增強(qiáng)了氣液間的傳質(zhì)，從而得到更小的顆粒。

1.2.2.3 SEDS法

Hanna等綜合了GAS和ASES的優(yōu)點(diǎn)提出超臨界流體增強(qiáng)溶液分散法（SEDS）。其流程裝置如圖4所示，將超臨界流體與溶液通過(guò)位于結(jié)晶釜頂部的同軸噴嘴的同時(shí)加入結(jié)晶釜，在噴嘴中高速湍流的超臨界流體將溶液帶入結(jié)晶釜的同時(shí)，通過(guò)機(jī)械作用將溶液分散成更為細(xì)小的霧滴，同時(shí)超臨界流體還可以將溶劑萃取并帶走，極大地增強(qiáng)了溶質(zhì)的過(guò)飽和度，從而沉析出更細(xì)小的顆粒，通常能達(dá)到納米級(jí)別。

圖4 SEDS流程裝置圖

SEDS的特點(diǎn)是采用同軸噴嘴，這個(gè)特制噴嘴由2個(gè)同軸通道構(gòu)成，分別是氣相通道和液相通道，利用SCF的化學(xué)性質(zhì)和機(jī)械特性達(dá)到“增強(qiáng)噴霧”的效果，從而使溶液霧化后形成細(xì)小和混合均勻的液滴。SAS-EM是超臨界流體微?；夹g(shù)的一個(gè)重要改進(jìn)。在傳統(tǒng)SAS法的基礎(chǔ)上，在噴嘴出口處增加了一個(gè)超聲振動(dòng)器，利用超聲波將溶液霧化成更小的液滴，增強(qiáng)了超臨界相內(nèi)的湍動(dòng)和混合程度，進(jìn)而提高了溶液與抗溶劑間的傳質(zhì)過(guò)程。

1.3 氣體飽和溶液沉析法（PGSS）

PGSS法的原理是超臨界流體在熔融狀態(tài)的物料中的溶解度遠(yuǎn)高于熔融物料在超臨界流體中的溶解度，將超臨界流體與熔融物料混合后，通過(guò)噴嘴膨脹形成的氣溶膠在熱氣流干燥后微粒沉析，其流程裝置如圖5所示。因?yàn)榱黧w膨脹導(dǎo)致溶液冷卻速度很快，所以可以形成分布均勻的微細(xì)顆粒。

圖5 PGSS流程裝置圖

PGSS法分為2類：一類是熔融結(jié)晶形成大量固體微粒的PGSS過(guò)程，另一類是具有噴霧干燥機(jī)理的PGSS過(guò)程，前者適用于熔融的脂類、高分子物質(zhì)，后者適用于含水或有機(jī)溶劑的體系。PGSS法還可用于低熔點(diǎn)、耐熱微細(xì)顆粒的制備。

1.4 超臨界抗溶劑霧化法（SAA）

超臨界抗溶劑霧化法（SAA）以超臨界流體增強(qiáng)溶液分散法（SEDS）和氣體飽和溶液微粒形成法（PGSS）為基礎(chǔ)，綜合了兩者的優(yōu)點(diǎn)，其流程裝置如圖6所示。SAA與SEDS的不同之處在于增加了噴嘴后結(jié)晶釜壓力P2的控制方式。當(dāng)P2壓力為大氣壓時(shí)即為PGSS，當(dāng)P2壓力達(dá)到超臨界狀態(tài)所需壓力時(shí)則為SEDS。對(duì)于不同的物系可以通過(guò)改變壓力降而采取不同的壓力進(jìn)行操作。SAA的特點(diǎn)是可以處理含水體系，并且由于引入了霧化干燥，可以較好地解決產(chǎn)品中的溶劑殘留問(wèn)題。

