胃腸道間質(zhì)瘤預(yù)后因素分析

梁育飛

胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)以往被誤診為平滑肌瘤或平滑肌肉瘤，它是最常見(jiàn)的間葉源性腫瘤，可發(fā)生在消化道的各個(gè)部位，有關(guān)其預(yù)后的文獻(xiàn)報(bào)道筆者見(jiàn)到的相對(duì)較少。收集我院2009年1月至2009年12月接受手術(shù)治療并經(jīng)病理證實(shí)的胃腸道間質(zhì)瘤102例，探討影響胃腸道間質(zhì)瘤預(yù)后的因素，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 本組患者102例，男52例，女50例;年齡14～81歲，平均年齡(54±12)歲。腫瘤最長(zhǎng)徑1～30 cm，平均(9±7)cm。腫瘤位于胃59例;十二指腸4例;小腸13例;直腸2例;腹膜后11例;腸系膜5例;網(wǎng)膜8例。臨床表現(xiàn)為腹部脹痛不適50例，消化道出血26例，無(wú)癥狀者30例，體重下降14例，食欲減退7例，貧血2例。

1．2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)均接受手術(shù)治療且病理證實(shí)。(2)術(shù)前無(wú)放療、化療及中藥等治療史。(3)術(shù)前未進(jìn)行生物靶向治療(如格列衛(wèi))。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)伴有其他系統(tǒng)(如心血管、呼吸、內(nèi)分泌等)疾病。(2)伴有自身免疫性疾病。(3)婦科間質(zhì)性疾病。(4)隨訪(fǎng)死于其他疾病。

1．3 GIST的定義 原發(fā)于胃腸道或胃腸外，表達(dá)c-kit蛋白(CD117)，細(xì)胞呈梭形(圖1)、上皮樣(圖2)、偶或多形性的間葉源性腫瘤。

1．4 觀察項(xiàng)目 觀察102例患者的病理切片的細(xì)胞形態(tài)，有絲分裂像。同時(shí)觀察其中58例免疫組織化學(xué)的切片，了解CD117、CD34的表達(dá)情況。

1．5 隨訪(fǎng) 隨訪(fǎng)采用電話(huà)及書(shū)信進(jìn)行。生存時(shí)間為:自術(shù)后第1天至末次隨訪(fǎng)日或死亡時(shí)間，以月為單位計(jì)算。

1．6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 10．0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，生存率采用Kaplan-Meier計(jì)算;單因素分析各變量與預(yù)后關(guān)系采用Log-rank檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 生存分析 102例患者的隨訪(fǎng)時(shí)間范圍為0．60～131．30個(gè)月。平均隨訪(fǎng)(25±24)個(gè)月，有19例失訪(fǎng)，失訪(fǎng)率18．63%。83例隨訪(fǎng)患者中死亡17例，1～、3～、5年生存率分別為91．55%、72．63%、60．53%。

圖1 胃腸道間質(zhì)瘤光鏡下特征(HE×100)

圖2 總體生存曲線(xiàn)及獨(dú)立因素生存曲線(xiàn)

2．2 相關(guān)分析 單因素分析顯示，預(yù)后與核分裂像、腫瘤大小、周?chē)尺B、轉(zhuǎn)移、腹水等因素有關(guān)(P＜0．05)。將5個(gè)因素引入Cox回歸模型，多因素分析顯示，核分裂像、腹水是影響預(yù)后的獨(dú)立因素(P ＜0．05)。見(jiàn)表1、2。

