聶 凡 童光東 周大橋△

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)2009級(jí)非醫(yī)攻博班 (廣東廣州，510045) 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬深圳市中醫(yī)院

半個(gè)世紀(jì)前，Knodell和他的同事建立了一種評(píng)價(jià)慢性肝炎病理學(xué)的量化評(píng)分體系 (HAI)。隨著Scheuer的分級(jí)、分期標(biāo)準(zhǔn)方案對(duì)HAI的補(bǔ)充和完善，肝臟病理學(xué)改變進(jìn)程的相關(guān)研究愈來愈深入，需要探索的另外一個(gè)問題是:肝臟出現(xiàn)病理學(xué)改變的原因［1］。早在1995年，王泰齡、王寶恩等［2］提到，分級(jí)、分期肝臟病理只是對(duì)病變程度的概括，病理醫(yī)師同時(shí)尚需作仔細(xì)的形態(tài)描述，并結(jié)合病因、病毒復(fù)制狀態(tài)、重疊感染及臨床治療等多方面因素，結(jié)合電鏡、免疫組化及原位PCR(聚合酶鏈反應(yīng))進(jìn)行深入研究。近20年來，相關(guān)研究層出不窮，從血清研究到免疫組化，從基因分型到肝臟免疫學(xué)，涉及面甚廣。本文將導(dǎo)致HBV攜帶者肝臟病理學(xué)改變的相關(guān)因素研究進(jìn)展綜述如下。

1 年齡

中華醫(yī)學(xué)會(huì)在《慢性乙型肝炎防治指南 (2010年版)》［3］中提到，對(duì)ALT(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶)持續(xù)正常但年齡較大 (＞40歲)的慢性HBV攜帶者，應(yīng)密切隨訪，最好進(jìn)行肝活檢。這充分說明指南已經(jīng)開始重視年齡和肝臟病理學(xué)改變的關(guān)系，因?yàn)槊绹?guó)肝病協(xié)會(huì)2004年修訂的慢性乙型肝炎治療規(guī)范［4］指出:年齡大于40歲ALT正常慢性乙型肝炎感染者是預(yù)測(cè)肝組織學(xué)明顯改變的獨(dú)立因素，這些人群中12%～43%有S2以上纖維化。楊春霞等［5］通過對(duì)云南地區(qū)292例各年齡階段(以11～29歲、30～39歲、40～60歲分組)慢性HBV攜帶者肝活組織檢查病理炎癥分級(jí)≥G2或纖維化分期≥S2所占比例觀察，發(fā)現(xiàn)30歲以下者占26.5%，30歲以上者占46.8%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。誠(chéng)如研究者所論述，本次研究病例數(shù)有限，且研究對(duì)象局限于云南地區(qū)。文章中還提到，臨床工作中發(fā)現(xiàn)一部分年齡＜40歲慢性HBV攜帶者已達(dá)到肝活檢炎癥分級(jí)≥G2或纖維化分期≥S2。從臨床的角度，研究者以30歲作為分界線，對(duì)指南的完善以及病程的預(yù)測(cè)有一定的參考價(jià)值。在“慢性乙型肝炎肝纖維化患者血清ALT正常的相關(guān)預(yù)測(cè)因素”中，也提到超過30歲的年齡和纖維化分期≥S2相關(guān)，但文章認(rèn)為年齡不能作為一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素，必須和較低的HBV DNA水平相結(jié)合，才能進(jìn)一步預(yù)判肝纖維化的程度。馬麗娜等［6］以2005年6月－2008年6月在北京佑安醫(yī)院住院診斷的90例HBV攜帶者為對(duì)象，將患者分為低齡組和高齡組，發(fā)現(xiàn)高齡組炎癥程度、纖維化程度重于低齡組，但文中沒有明確說明高齡組和低齡組的年齡界限。