圖6 SAA流程裝置圖

1.5 超臨界流體注入法

超臨界流體注入法的基本原理是活性物質(zhì)溶解于超臨界流體中，然后活性物質(zhì)隨著超臨界流體進(jìn)入到具有孔隙的基質(zhì)載體中，進(jìn)入到載體內(nèi)部的一部分活性物質(zhì)與載體之間在相互作用力（如范德華力、氫鍵）的作用下被吸附到載體上。另外，在系統(tǒng)泄壓過(guò)程中，有部分溶解在超臨界流體中的活性物質(zhì)析出，沉積在載體的內(nèi)部和表面。因此，為得到復(fù)合物中活性物質(zhì)較高的負(fù)載量，通常需要溶質(zhì)在超臨界流體中具有較大的溶解度，或者溶質(zhì)與載體之間具有很強(qiáng)的相互作用力。超臨界流體注入法的流程裝置如圖7所示。在超臨界注入法中，選擇載體材料十分重要，合適的載體可以充分溶脹，以便其與藥物充分接觸，形成飽和物，從而防止藥物的重結(jié)晶。

圖7 超臨界流體注入法流程裝置圖

1.6 其他超臨界流體制粒新技術(shù)

近年來(lái)，在常規(guī)的超臨界流體制粒技術(shù)的基礎(chǔ)上衍生出一些新的方法，如超臨界微乳液法、超臨界水熱合成法、超臨界快速膨脹溶液接收法、溶膠—凝膠超臨界干燥法等，這些新方法在高分子領(lǐng)域、納米材料等領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用前景。

2 超臨界流體制粒技術(shù)在抗生素微粉制備方面的應(yīng)用

2.1 改變抗生素藥物的粒度，提高生物利用度

對(duì)于溶解性能差的藥物粒子，例如灰黃霉素，由于其生物利用度低，所以在臨床給藥劑量很高，而粒徑大小是影響藥物粒子溶解速度的關(guān)鍵因素，從而極大地影響了藥物的生物利用度。

胡國(guó)勤等用RESS法制備了平均直徑只有1μm左右的灰黃霉素微粒，且粒徑分布相當(dāng)窄。制備前后灰黃霉素的物理性質(zhì)及結(jié)構(gòu)沒(méi)有明顯變化。溶解實(shí)驗(yàn)表明，經(jīng)RESS法獲得的灰黃霉素溶解速率不僅快，而且在20 m in后濃度達(dá)到最高。

Li等利用SAA法成功制備出粒徑小于3μm的水溶性頭孢羥氨芐超細(xì)微粒，可以很好地應(yīng)用于吸入粉霧劑系統(tǒng)，用其治療肺部感染，藥物可直接到達(dá)病灶，從而避免其他給藥方式由于吸收不良和代謝作用而只有少量有效成分能到達(dá)肺部的弊端。

Tenorio等分別以N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、乙醇為溶劑，利用SAS過(guò)程制備出氨芐西林超細(xì)微粒。當(dāng)使用N-甲基吡咯烷酮為溶劑時(shí)效果最好，并成功制備了平均粒徑為（0.26±0.08）μm的氨芐西林超細(xì)微粒，而粒子的形狀和聚合程度可以通過(guò)改變操作壓力來(lái)控制，這種超細(xì)微粒有望制備成氨芐西林氣霧劑。

蔡美強(qiáng)等在超臨界輔助霧化法（SAA）中引入水力空化混合器，成功制備出羅紅霉素超細(xì)微粒，大部分微粒形態(tài)呈球形，且通過(guò)改變操作參數(shù)可制得粒徑在1～3μm的適于吸入式給藥的氣溶膠藥物微粒和粒徑小于1μm的超細(xì)微粒。這種微?？傻竭_(dá)肺部深處，直接進(jìn)入病灶，既可提高藥效，又能降低藥物用量。

Chu等利用ASES法制備出粒徑僅為0.1～0.2μm的頭孢泊肟酯球形微粒，實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，CO2與頭孢泊肟酯的質(zhì)量比、溶劑的類型、頭孢泊肟酯的濃度會(huì)影響藥物的聚合程度，且經(jīng)ASES法獲得的頭孢泊肟酯微粒的溶解速率明顯快于頭孢泊肟酯原料藥的溶解速率。

