氬氦刀冷凍消融序貫肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)應(yīng)用的不同順序?qū)χ型砥谠l(fā)性肝癌生存影響的臨床觀察

曹旸 趙丹 王钖 段方方

原發(fā)性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，在我國(guó)其發(fā)病率仍在逐年上升。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)作為一種微創(chuàng)治療方法是目前公認(rèn)的肝癌綜合治療的重要方法，在抑制腫瘤生長(zhǎng)、提高患者生存等方面取得了明顯效果。而在臨床研究中發(fā)現(xiàn)側(cè)枝循環(huán)的建立、交通支開放等因素可導(dǎo)致TACE治療的失敗［1］。氬氦刀靶向冷凍治療是一種新的局部微創(chuàng)治療腫瘤在技術(shù)，已迅速應(yīng)用于臨床;與TACE術(shù)聯(lián)合應(yīng)用于原發(fā)性肝癌因顯示出對(duì)患者生存的改善而備受矚目。然而兩者聯(lián)合時(shí)先后順序的不同對(duì)原發(fā)性肝癌生存的影響尚無明顯定論。我科自2008年3月開始至2009年4月共收治40例中晚期原發(fā)性肝癌患者，觀察兩者聯(lián)合的不同順序?qū)颊呱娴挠绊懀F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2008年3月至2009年4月，40例無法手術(shù)切除的中晚期原發(fā)性肝癌患者入組;其中男29例，女11例;年齡33～67歲，平均(45.0±0.4)歲，AFP＞400ng/ml者31例;全部病例均經(jīng)B超、CT及病理檢查，確診為原發(fā)性肝癌。

1.2 治療方法

1.2.1 分組 40例患者隨機(jī)分入TACE序貫氬氦刀冷凍消融組和氬氦刀冷凍消融序貫TACE組。前者共入組21例患者，先給予TACE術(shù)1次，兩周后行氬氦刀冷凍消融治療;依病情TACE可行2～3次，1個(gè)月重復(fù)。后者共入組19例患者，在氬氦刀冷凍消融治療后兩周給予TACE術(shù)，依病情重復(fù)應(yīng)用。術(shù)后每?jī)芍軓?fù)查AFP，每月復(fù)查上腹部CT觀察腫瘤壞死情況;復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)、常規(guī)胸片等，檢測(cè)不良反應(yīng)及并發(fā)癥。

1.2.2 TACE術(shù) 采用改良Seldinger法行一側(cè)股動(dòng)脈穿刺，以Cook導(dǎo)管至肝動(dòng)脈開口處造影，明確腫瘤位置、大小、血供后緩慢注入化療藥物:表柔比星60 mg/m2、氟尿嘧啶1000 mg和或順鉑80～100 mg/m2;隨后超選擇進(jìn)入腫瘤供血?jiǎng)用}，確定腫瘤供血?jiǎng)用}后沿導(dǎo)管緩慢注入超乳化碘油約10～30 ml(表柔比星、碘油)栓塞腫瘤末梢血管，必要時(shí)輔以明膠海綿顆粒栓塞，以盡可能完全阻斷腫瘤血供。術(shù)后常規(guī)下肢制動(dòng)24 h;水化、保肝、保護(hù)胃粘膜等對(duì)癥支持治療。