3 討論

GIST發(fā)病率低，性別差異無(wú)顯著性，可見(jiàn)于任何年齡和部位，主要發(fā)生在中老年人，以50～70歲為高峰年齡組。最常發(fā)生于胃(50% ～70%)，其次為小腸(20% ～30%)，其余為結(jié)直腸和其他腹部器官(如網(wǎng)膜、腸系膜、腹膜后)［1］。Emory等［2］報(bào)道在1 004例GIST中有67例屬于胃腸道外間質(zhì)瘤(EGIST)，占6．7%，其中80%位于網(wǎng)膜和腸系膜，20%位于腹膜后。本研究102例中，胃和小腸所占比例同文獻(xiàn)基本一致，而腸道外間質(zhì)瘤病例顯著高于文獻(xiàn)，有待進(jìn)一步探討。

GIST臨床表現(xiàn)無(wú)特征性，與腫瘤部位和大小有關(guān)。胃腸道病例表現(xiàn)為腹痛、消化道出血等;網(wǎng)膜、腸系膜和腹膜后病例大多表現(xiàn)為腹腔包塊。有研究顯示，54．4%的患者首發(fā)癥狀為消化道出血引起的貧血、嘔血或黑便，16．8%的患者表現(xiàn)為上腹部不適，只有很少患者在體檢或手術(shù)中查出GIST［3］。本研究中，有30例患者無(wú)臨床癥狀，略高于文獻(xiàn)，表明部分患者在腫瘤增大到產(chǎn)生壓迫癥狀時(shí)才就診，這也為早期診治GIST帶來(lái)一定困難。大部分患者均出現(xiàn)腹部不適，表明腹部不適是GIST患者的共同表現(xiàn)，無(wú)特異性。

表1 GIST生存率單因素分析

表2 GIST生存率多因素分析

目前已公認(rèn)，腫瘤大小和核分裂像是影響GIST預(yù)后的指標(biāo)［4］。研究認(rèn)為，影響GIST預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素可能還包括腫瘤部位、腫瘤壞死、細(xì)胞密集異型和診斷時(shí)有無(wú)轉(zhuǎn)移灶等［5，6］。有資料表明，決定預(yù)后的因素主要有瘤體大小、核分裂像、細(xì)胞豐度、腫瘤壞死、腫瘤位置、浸潤(rùn)性生長(zhǎng)等［7］。Yan等［8］報(bào)告了69例GIST，認(rèn)為GIST的部位不影響生存率，在臨床方面，腫瘤大小、腹膜浸潤(rùn)影響預(yù)后，在病理方面，核分裂像、細(xì)胞不典型、壞死、侵襲性明顯影響預(yù)后。Reith等［9］研究EGIST的預(yù)后，結(jié)果顯示，核分裂像、腫瘤浸潤(rùn)?quán)徑鞴倩蜻h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與預(yù)后有關(guān)，而腫瘤大小、異型性、瘤組織生長(zhǎng)方式與預(yù)后無(wú)關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，腫瘤部位不是影響GIST預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素，與Yan等［8］的報(bào)告結(jié)果一致。單因素分析顯示，預(yù)后與核分裂像、腫瘤、周?chē)尺B、轉(zhuǎn)移、腹水等因素有關(guān)。將其納入Cox多因素分析顯示，核分裂像、腹水是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。單因素分析顯示腫瘤越大，預(yù)后越差，但是多因素分析則顯示腫瘤大小不是預(yù)后影響因素，與Reith等［9］的研究一致，但與大多文獻(xiàn)不符，可能與所選病例中EGIST病例相對(duì)較多有關(guān)。單因素分析顯示有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的5年生存率明顯低于無(wú)轉(zhuǎn)移患者，可見(jiàn)轉(zhuǎn)移也是影響患者預(yù)后的因素之一，但是多因素分析則顯示其與預(yù)后無(wú)關(guān)，而且大多數(shù)文獻(xiàn)也未顯示轉(zhuǎn)移與預(yù)后的相關(guān)性，有待臨床進(jìn)一步研究。周?chē)尺B作為一種生長(zhǎng)方式，在GIST發(fā)病過(guò)程中有重要作用，有周?chē)尺B患者的5年生存率明顯低于無(wú)周?chē)尺B患者，可能與手術(shù)未能完全清除粘連導(dǎo)致復(fù)發(fā)。為了了解腫瘤標(biāo)記物表達(dá)與GIST預(yù)后的關(guān)系，我們選擇AFP和CEA行生存分析，各有11例患者檢測(cè)，其中陽(yáng)性者各2例，均輕度升高，AFP陽(yáng)性與陰性各死亡1例，而CEA陽(yáng)性2例均死亡，無(wú)陰性死亡病例，生存分析顯示，二者均與預(yù)后無(wú)關(guān)，可見(jiàn)GIST對(duì)常規(guī)腫瘤標(biāo)記物不敏感，不表達(dá)上皮性標(biāo)記物［10］。核分裂像＞10/50 HPF組5年生存率明顯低于核分裂像＜5/50 HPF組，是影響預(yù)后的重要指標(biāo)，核分裂像計(jì)數(shù)越高，生存率越低，預(yù)后越差。

