2012年北京市醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊申請概況及申報中應(yīng)關(guān)注的若干問題

北京市藥品審評中心（100053）于震 田曉娟 周立新 佟利家

醫(yī)療機構(gòu)制劑是指醫(yī)療機構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準(zhǔn)而配制、自用的固定處方制劑。醫(yī)療機構(gòu)配制的制劑，應(yīng)當(dāng)是市場上沒有供應(yīng)的品種。本文對2012年北京市醫(yī)療機構(gòu)制劑的申報情況進行匯總，與往年的數(shù)據(jù)進行了比較和分析，并提出一些制劑申報過程中應(yīng)關(guān)注的事項，供注冊申請人參考。

1 注冊申請概況

1.1 申請數(shù)量 2012年我中心共接收醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊申請30個，其中臨床研究申請1個，配制申請13個，補充申請16個（見附表1）。醫(yī)療機構(gòu)制劑再注冊申請按照《北京市藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)北京市醫(yī)療機構(gòu)制劑再注冊和標(biāo)準(zhǔn)整頓工作方案的通知》（京藥監(jiān)注[2010]10號）的要求[1]，與制劑標(biāo)準(zhǔn)整頓同時進行。因此，制劑再注冊申請另行統(tǒng)計和分析，本文不涉及此項內(nèi)容。

2012年注冊品種數(shù)量與2011年基本持平，與2010年相比，有較明顯減少，主要是補充申請減少比較明顯（見附表1）。總體來說，臨床申請較少，2012年、2011年均只有1 個。2012年申請配制的13個品種中，3個品種為已獲得臨床研究批件，現(xiàn)已完成的臨床研究申請配制的，其余品種均為申請減免藥效、毒理和臨床研究，直接申請配制的。按照《北京市醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法實施細則》（試行）的要求[2]，申請醫(yī)療機構(gòu)制劑，一般應(yīng)當(dāng)進行相應(yīng)的臨床前研究和臨床研究。需要進行臨床前和臨床研究的品種，資金投入大，研究周期長，風(fēng)險高，因此，醫(yī)療機構(gòu)多不愿意研究開發(fā)這類品種。

1.2 申請分類 醫(yī)療機構(gòu)制劑主要有化學(xué)制劑、中藥制劑和生物制品制劑。2012年申請的全部為中藥制劑，2010年有1個化學(xué)制劑申報，2011年有7個化學(xué)制劑和10個生物制品制劑申報，但總體以中藥制劑為主，具體情況見附表2。

附表1 2010～2012年北京市醫(yī)療機構(gòu)制劑申請數(shù)量（單位：個）

1.3 補充申請事項 2012年申報的補充申請中，15個品種為改變制劑的有效期，1個品種為修改制劑的注冊標(biāo)準(zhǔn)，與前兩年的申報情況相似，改變制劑的有效期占有較大比例（見附表3）。

附表2 2010～2012年北京市醫(yī)療機構(gòu)制劑申請分類情況（單位：個）

2 申報醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)關(guān)注的若干問題

附表3 2010～2012年北京市醫(yī)療機構(gòu)制劑補充申請具體項目情況（單位：個）

國家食品藥品監(jiān)督管理局于2005年8月1日起開始施行《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法》（試行）[3]，北京市藥品監(jiān)督管理局據(jù)此制訂了《北京市醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法實施細則》（試行）。

北京地區(qū)申請醫(yī)療機構(gòu)制劑的配制以及進行相關(guān)的審批、檢驗和監(jiān)督管理，適用本細則，該細則自2007年1月1日起施行。通過審評近幾年申報的醫(yī)療機構(gòu)制劑，發(fā)現(xiàn)存在一些不符合上述文件要求的共性問題，需要提請申請人予以關(guān)注，以免影響申報進程。申請人需關(guān)注的具體事項主要包括有以下幾方面。

2.1 醫(yī)療機構(gòu)化學(xué)藥品制劑原料藥的要求申請醫(yī)療機構(gòu)化學(xué)藥品制劑注冊，應(yīng)提供化學(xué)原料藥的合法來源證明文件，包括：原料藥的批準(zhǔn)證明性文件、銷售發(fā)票、檢驗報告書、藥品標(biāo)準(zhǔn)等資料復(fù)印件。

2.2 中藥飲片入藥檢驗的要求 根據(jù)《北京市藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)北京市中藥飲片專項整治行動方案的通知》（京藥監(jiān)辦[2012]54號）的要求[4]，配制中藥制劑的醫(yī)療機構(gòu)對所購用的中藥材、中藥飲片，必須按照《中國藥典》[5]、《北京市中藥飲片炮制規(guī)范》[6]等法定標(biāo)準(zhǔn)逐批實施全項檢驗，合格后方可入庫使用；必要時，按照“補充檢驗方法” 進行檢驗。醫(yī)療機構(gòu)配制中藥制劑必須嚴(yán)格執(zhí)行《醫(yī)療機構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》。