范慧敏等［7］以2001年1月－2006年8月在廣州市第八人民醫(yī)院住院的219例慢性HBV攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者，按照＜18歲、18～40歲和＞40歲的年齡分組分析，發(fā)現(xiàn)炎癥活動(dòng)度和纖維化程度在3組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但纖維化程度S3～S4的比例在＜18歲組為7.7%，而＞40歲組為21.1%，＞40歲的患者纖維化程度更高。文章認(rèn)為，這兩組病例樣本數(shù)都比較小，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步觀察，肝活檢雖然可以準(zhǔn)確反映肝臟的病變程度，但難以作為密切追蹤的檢測(cè)方法。仔細(xì)謹(jǐn)慎地綜合分析臨床資料，包括完整的生化功能檢查、超聲波、CT等顯得尤為重要。陸忠華等［8］對(duì)無錫地區(qū)220例在無錫市傳染病醫(yī)院2001－2003年期間門診體檢的HBV攜帶者，進(jìn)行為期5年的臨床癥狀、肝功能、肝活組織檢查、病毒學(xué)及血清病毒標(biāo)志物等的動(dòng)態(tài)觀察研究，以40歲為界限，分為兩組，發(fā)現(xiàn)炎癥活動(dòng)度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而高齡組纖維化程度重于低齡組。研究者認(rèn)為，出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因可能是此類患者經(jīng)歷隱匿發(fā)病，經(jīng)過了免疫清除期而進(jìn)入非活動(dòng)或低復(fù)制期，肝臟炎癥修復(fù)，而纖維組織仍然殘留。當(dāng)然，也有人認(rèn)為年齡與肝臟病理學(xué)改變無關(guān)。耿曉霞等［9］以四川省人民醫(yī)院感染科2008年1月－2009年3月住院經(jīng)肝穿刺活檢的128例慢性HBV攜帶者及ALT輕度升高的慢性乙型肝炎患者為對(duì)象，研究發(fā)現(xiàn)不同炎癥分級(jí)及纖維化分期組年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與部分學(xué)者［10］研究結(jié)果不一樣。當(dāng)然，這種不同的結(jié)論可能與就診患者地域差別及樣本量有關(guān)系。不過，黃珊等［11，12］的研究認(rèn)為，非活動(dòng)性HBsAg攜帶者的肝組織病理改變與年齡無關(guān)，而慢性HBV感染免疫耐受期患者的肝組織病理與年齡相關(guān)。

2 ALT水平

2004年，韓國(guó)學(xué)者Kim等［13］對(duì)94 533名男性和47 522名女性患者進(jìn)行了為時(shí)8年的前瞻性隊(duì)列研究，結(jié)果顯示ALT處于正常范圍較高水平的人因肝病相關(guān)死亡率風(fēng)險(xiǎn)的增加 (血清ALT 20～29U/L、30～39U/L組比 ALT＜20U/L組高2.9倍、9.5倍)，尤其是ALT在35～40U/L之間的男性。美國(guó)學(xué)者Kariv R等通過研究認(rèn)為［14］，決定慢性HBV感染者治療的ALT標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是:男性30U/L，女性19U/L。李嘉等［15］通過分析和比較2004年1月－2006年8月54例免疫耐受期和47例非活動(dòng)復(fù)制期HBV感染者年齡、性別、血清HBV DNA水平、肝臟炎癥活動(dòng)度及纖維化程度，肝臟HBsAg和HBcAg表達(dá)情況，劃分為ALT≤20U與ALT介于20～40U/L兩組，發(fā)現(xiàn)后者的纖維化程度高于前者，若ALT持續(xù)表現(xiàn)為正常值范圍內(nèi)的較高水平，應(yīng)建議患者進(jìn)行肝臟病理學(xué)檢查。這與Kim等人的見解相一致。

Chee-Kin Hui等［16］通過對(duì)57例血清 HBV DNA水平高、免疫耐受期的中國(guó)患者進(jìn)行5年隨訪，發(fā)現(xiàn)ALT水平升高的患者纖維化程度更高。他們還發(fā)現(xiàn)，ALT水平接近正常值上限的患者，病情更容易發(fā)展到免疫清除期，而免疫清除期患者HAI分值也相對(duì)較高。江軍等［17］將100例肝功能正常的慢性HBV感染者分為ALT(0～0.75)ULN(正常值上限)和(0.75～1)ULN兩組，其發(fā)生明顯組織學(xué)改變的例數(shù)分別為19%和31%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 血清PCⅢ (Ⅲ型前膠原)

