期待癌癥的真正突破

李升偉/編譯

●美國(guó)食品藥品管理局(FDA)去年建立的一種新的管理通道模式，使得一些具有前景的癌癥早期臨床藥物有望提前進(jìn)入市場(chǎng)。迄今，部分這些突破性藥物已經(jīng)進(jìn)入到癌癥治療領(lǐng)域，患者將可以快速得到最新的救命藥物。在美國(guó)，每天有大約4 500人被診斷為癌癥。

去年3月，美國(guó)國(guó)會(huì)就美國(guó)食品藥品管理局（FDA）一項(xiàng)新的藥品研發(fā)通道進(jìn)行了討論。會(huì)上，一個(gè)稱為“癌癥研究之友”（FOCR）的辯護(hù)組織（由腫瘤學(xué)專家、醫(yī)療衛(wèi)生投資人和現(xiàn)任/前任FDA官員組成）提出，一些被證明在早期臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生巨大或出乎意料之外治療效果的實(shí)驗(yàn)性藥物，難以足夠快地進(jìn)入市場(chǎng)。盡管現(xiàn)有的機(jī)制也有一些加快藥物研發(fā)和審批的措施，諸如快速通道、加速批準(zhǔn)和優(yōu)先審評(píng)等，但與市場(chǎng)需求相比，顯得太慢了。

突破性藥物命名機(jī)制

去年7月，作為《FDA安全與創(chuàng)新法案》的一部分，國(guó)會(huì)建立了一項(xiàng)新藥“突破性藥物命名”機(jī)制。該機(jī)制適用于那些治療嚴(yán)重或危及生命的藥物，以及初期臨床證據(jù)提示對(duì)現(xiàn)有治療有實(shí)質(zhì)性改善的藥物。尤其是后者，將不再經(jīng)歷嚴(yán)格的三期藥物臨床規(guī)范，以期縮短患者長(zhǎng)時(shí)間等待最新藥物的治療。

FDA腫瘤學(xué)藥物咨詢委員會(huì)主席 （該委員會(huì)掌握著FDA是否通過(guò)癌癥藥物審批的建議權(quán)）米克爾·塞克勒斯（Mikkael Sekeres）認(rèn)為：“許多患者對(duì)我們無(wú)力為他們做出我們能夠做的事情感到悲觀。我們需要新的藥物用于患者的治療，而患者能快速得到高效且毒性表達(dá)譜良好的藥物將是一件很棒的事情?！比死账挂彩嵌砗ザ碇菘死蛱m診所陶西格癌癥研究所的一位白血病專家。盡管如此，截至發(fā)稿時(shí)，F(xiàn)DA還沒(méi)有頒布具體實(shí)施的指導(dǎo)性大綱。

鑒于想盡快推進(jìn)此事，F(xiàn)OCR去年11月發(fā)表了充滿期望的新命名方法的白皮書(shū)，分別介紹了四種已經(jīng)通過(guò)FDA審批的臨床藥物，一種是去年1月通過(guò)的用于囊性纖維化治療藥物依伐卡托，針對(duì)4%攜帶有G551D突變的患者。今年1月，依伐卡托和另一種藥物VX-809被FDA列入第一批突破命名的藥物名單中，用于更大數(shù)量的患者群體。

針對(duì)基因組醫(yī)學(xué)應(yīng)用于癌癥的治療，其衛(wèi)生護(hù)理決策往往是根據(jù)患者個(gè)人的遺傳學(xué)特征量身定制的，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)戲劇性的、空前未有的治療效果。FOCR介紹的其他二種抗癌藥物也不是一種巧合，想像一下格列衛(wèi)（甲磺酸伊馬替尼），它對(duì)于荷載一種只在腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)的特殊的遺傳學(xué)改變的慢性骨髓瘤來(lái)說(shuō)是一種“奇跡”；而威羅菲尼作為一種靶向抑制劑（2011年通過(guò)審批），是在超過(guò)一半黑色素瘤患者的皮膚癌病灶中發(fā)現(xiàn)的一種突變蛋白質(zhì)。