2.3 中藥制劑功能主治書寫應(yīng)規(guī)范 功能主治應(yīng)按功能、主治加西醫(yī)診斷順序書寫，功能以中醫(yī)證候敘述，主治分列臨床主次癥狀及舌脈象，最后可加注 “XXXX（西醫(yī)診斷病名）見上述證候者”。化學(xué)制劑的適應(yīng)癥先寫臨床作用，后寫具體用途。

2.4 制劑規(guī)格和包裝規(guī)格的要求 制劑規(guī)格一般應(yīng)按常用表示方法書寫，規(guī)格項不帶包裝規(guī)格內(nèi)容；說明書中應(yīng)列出包裝規(guī)格，包裝規(guī)格項應(yīng)包括直接接觸制劑的包裝材料或容器及包裝規(guī)格，包裝規(guī)格應(yīng)按常用表示方法書寫。

2.5 參考《北京市醫(yī)療機構(gòu)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)整頓技術(shù)要求》，中藥制劑原則上應(yīng)對全部藥味進行鑒別研究 以原粉入藥的藥味一般應(yīng)研究建立顯微特征鑒別，君、臣藥及貴重藥一般應(yīng)建立薄層色譜鑒別。列入標(biāo)準(zhǔn)正文的鑒別藥味一般不少于處方藥味的1/2。鑒別項研究不足且未建立含量測定方法的中藥制劑一般應(yīng)建立浸出物檢查項。含有毒性藥材的制劑品種，應(yīng)參照《中國藥典》中該毒性藥材的限量檢查設(shè)置相應(yīng)檢查項。應(yīng)對中藥制劑中含有的重金屬、砷鹽狀況進行考察，視結(jié)果決定是否列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。制劑均應(yīng)進行無菌檢查或微生物限度檢查，檢查方法納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文。中藥制劑建議制定含量測定方法，一般首選君、臣藥及貴重藥研究?；瘜W(xué)制劑應(yīng)參照現(xiàn)行版《中國藥典》及國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，建立含量測定方法，制定合理的含量限度。

2.6 延長有效期的補充申請的要求 申報單位應(yīng)兼顧《北京市醫(yī)療機構(gòu)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)整頓技術(shù)要求》中的質(zhì)量研究的內(nèi)容，依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)整頓后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)開展長期穩(wěn)定性研究，以此制定制劑的有效期。

2.7 根據(jù)《北京市醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法實施細則》（試行）的要求，對根據(jù)中醫(yī)藥理論組方，利用傳統(tǒng)工藝配制的中藥制劑，可免報藥效學(xué)研究資料；對根據(jù)中醫(yī)藥理論組方，利用傳統(tǒng)工藝配制，處方不含毒性藥材，沒有配伍禁忌，各藥味用量未超過法定標(biāo)準(zhǔn)，且在本醫(yī)療機構(gòu)具有5年以上（含5年）使用歷史的中藥制劑，減免藥效毒理和臨床研究項目。由于《北京市醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法實施細則》（試行）即將進行修訂，減免研究的審評細則仍需完善，因此，以上減免研究的申請需謹(jǐn)慎進行。

2.8 關(guān)于醫(yī)療機構(gòu)制劑價格的管理規(guī)定根據(jù)北京市發(fā)展和改革委員會關(guān)于印發(fā)北京市定價藥品目錄的通知（京發(fā)改規(guī)[2012]1號）的要求[7]：中藥飲片、民族藥和醫(yī)院制劑實行市場調(diào)節(jié)價管理，各經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)要加強價格行為自律，依據(jù)生產(chǎn)經(jīng)營成本、市場供求狀況等，合理制定價格。

綜上所述，通過對近幾年申報的醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊申請及申報的匯總及分析，發(fā)現(xiàn)存在一些不符合國家食品藥品監(jiān)督管理局《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法》（試行）和北京市藥品監(jiān)督管理局制定的《北京市醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法實施細則》（試行）中要求的共性問題，需要提請申請人予以關(guān)注，以免影響申報進程。這些共性為題主要包括以下幾方面：醫(yī)療機構(gòu)化學(xué)藥品制劑原料藥的要求、中藥飲片入藥檢驗的要求、中藥制劑功能主治書寫應(yīng)規(guī)范、制劑規(guī)范和包裝規(guī)格的要求、延長有效期的補充申請的要求和關(guān)于醫(yī)療機構(gòu)制劑價格的管理規(guī)定等。