魏倪等［18］以2003年1月－2005年10月進(jìn)入沈陽(yáng)市第六人民醫(yī)院的142例慢性HBsAg攜帶者進(jìn)行肝臟活體組織學(xué)檢查，其中129例為慢性HBV攜帶者，13例為非活動(dòng)性HBeAg攜帶者，通過組織學(xué)檢查、血清病毒學(xué)、纖維化指標(biāo)及蛋白質(zhì)電泳、超聲檢查，按血清HBV DNA是否陽(yáng)性及病理學(xué)診斷分組比較，根據(jù)Spearman's相關(guān)分析及Logistics多因素分析，發(fā)現(xiàn)組織學(xué)炎癥分級(jí)、纖維化分期與HBV DNA水平及HBeAg狀態(tài)無明顯相關(guān)性，而血清PCⅢ增高與炎癥分級(jí)有關(guān)。雖然相關(guān)研究文獻(xiàn)有限，但血清PCⅢ指標(biāo)的變化也應(yīng)該引起重視。

4 血清HBV DNA載量

黃珊等［11，12］根據(jù)HBV DNA載量將HBeAg陽(yáng)性者分為＜1×105、1×105～1×107、 ＞1×107copies/ml 3組，發(fā)現(xiàn) ＜1×105與＞1×107的肝組織病理改變有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，病毒載量越高肝臟損害和纖維化程度越低，結(jié)果與Wang［19］的研究一致。而HBeAg陰性攜帶者的肝損害和纖維化程度與病毒載量無關(guān)(分為＜5×102、5×102～1×105、＞1×105copies/ml 3組)。

楊艷華等［20］對(duì)52例 ALT持續(xù)正常的 HBeAg陰性慢性HBV感染者的HBV DNA水平、基因型、基本核心啟動(dòng)子(BCP)及前C區(qū)變異進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)前C區(qū)或BCP野毒株感染者中，HBV DNA載量與肝臟炎癥及纖維化改變呈正相關(guān)(均P＜0.01)，而且用于預(yù)測(cè)前C區(qū)或BCP野毒株F≥3分的肝臟病理改變有顯著意義。于建國(guó)等［21］研究了167例ALT水平持續(xù)正常的HBV感染者肝組織病理學(xué)，發(fā)現(xiàn)在HBV DNA陽(yáng)性者中，各種病理改變程度之間并無顯著差異，但中度以上改變者占65.41%;在HBV DNA陰性者中，以重度改變?yōu)橹?，?2.94%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。當(dāng)然，也有人持不同意見，范慧敏等［7］對(duì)30例HBV DNA陰性的HB-sAg攜帶者與189例HBV DNA陽(yáng)性的HBV攜帶者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩組患者肝臟炎癥及纖維化改變無明顯差異。上述研究結(jié)果均由國(guó)產(chǎn)試劑得出，如果采用羅氏CRBS AMPLIPTaqMan48系統(tǒng)可能結(jié)果更可靠一些。

5 血清HBeAg表達(dá)

張健珍等［22］對(duì)198例慢性HBV攜帶者 (HBeAg陽(yáng)性134例，HBeAg陰性64例)研究發(fā)現(xiàn)，HBeAg陽(yáng)性組以G1(占70.89%)、S1(占47.01%)為多，而HBeAg陰性組以≥G2(占34.38%)、≥S2(占56.25%)為多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。HBeAg陽(yáng)性組肝組織G各級(jí)之間及S各期之間血清HBV DNA水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (分別為χ2=3.117，df=3，P=0.366;χ2=5.579，df=3，P=0.134);HBeAg陰性組肝組織G各級(jí)之間及S各期之間血清HBV DNA水平比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (分別為χ2=0.921，df=3，P=0.823;χ2=3.408，df=3，P=0.492)。范慧敏等［7］以HBeAg陽(yáng)性與否對(duì)147例HBV DNA陽(yáng)性患者進(jìn)行分層分析，發(fā)現(xiàn)HBeAg與肝組織的炎癥活動(dòng)度無顯著相關(guān)，但與纖維化程度有關(guān)，即HBeAg陰性組具有更顯著的肝纖維化。另外一些學(xué)者得出的結(jié)果有所差異 (見表1)，可能與研究的病例以及檢測(cè)方法、試劑不一致有關(guān)。