1.2.3 氬氦刀冷凍消融術(shù) 根據(jù)病灶大小、部位等確定超導(dǎo)刀的數(shù)量和型號(hào)，常用2 mm、3 mm、5 mm冷凍刀頭;應(yīng)用B超、或者CT引導(dǎo)定位，避開肺組織、胃及腸管，確定穿刺點(diǎn)和進(jìn)針深度、角度，在體表做好標(biāo)記。2%利多卡因做局部浸潤(rùn)麻醉，于穿刺點(diǎn)做一長(zhǎng)約0.5 cm的皮膚切口，細(xì)針穿刺，進(jìn)針深度較定位深度預(yù)留1～2 cm余地，確定到達(dá)穿刺點(diǎn)后，引入導(dǎo)絲，拔針;經(jīng)導(dǎo)絲引入擴(kuò)張管和導(dǎo)管鞘;拔出導(dǎo)絲、擴(kuò)張管，保留導(dǎo)管鞘。插入超導(dǎo)刀，啟動(dòng)氬氣冷凍，組織溫度達(dá)到-165～-120℃持續(xù)20 min，超聲或CT檢測(cè)冰球范圍應(yīng)達(dá)到腫瘤外緣外側(cè)1 cm處;啟動(dòng)氦氣復(fù)溫至10℃左右;觀察冰球大小，調(diào)整超導(dǎo)刀深度和角度;重復(fù)冷凍-融化循環(huán);緩慢移出超導(dǎo)刀，經(jīng)導(dǎo)管鞘填塞氬氦刀專用止血綾，拔出導(dǎo)管鞘并包扎。術(shù)后常規(guī)應(yīng)用止血藥物、抗感染及保肝治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 腫瘤壞死情況 根據(jù)CT檢查結(jié)果，以病變范圍是否縮小或病變是否強(qiáng)化及其強(qiáng)化范圍的大小來作為療效評(píng)判的標(biāo)準(zhǔn)。完全壞死:病灶無強(qiáng)化，且DSA造影無強(qiáng)化;不完全壞死:病變部位仍有強(qiáng)化，排除異常灌注和腫瘤冷凍治療后的周圍炎癥反應(yīng)，腫瘤壞死范圍在90% ～99%;部分壞死:壞死范圍在50% ～89%。于3～6個(gè)月內(nèi)原發(fā)灶增大或發(fā)現(xiàn)新病灶，判定為腫瘤復(fù)發(fā)。

1.3.2 無疾病進(jìn)展生存時(shí)間 自2008年3月隨訪至2010年5月共計(jì)26個(gè)月，觀察患者無疾病進(jìn)展生存時(shí)間。

1.3.3 AFP檢測(cè)、不良反應(yīng)及并發(fā)癥 每2～4周復(fù)查AFP、血常規(guī)、肝腎功能、胸片、腹部彩超等;觀察AFP的變化情況;對(duì)骨髓造血功能及肝腎功能的影響。

1.4 結(jié)果

1.4.1 腫瘤壞死情況肝臟CT掃描提示，TACE序貫氬氦刀冷凍消融組腫瘤完全壞死11例，不完全壞死6例，部分壞死3例;氬氦刀冷凍消融序貫TACE組完全壞死9例，不完全壞死5例，部分壞死6例;TACE序貫氬氦刀冷凍消融組略優(yōu)于氬氦刀冷凍消融序貫TACE組，但統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.4.2 無疾病進(jìn)展生存共隨訪26個(gè)月，TACE序貫氬氦刀冷凍消融組中位無疾病進(jìn)展生存時(shí)間為10.8月(95%CI 9.4～12.1)，而氬氦刀冷凍消融序貫TACE組中位無疾病進(jìn)展生存時(shí)間為7.1個(gè)月(95%CI 6.6～7.5);差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組無疾病進(jìn)展生存時(shí)間的比較

1.4.3 AFP的變化情況 共31例患者治療前AFP＞400ng/ml，其中TACE序貫氬氦刀冷凍消融組17例，氬氦刀冷凍消融序貫TACE組14例;治療過程中和治療后每2～4周復(fù)查AFP;結(jié)果發(fā)現(xiàn)TACE序貫組AFP下降＞50%者11例，完全恢復(fù)正常者4例;氬氦刀冷凍消融序貫組＞50%者6例，完全恢復(fù)正常者1例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 兩組治療前后AFP變化的比較(±s)

表2 兩組治療前后AFP變化的比較(±s)

＜0.05分組 AFP(ng/ml)736.8±165.4 253.8±110.8氬氦刀冷凍消融序貫組 694.6±127.0 337.1±189.8 P值治療前 治療后TACE序貫組

1.4.4 不良反應(yīng)及并發(fā)癥 40例患者中共計(jì)6名患者死亡，其中4例為上消化道出血，TACE序貫組1例，氬氦刀冷凍消融序貫組3例;2例為肝功能衰竭，兩組各1例;因例數(shù)較少未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。復(fù)查血常規(guī)多為Ⅰ～Ⅱ骨髓抑制，兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素的均為輕度升高，兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。40例患者中未發(fā)現(xiàn)腎功能異常及胸腔積液的情況。在氬氦刀冷凍消融序貫組腹部彩超發(fā)現(xiàn)穿刺部位肝包膜下出血2例，均為少量，經(jīng)對(duì)癥處理后吸收;而TACE序貫組未發(fā)現(xiàn)出血現(xiàn)象。