本研究中，無(wú)論單因素分析還是多因素分析，無(wú)論漏出液還是滲出液，腹水組間生存率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，是影響預(yù)后的因素，可能原因:(1)當(dāng)腹水量少時(shí)不一定引起明顯的癥狀，一般多至1 500 ml以上時(shí)可出現(xiàn)明顯癥狀，如腹脹，食欲不振，癥狀出現(xiàn)的早晚與個(gè)體差異有關(guān)。(2)滲出性腹水引起的低蛋白血癥，加之飲食減退，進(jìn)一步加重病情。(3)部分患者腫瘤壞死破潰入腹腔形成血性腹水，有腹腔轉(zhuǎn)移的可能，也是預(yù)后不佳的因素之一。同時(shí)，腹水也是反映臨床分期的因素，因此推斷，GIST與臨床分期是相關(guān)的。

綜上所述，多核分裂像和腹水陽(yáng)性患者的預(yù)后差，可作為GIST患者預(yù)后的預(yù)測(cè)因素。

1 Rossi CR，Mocellin S，Mencarelli R，et al．Gastrointestinal stromal tumors:from a surgical to a molecular approach．Int J Cancer，2003，107:171-176．

2 Emory TS，Sobin LH，Lukes L，et al．Prognosis of gastrointestinal muscle(stromal)tumors:dependence on anatomic site．Am J Surg Pathol，1999，23:82-87．

3 Heinrich MC，Corless CL．Gastrointestinal stromal tumors(GISTs):the role of surgery in the era of targeted therapy．J Surg Oncol，2005，90:195-207．

4 Miettinen M，EI-Rifai W，Sobin LH，et al．Evaluation of malignancy and prognosis of gastrointestinal stromal tumors:a review．Hum Pathol，2002，33:478-483．

5 Miettinen M，Sobin LH，Lasota J．Gastrointestinal stromal tumors of the stomach:a clinicopathologic，immunohistochemistry and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up．Am J Surg Pathol，2005，29:52-68．

6 Miettinen M，Makhlouf H，Sobin LH，et al．Gastrointestinal stromal tumors of the jejunum and ileum:a clinicopathologic，immunohistochemistry and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up．Am J Surg Pathol，2006，30:477-489．

7 Wang XJ，Mori I，Tang W，et al．Helpful parameter for malignant potential of gastrointestinal stromal tumors(GIST)．Jpn J Clin Oncol，2002，32:347-351．

8 Yan H，Marchettini P，Acherman YI，et al．Prognostic assessment of gastrointestinal stromal tumor．Am J clin oncol，2003，26:221-228．

9 Reith JD，Goldblum JR，Lyles RH，et al．Extra-gastrointestinal stromal tumors:an analysis of 48 cases with emphasis on histologic predictors of outcome．Mod Pathol，2000，13:577-585．

10 Wu HP，Xu ZP，Pan YL，et al．Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors:clinical analysis of 24 cases．Shanghai Med J，2006，29:656-658．