表1 HBV DNA陽(yáng)性患者HBeAg表達(dá)的病理學(xué)意義

高敏等［27］的進(jìn)一步研究表明，HBeAg陽(yáng)性高齡組與HBeAg陰性高齡組G≥2的病例分別為82例 (71.3%)，53例 (57.0%)，χ2=4.625，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;HBeAg陽(yáng)性低齡組與HBeAg陰性低齡組比較HBV炎癥分級(jí)間χ2=3.154，P＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而HBeAg陽(yáng)性組與HBeAg陰性組患者肝臟病理纖維化分期間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

6 肝細(xì)胞內(nèi)HBsAg、HBcAg分布

曹天高等［28］研究了慢性HBV攜帶者肝組織病理，132例患者肝組織全部HBsAg陽(yáng)性，其中HBsAg(+)42例 (占31.8%)，HBsAg(++)86例 (占65.2%)，HBsAg(+++)4例 (占 3.0%);HBcAg(+)98例 (占 74.2%)，HBcAg(－)34例 (占25.8%)。本組患者免疫組化HBcAg檢出率也較高，達(dá)74.2%，但尚有25.8%的患者未檢出HB-cAg，可能與HBcAg常和抗-HBc在肝細(xì)胞核內(nèi)形成免疫復(fù)合物，使HBcAg被封閉而不易檢出有關(guān)。肝組織病變程度與肝組織中的HBcAg表達(dá)強(qiáng)度差異也無顯著性意義。

唐奇遠(yuǎn)等［29］對(duì)ALT正常的e抗原陽(yáng)性慢性HBV感染者肝組織纖維化的影響因素進(jìn)行研究，151例患者根據(jù)肝組織HBcAg分布分為核型、混合型、漿型、陰性4組，對(duì)其肝纖維化分期進(jìn)行χ2分割法 (即Bonferroni法)比較，檢驗(yàn)水準(zhǔn)調(diào)整為0.05/6(即0.008)，核型組與混合型組、核型組與漿型組、核型組與陰性組、混合型組與漿型組之間的肝纖維化分期差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P分別為0.0055，＜0.001，＜0.001，＜0.001)。混合型組與陰性組、漿型組與陰性組之間的肝纖維化分期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P分別為0.0084，0.028)。

黃珊等［11］研究了91例非活動(dòng)性HBsAg攜帶者肝組織病理特點(diǎn)，肝組織免疫組化HBcAg陽(yáng)性者7例 (7.7%)，其中混合型1例 (1.1%)，漿型6例 (6.6%);HBcAg陰性者84例 (92.3%)。發(fā)現(xiàn)不同性別、年齡組間肝組織炎癥、纖維化程度及HBcAg表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。

劉大鳳等［24］肝組織免疫組化檢測(cè) HBsAg(+)、HBcAg(+)組中 G0～G1、G2、G3～G4、S0～S1、S2、S3～S4例數(shù)分別有22、19、14、34、11和10例;HBsAg(+)、HB-cAg(－)組中例數(shù)分別有20、12、4、25、6和5例;HBsAg(－)、HBcAg(－)組中例數(shù)分別有9、7、10、11、5和10例，組間兩兩比較差異無顯著性意義 (P＞0.05)。

7 基因型

楊艷華等［20］檢查了52例ALT持續(xù)正常的HBeAg陰性慢性HBV感染者，發(fā)現(xiàn)基因B型的HBV DNA載量高于C型(P＜0.05)，但兩者在肝臟病理學(xué)改變方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。