不為奇怪的是，F(xiàn)DA認(rèn)定的突破命名藥物有超過(guò)一半是來(lái)自腫瘤學(xué)領(lǐng)域的，其中包括了抗體藥和小分子藥物，治療范圍涉及皮膚、乳腺、肺和其他器官的癌癥。

篩選效能顯著的藥物

由于這些藥物早期臨床效果出人意料，“它規(guī)避了老規(guī)則的問(wèn)題，”位于南舊金山的基因泰克公司腫瘤學(xué)臨床研發(fā)全球總管、FOCR白皮書(shū)作者之一的桑德拉·霍寧（Sandra Horning）說(shuō)，“我們現(xiàn)在熱衷于掌握一些這樣的藥物，隨后精心設(shè)計(jì)臨床過(guò)程并及時(shí)與FDA溝通，便于更早地向患者推出真正的新藥?！?/p>

比如，對(duì)于像 lambrolizumab(MK-3475)這樣的實(shí)驗(yàn)抗體藥物，腫瘤學(xué)家阿彌達(dá)·帕特奈克（Amita Patnaik）在她過(guò)去15年所涉足的臨床試驗(yàn)中，很少在晚期實(shí)體瘤一期應(yīng)用中有如此戲劇性的臨床應(yīng)答。盡管該臨床研究是被設(shè)計(jì)用于評(píng)估安全性的，但參與者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療有耐受性、病程完整和應(yīng)答持續(xù)。帕特奈克說(shuō)：“很顯然，這是一個(gè)新出現(xiàn)的、有顯著效能潛力的分子。”

在針對(duì)一種遍及全身晚期黑色素瘤（累及多個(gè)淋巴結(jié)位點(diǎn)、腎上腺和肺臟）進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，一位80多歲的患者接受了大約六個(gè)月的Lambrolizumab治療后，其癌性病灶完全消失（Lambrolizumab是一種抗體藥，由默克公司開(kāi)發(fā)，其作用機(jī)理是阻抑一種稱為程序性死亡1蛋白 （PD-1）的T細(xì)胞表面蛋白質(zhì)，通常會(huì)降低免疫功能）。在一次醫(yī)生認(rèn)為與藥物治療不相關(guān)的心臟病發(fā)作之后，他變得過(guò)度虛弱不能繼續(xù)進(jìn)一步的治療。但“就在他接受藥物劑量一年多后的這一天，他沒(méi)有疾病的跡象了，”帕特耐克說(shuō)，“在癌癥治療中很少有類(lèi)似戲劇性且實(shí)質(zhì)性應(yīng)答，更不要說(shuō)在臨床的早期出現(xiàn)?！?/p>

在一項(xiàng)更大的涉及85位轉(zhuǎn)移性或不宜動(dòng)手術(shù)的一期臨床中，患者以不同劑量接受lambrolizumab治療，43位顯示部分應(yīng)答，其中8位同帕特耐克的首位老年患者那樣，其癌性病灶完全退行性變化（平均應(yīng)答持續(xù)時(shí)間為7.6個(gè)月，大多數(shù)只有微小的副作用）。洛杉磯天使臨床研究所黑色素瘤研究中心主任奧米德·哈米德（Omid Hamid）在去年11月的國(guó)際黑色素瘤研究會(huì)年會(huì)上報(bào)告了上述情況，認(rèn)為“這是一種稱得上是典型的范式轉(zhuǎn)換的案例。”

引人注目藥物一現(xiàn)年66歲的漢克·斯杜皮（Hank Stupi）2005年被確診為患有非何杰金氏淋巴瘤的一種罕見(jiàn)類(lèi)型。在過(guò)去多年中，他已經(jīng)嘗試了多種治療方法，包括環(huán)磷酰胺和一種現(xiàn)在中斷了的實(shí)驗(yàn)性Akt抑制劑。其間的2008年～2012年，他似乎對(duì)蛋白酶體抑制劑硼替佐米和CD20特異性抗體利妥昔單抗的組合使用反應(yīng)很好。去年5月，斯杜皮的IgM水平開(kāi)始上升，他不得不進(jìn)行每三周一次的血漿交換治療，以去除血液中多余的抗體。