2.2 制備抗生素藥物復(fù)合微粒

藥用復(fù)合微粒是指通過(guò)制劑技術(shù)將藥物包裹在無(wú)毒、無(wú)污染、可生物降解的藥用高分子聚合物中的一種藥用微粒，具有提高藥物在生物體內(nèi)的穩(wěn)定性、標(biāo)靶性及藥效的優(yōu)點(diǎn)，是新型藥物制劑的重點(diǎn)研究方向之一。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外均有關(guān)于采用超臨界流體制粒技術(shù)制備抗生素—藥用復(fù)合微粒的研究報(bào)道。

陳嵐等以丙酮為溶劑，以乙基纖維素為包囊材料，以卡波譜為黏附材料，采用GAS法和SEDS法均得到粒徑小于10μm的乙基纖維素—卡波譜/阿莫西林微囊，體外溶出實(shí)驗(yàn)表明，微囊具有明顯的緩釋效果。

Uzun等以甲醇為溶劑，采用SAS過(guò)程制備了聚乙烯吡咯烷酮/頭孢呋辛酯（PVP/CFA）復(fù)合微粒，實(shí)驗(yàn)得到的復(fù)合微粒平均粒徑在1.88～3.97μm之間。隨著聚合物比率的增大，復(fù)合微粒的藥物溶出速率也隨之增大，當(dāng)PVP:CFA=1:1時(shí)，復(fù)合微粒的藥物溶出速率比未經(jīng)處理的CFA釋放速度慢10倍。

池勝采用RESS-流化床結(jié)合撞擊流技術(shù)制備出阿莫西林/PEG微膠囊。制備出的微膠囊顆粒粒徑分布均勻，且芯材表面有一層致密的包覆皮層，對(duì)內(nèi)芯可以起到一定的保護(hù)作用，藥物在釋放過(guò)程中有良好的緩釋效果，是一種有效的制備藥物微膠囊的方法。

Sarkari用PCA法以CO2作抗溶劑得到平均粒徑為1.04μm的球形灰黃霉素、0.5～2.5μm的聚L-乳酸的球形微粒和灰黃霉素與聚L-乳酸的共聚物，藥物和生物可降解聚合物，共同沉析有利于開(kāi)發(fā)控釋藥物或靶向藥物應(yīng)用研究。

3 超臨界流體制粒技術(shù)制備抗生素藥物微粒的優(yōu)勢(shì)

超臨界流體的黏度較小，擴(kuò)散系數(shù)大，具有可調(diào)節(jié)性以及較低的表面張力，無(wú)毒性，使得其成為制備抗生素藥物微粒潛在的良好介質(zhì)。超臨界流體制粒技術(shù)操作條件溫和，對(duì)藥物活性影響小，非常適合制備具有生物活性的藥物，同時(shí)也適合制備熱敏性藥物。對(duì)于抗生素微粒的制備，超臨界流體制粒技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)低溫下制備微米甚至是納米顆粒，特別對(duì)于一些制成肺部給藥的抗生素，對(duì)粒徑要求很高，而超臨界流體制粒技術(shù)可以滿足這一要求。采用超臨界流體制備出的粉體粒徑均勻、粒徑分布窄，并具有操作簡(jiǎn)便、速度快、產(chǎn)率高、無(wú)溶劑殘留或含量極低、滿足藥典要求、沒(méi)有二次污染等優(yōu)點(diǎn)。

另外，利用超臨界流體還可以制備粒度分布均勻的抗生素藥物超細(xì)微粒和復(fù)合微粒，提高藥物的溶解度，增強(qiáng)其在生物體內(nèi)的穩(wěn)定性、標(biāo)靶性，提高藥物的生物活性及治療藥效。

4 結(jié)語(yǔ)

超臨界流體制粒技術(shù)是近幾十年來(lái)發(fā)展起來(lái)的新技術(shù)，不少學(xué)者在藥物微粒制備方面有大量的研究。然而，在超臨界流體制粒技術(shù)制備抗生素微粒方面的研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，特別是一些新的技術(shù)，如超臨界注入法、超臨界微乳液法等。隨著相關(guān)學(xué)科的發(fā)展和該項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用研究的進(jìn)一步深入，超臨界流體制粒技術(shù)用于抗生素微粒的制備必定會(huì)有廣闊的應(yīng)用前景。

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