8 其他誘發(fā)因素

陸忠華等［30］對(duì)220例慢性HBV攜帶者進(jìn)行病理特點(diǎn)及5年隨訪，其中35例出現(xiàn)臨床癥狀和肝功能異常而成為再激活患者，約占觀察人數(shù)的15.9%，臨床是否發(fā)病與肝臟炎癥分級(jí)密切相關(guān)，病理高炎癥者 (≥G3)幾乎有一半病例終究會(huì)再激活。分析顯示年齡與HBV攜帶者再激活率有明顯相關(guān)性，而性別與再激活率無相關(guān)性。同時(shí)詢問其發(fā)病誘因，發(fā)現(xiàn)慢性HBV攜帶者飲酒，亂用藥物、精神刺激、情緒過度緊張為常見的誘發(fā)因素。其中56例在觀察隨訪期間做了第2次肝活檢，其結(jié)果顯示肝組織學(xué)原正常者，一般病情比較穩(wěn)定，組織學(xué)可多年保持正常，不發(fā)生改變。但如病變一旦形成，尤其是G3、G4病變的患者，很容易出現(xiàn)肝功能異常，并長(zhǎng)期遷延，甚難恢復(fù)。同時(shí)由組織學(xué)可以看出，炎癥為G3、G4病變的患者有些會(huì)出現(xiàn)組織學(xué)好轉(zhuǎn);而炎癥為G2是一種不穩(wěn)定狀態(tài)，第2次肝活檢有5例轉(zhuǎn)為G3，2例轉(zhuǎn)為G4。

9 多因素分析

葉珺等［31］對(duì)不同炎癥分級(jí)和肝纖維化分期的171例慢性乙型肝炎病毒感染者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)Glo(球蛋白)、AST(天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶)、GGT(γ-谷氨酰轉(zhuǎn)氨酶)、PLT(血小板)、APRI(肝纖維化模型)等與炎癥分級(jí)顯著性相關(guān)，而年齡、HBeAg狀態(tài)、Alb(白蛋白)、AST、GGT、PLT、HBV DNA、APRI等與肝纖維化分期顯著性相關(guān)。陳明勝等［32］的研究證實(shí)，彩色超聲波提示肝臟回聲差的患者與肝纖維化有一定相關(guān)性，往往分期超過S2，有的達(dá)到S3。周耀勇等［33］研究了134例患者，發(fā)現(xiàn)與肝臟炎癥程度相關(guān)性最好的指標(biāo)是ALT，與肝纖維化程度相關(guān)性最好的指標(biāo)是彩色超聲波。

綜上所述，國(guó)內(nèi)外學(xué)者目前已經(jīng)對(duì)導(dǎo)致慢性HBV攜帶者肝臟病理學(xué)改變的相關(guān)因素如患者年齡、血清ALT水平、血清PCⅢ、血清HBV DNA載量、血清HBeAg表達(dá)、基因型，以及肝內(nèi)HBsAg、HBcAg表達(dá)與分布進(jìn)行了研究，有了一些比較一致的看法，也有一些結(jié)論存在差異。也許，每個(gè)因素確實(shí)都能與肝臟的病理學(xué)或組織學(xué)上的變化建立關(guān)系，如劉大鳳等［24］肝臟炎癥及纖維化級(jí)別與病程、年齡及HBV感染血清學(xué)指標(biāo)的多元逐步回歸分析分別以肝臟炎癥級(jí)別和纖維化級(jí)別為因變量，以各血清病毒學(xué)指標(biāo)為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析。結(jié)果表明，病程、年齡、表面抗原、e抗原、表面抗體及e抗體均是肝臟炎癥級(jí)別和纖維化級(jí)別的重要影響因素。盡管某些因素與肝臟病理學(xué)上的改變還存在分歧和爭(zhēng)論，但它們并不影響我們繼續(xù)深入探討它們之間的關(guān)系。而且，若不能對(duì)研究結(jié)論的分歧進(jìn)行深入探討，顯然不利于認(rèn)識(shí)上述因素與肝臟組織學(xué)改變之間的關(guān)系。比如，有人提出通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清ALT水平，更準(zhǔn)確地反映血清ALT水平和肝臟病理學(xué)改變之間的關(guān)系。那么，是否也能將這一動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的思想貫徹到其他因素與肝臟組織學(xué)改變之間的關(guān)系中呢?另外，免疫學(xué)變化在肝臟病理學(xué)改變一定具有十分重要的作用，目前的研究中還關(guān)注不夠，這也是值得重視的。

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