幸運(yùn)的是，血漿除去法并沒(méi)有持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間。斯杜皮很快被發(fā)現(xiàn)適合于一種伊伯拉鐵尼伯（PCI-32765）臨床試驗(yàn)，即布魯頓酪氨酸激酶抑制劑，一種B細(xì)胞受體通路中的關(guān)鍵信號(hào)酶，它在許多淋巴瘤中高度活躍。斯杜皮開(kāi)始了為期兩年的治療，每天上午八點(diǎn)服用三片藥，半個(gè)小時(shí)進(jìn)早餐，很快，IgM水平降低了一半，盡管沒(méi)有降低到正常值，但他一度很低的血紅蛋白和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在每次血液檢查時(shí)持續(xù)出現(xiàn)爬升。斯杜皮說(shuō)：“我感覺(jué)到的是我越來(lái)越正常，似乎更有活力了?！?/p>

2月，伊伯拉鐵尼伯獲得了兩種突破藥命名：一是瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥，另一是B細(xì)胞惡變的第二種罕見(jiàn)類(lèi)型，即其他治療無(wú)效的外套細(xì)胞性淋巴瘤（MCL）。4月8日，楊森制藥公司宣布，F(xiàn)DA將該藥的治療突破狀態(tài)延展到慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL）和小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤（SLL）上。得州大學(xué)MD安德森癌癥中心白血病專家簡(jiǎn)·伯格（Jan Burger）解釋說(shuō)：“并不是伊伯拉鐵尼伯在那些有缺失的亞組有效，而是患者沒(méi)有更好的替代療法。”

去年3月，美國(guó)參議員米歇爾·貝內(nèi)特（右）在國(guó)會(huì)辯論會(huì)上對(duì)建立新的藥品審批通道進(jìn)行陳述

迄今，伊伯拉鐵尼伯已經(jīng)在MCL、CLL或SLL的患者中進(jìn)行了五項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)。紐約韋爾·康奈爾醫(yī)學(xué)院的淋巴瘤專家理查德·福爾曼（Richard Furman）說(shuō)：“人們將其稱為CLL的格列衛(wèi)，它真的稱得上這個(gè)稱號(hào)，是一種引人注目的藥物，它可以使所有低等級(jí)淋巴瘤成為真正意義上的慢性病。”

引人注目藥物二在二十多年中，多家醫(yī)藥公司嘗試介入細(xì)胞周期素依賴激酶（CDK）抑制劑的研發(fā)，盡管它們具有選擇性地破壞癌癥細(xì)胞中的細(xì)胞周期進(jìn)展的潛能，但這些藥物沒(méi)有一個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)——臨床中出現(xiàn)毒性或未應(yīng)答使這些候選藥物逐個(gè)的“沉沒(méi)”。

而一種由輝瑞公司開(kāi)發(fā)的同時(shí)阻抑CDK4和CDK6的化合物Palbociclib(PD-0332991)的命運(yùn)卻大相徑庭。輝瑞公司4月10日宣布了這種藥的突破命名（用于所有類(lèi)型的乳腺癌），并陳述了二期臨床數(shù)據(jù)，那些接受palbociclib并附加抗激素藥來(lái)曲唑的患者獲得了平均26.1個(gè)月的無(wú)進(jìn)展存活時(shí)間，而那些單獨(dú)接受來(lái)曲唑的患者卻只有7.5個(gè)月。

加州大學(xué)洛杉磯分校喬森綜合癌癥中心的理查德·芬（Richard Finn）說(shuō)：“這對(duì)我們擁有一些成功的乳腺癌治療是前所未有的，對(duì)大多數(shù)實(shí)體瘤腫瘤學(xué)來(lái)說(shuō)也是前所未有的。他領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并于去年12月在相關(guān)乳腺癌學(xué)術(shù)研討會(huì)上提出了初步的數(shù)據(jù)。目前，一項(xiàng)計(jì)劃由450人參與的三期臨床試驗(yàn)以評(píng)價(jià)palbociclib和來(lái)曲唑聯(lián)合使用于相同類(lèi)型的晚期乳腺癌患者，正在登記過(guò)程中。