表3 各組不良反應(yīng)與并發(fā)癥的比較(例)

2 討論

手術(shù)依然是原發(fā)性肝癌首選的治療方案，但對(duì)于腫塊過大、累及范圍較廣、體質(zhì)較弱以及轉(zhuǎn)移瘤灶較多的患者，手術(shù)的實(shí)施受到限制，約80%以上的患者失去手術(shù)的機(jī)會(huì)。因此選擇創(chuàng)傷比較小的、可重復(fù)的微創(chuàng)治療方法對(duì)患者進(jìn)行有效的徹底或姑息治療，改善患者的生存質(zhì)量是目前臨床所關(guān)注的問題。

氬氦刀冷凍消融是目前較成熟的物理治療技術(shù)之一，將超低溫與升溫技術(shù)相結(jié)合，超導(dǎo)刀中空，其內(nèi)先后輸入高壓常溫氬氣(冷媒)和高壓常規(guī)氦氣(熱媒)，在60s內(nèi)冷凍病變組織至-160℃左右形成冰球，再借氦氣在刀尖急速膨脹，快速將冰球解凍、爆裂，摧毀瘤細(xì)胞;兩個(gè)循環(huán)后可徹底破壞病變組織［2］;通過細(xì)胞內(nèi)冰晶形成和冰晶的機(jī)械性損傷;細(xì)胞脫水和皺縮，改變蛋白質(zhì)的理化性能，產(chǎn)生聚合作用;細(xì)胞電解質(zhì)毒性濃縮和pH值改變，加劇了蛋白質(zhì)的變性;細(xì)胞膜脂蛋白成分變性，細(xì)胞膜破裂;血流淤滯和微血管栓塞等機(jī)制起到抗腫瘤作用［3］。

TACE是非手術(shù)療法的首選方法;超液化碘油可以栓塞到腫瘤的回流靜脈、腫瘤實(shí)質(zhì)及微細(xì)的腫瘤血管內(nèi)，能在腫瘤內(nèi)存留更長(zhǎng)的時(shí)間，從而較徹底的阻斷腫瘤的供血，使腫瘤縮小，更易于冷凍包裹［4］。同時(shí)TACE術(shù)還可控制肝內(nèi)小轉(zhuǎn)移灶。臨床研究已證實(shí)［5，6］氬氦刀聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌優(yōu)于單純氬氦刀治療和肝動(dòng)脈介入栓塞治療。兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的先后順序?qū)颊呱娴挠绊懮袩o明顯定論。國(guó)內(nèi)方文等學(xué)者［7］研究發(fā)現(xiàn)超低溫冷凍可能有利于無碘油沉積區(qū)腫瘤組織的毀損并致使側(cè)枝循環(huán)血管閉塞。對(duì)于中晚期原發(fā)性肝癌先應(yīng)用TACE，然后對(duì)碘油缺失區(qū)行冷凍治療，不僅可有效地?cái)U(kuò)大冷凍治療指證，減少多次穿刺創(chuàng)傷;并可增加冷凍毀損的范圍，減少穿刺通道出血發(fā)生的幾率［8］。

我科應(yīng)用TACE及氬氦刀冷凍消融不同的聯(lián)合順序治療40例中晚期原發(fā)性肝癌患者，發(fā)現(xiàn)TACE序貫氬氦刀冷凍消融組無疾病進(jìn)展生存時(shí)間要略優(yōu)于氬氦刀冷凍消融序貫TACE組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;并有效避免了氬氦刀穿刺過程中穿刺通道和瘤體出血的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于沒有TACE禁忌證的中晚期原發(fā)性肝癌患者，我們提倡應(yīng)首先行TACE術(shù)，然后給予氬氦刀冷凍消融治療;在改善患者生存的同時(shí)，減少了出血等并發(fā)癥，不良反應(yīng)能耐受;為無法手術(shù)切除的中晚期原發(fā)性肝癌提供了更為有效的治療手段。

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