費(fèi)城賓州大學(xué)皮雷爾曼醫(yī)學(xué)院的乳腺癌專家安吉拉·德米歇爾（Angela DeMichele）說(shuō)：“重要的是我們?cè)诂F(xiàn)有的醫(yī)療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了這種藥物，因?yàn)樗芑钴S，耐受性極其良好，可以在不同的乳腺癌類(lèi)型中進(jìn)行不同的運(yùn)作。關(guān)鍵是發(fā)現(xiàn)不同類(lèi)型的生物標(biāo)記物并作出準(zhǔn)確應(yīng)答，真正地把它們指出來(lái)。”

引人注目藥物三五年前，血液學(xué)家托本·普里斯納（Torben Plesner）在丹麥維杰勒醫(yī)院?jiǎn)?dòng)了一項(xiàng)人體臨床試驗(yàn)，即對(duì)那些用盡其他治療方案無(wú)果的多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行daratumumab(HuMax-CD38)單克隆抗體實(shí)驗(yàn)。當(dāng)他為第一批患者開(kāi)處方時(shí)極其緊張，因?yàn)樵撍幬锇邢蛴贑D38分子并存在于許多免疫細(xì)胞表面，尤其在惡性血液細(xì)胞中高表達(dá)。普里斯納希望daratumumab只殺滅異常骨髓瘤細(xì)胞，并擔(dān)憂其產(chǎn)生脫靶效應(yīng)。

開(kāi)始時(shí)，每公斤體重他使用0.005毫克daratumumab的劑量。慢慢地，逐漸提高藥物的濃度。出乎他的驚喜，并沒(méi)有顯示出與劑量相關(guān)的毒性，也沒(méi)有出現(xiàn)預(yù)期的大部分毒副反應(yīng)（抗體治療中常見(jiàn)的副作用）。更為重要的是，在第一批接受至少每公斤體重4毫克的患者中，7人出現(xiàn)癌性血漿細(xì)胞水平下降50%或更多。普里斯納去年12月在亞特蘭大美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)上報(bào)告上述這些數(shù)據(jù)。5月1日，與楊森公司宣布了該藥物為突破性藥物。

值得注意的是，普里斯納是將daratumumab作為單藥方治療手段進(jìn)行注射的。與之相反的是，百時(shí)美施貴寶公司目前正在研發(fā)用于骨髓瘤治療的另一種抗體藥埃羅妥珠單抗，則必須與其他藥物組合才能有逆轉(zhuǎn)疾病的效果。波士頓戴納-法伯爾癌癥研究所的骨髓瘤專家保羅·理查森（Paul Richardson）說(shuō)：“這是我們首次得到單克隆抗體能產(chǎn)生如此令人鼓舞的應(yīng)答率。”他也參與了daratumumab臨床試驗(yàn)。

勞倫斯·斯科特曼（Laurens Schotman）就是一個(gè)實(shí)例。大約六年前，就在他的58歲生日之際，斯科特曼被診斷患上了骨髓瘤。在經(jīng)歷了兩次造血干細(xì)胞移植手術(shù)和多種藥物治療之后，他的病情時(shí)好時(shí)壞。年初，他參加了daratumumab臨床試驗(yàn)；2月，他放棄了其他所有用藥，每周三，他用時(shí)三小時(shí)從荷蘭北部到中部的烏得勒支大學(xué)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行抗體注射。作為骨髓瘤疾病進(jìn)展的一個(gè)指標(biāo)，斯科特曼免疫球蛋白抗體的自由輕鏈的血液濃度很快減半并保持穩(wěn)定。更重要的是，還在接受治療的他，其身體活力得到很大的改善?！拔腋杏X(jué)到比我?guī)讉€(gè)月前好了很多，這是千真萬(wàn)確的?！?/p>

醫(yī)生們現(xiàn)在想要知道的是，若daratumumab與其他療法結(jié)合使用的效果將又會(huì)如何？一項(xiàng)50人的將該實(shí)驗(yàn)性抗體與來(lái)那度胺和地塞米松進(jìn)行聯(lián)合使用于骨髓瘤的研究，有望很快進(jìn)行登記注冊(cè)。理查森說(shuō)：“我們非常希望daratumumab將成為其他藥物的偉大舞伴。