遺傳性結(jié)直腸癌的體系結(jié)構(gòu)和診治進(jìn)展

丁振 顧國利

遺傳性結(jié)直腸癌約占全部結(jié)直腸癌的三分之一［1-2］，依據(jù)是否繼發(fā)于結(jié)腸息肉病，遺傳性結(jié)直腸癌可分為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)和遺傳性結(jié)腸息肉病(hereditary colorectal polyposis)兩大類［3］。而遺傳性結(jié)腸息肉病又依據(jù)病理類型的不同可分為腺瘤性息肉病綜合征和錯(cuò)構(gòu)瘤息肉病綜合征兩類，包括家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP)、基 因 相 關(guān) 性 息 肉 病 (MYH-associated polyposis，MAP)、遺傳性色素沉著-消化系息肉病綜合征(Peutz-Jeghers syndrome，PJS)、家族性幼年性結(jié)腸息肉病(familial juvenile polyposis coli，F(xiàn)JPC)、PTEN基因突變與常染色體顯性遺傳性錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征(PTEN hamartoma tumor syndrome，PHTS)、遺傳性混合息肉病綜合征(hereditary mixed polyposis syndrome，HMPS)等一系列疾病(圖1)。由于遺傳病因特殊、病理特點(diǎn)突出，遺傳性結(jié)直腸癌是目前臨床腫瘤學(xué)研究的熱點(diǎn)［4］。筆者對遺傳性結(jié)直腸癌的體系結(jié)構(gòu)和診治進(jìn)展加以系統(tǒng)總結(jié)，以加深臨床醫(yī)生對遺傳性結(jié)直腸癌的認(rèn)識(shí)，提高對上述疾病的診治能力。

圖1 遺傳性結(jié)直腸癌的結(jié)構(gòu)體系圖

一、HNPCC

HNPCC又稱林奇(Lynch)綜合征，是一種由錯(cuò)配修復(fù)基因(mismatch repair gene，MMR)種系突變而引起的常染色體顯性遺傳?。?］。約占全部大腸癌的5% ～15%。

(一)遺傳學(xué)基礎(chǔ)

目前已證實(shí)，MMR的種系突變以及由突變而引起的微衛(wèi)星序列不穩(wěn)定(microsatellite instability，MSI)是HNPCC發(fā)生的遺傳學(xué)基礎(chǔ)［5］。HNPCC患者遺傳獲得胚系突變的MMR基因，相應(yīng)編碼蛋白的缺失將影響DNA錯(cuò)配修復(fù)功能，使細(xì)胞具有了惡變的可能性。而DNA復(fù)制錯(cuò)誤的增加將使基因組DNA的微衛(wèi)星序列產(chǎn)生不穩(wěn)定性—即MSI。

(二)臨床病理特點(diǎn)

HNPCC臨床病理特點(diǎn)非常突出。目前國內(nèi)外對其臨床病理特征形成以下共識(shí)［5-10］:(1)發(fā)病年齡早，中位年齡約為44歲;(2)近段結(jié)腸多見，約70%位于脾曲近側(cè);(3)多原發(fā)大腸癌明顯增多;(4)腸外惡性腫瘤發(fā)生率高;(5)低分化腺癌、粘液腺癌常見，且伴有淋巴細(xì)胞浸潤或淋巴樣細(xì)胞的聚集;(6)垂直遺傳和家族聚集;(7)多呈膨脹性生長，而非浸潤性生長。預(yù)后較好。

(三)臨床診治現(xiàn)狀

1、臨床診斷標(biāo)準(zhǔn):目前HNPCC的臨床診斷沿用HNPCC國際合作組織于 1998年制定的 Amsterdam 標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ［4，11-12］:(1)家族中3例以上患有組織學(xué)證實(shí)的HNPCC相關(guān)腫瘤(包括大腸癌、子宮內(nèi)膜癌、小腸癌、腎盂輸或尿管癌)，其中1例為另2例的一級(jí)親屬;(2)累及連續(xù)的兩代人;(3)至少1例發(fā)病年齡小于50歲。

全國遺傳性大腸癌協(xié)作組2003年制定了中國人HNPCC家系篩檢標(biāo)準(zhǔn)［13］:家系中至少有2例組織病理學(xué)明確診斷的大腸癌患者，其中的2例為父母與子女或同胞兄弟姐妹的關(guān)系，并且符合以下一條:(1)至少1例為多發(fā)性大腸癌患者(包括腺瘤);(2)至少1例大腸癌發(fā)病早于50歲;(3)家系中至少1人患HNPCC相關(guān)腸外惡性腫瘤(包括胃癌、子宮內(nèi)膜癌、小腸癌、輸尿管或腎盂癌、卵巢癌、肝膽系統(tǒng)癌)。同時(shí)，還制定了實(shí)驗(yàn)室篩檢策略:HNPCC可疑家系均應(yīng)進(jìn)行hMLH1、hMSH2免疫組化和MSI檢測。兩項(xiàng)均陰性者無需進(jìn)行突變檢測分析;兩項(xiàng)之一陽性者，則需進(jìn)行 hMLH1和hMSH2基因種系突變檢測分析。

2、臨床治療現(xiàn)狀:手術(shù)仍是目前治療HNPCC的主要方式，但是臨床上對具體手術(shù)方式仍有爭論。有學(xué)者認(rèn)為［14］:HNPCC患者在首次確診時(shí)就應(yīng)施行全結(jié)腸切除術(shù)，以避免多原發(fā)結(jié)直腸癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，并且降低了對HNPCC患者殘留結(jié)腸漏診的幾率。然而，另有學(xué)者認(rèn)為［15］:HNPCC腫瘤譜廣泛，即使切除了全部結(jié)直腸，其它器官也可能患HNPCC相關(guān)腫瘤。目前，NCCN指南對HNPCC初發(fā)大腸癌患者僅是建議考慮行全結(jié)腸或次全結(jié)腸切除術(shù)。因此，對于初發(fā)HNPCC患者應(yīng)綜合考慮其臨床分期、預(yù)后、隨訪條件及個(gè)人意愿，向患者提出預(yù)防性手術(shù)的建議，在患者知情同意的前提下才考慮行預(yù)防性手術(shù)切除治療。

二、FAP

FAP是腺瘤性息肉綜合征的代表，發(fā)病率約為1/7000～22000。又可分為經(jīng)典型(classical familial adenomatous polyposis，CFAP)、衰減型 (attenuated familial adenomatous polyposis，AFAP)、MYH基因相關(guān)性息肉病(MYH-associated polyposis，MAP)、Gardner 綜合征 (Gardner syndrome，GS)、Turcot綜合征(Turcot syndrome，TS)等亞型［16］。

(一)經(jīng)典型FAP

1、遺傳學(xué)基礎(chǔ):FAP是由APC基因突變引起的常染色體顯性遺傳?。?6-18］。APC基因突變導(dǎo)致其編碼的APC蛋白功能性缺失，這可導(dǎo)致β-catenin在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的異常積聚并進(jìn)入細(xì)胞核，從而啟動(dòng)和調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號(hào)通路的下游靶基因(包括 c-myc、cyclinD1、MMP-7 和 ITF-2)的表達(dá)［9-10］。

2、臨床病理特點(diǎn)［16-19］:(1)息肉數(shù)目多(大于 100個(gè))，多分布于左半結(jié)腸，其次為右半結(jié)腸，再次為橫結(jié)腸;(2)息肉發(fā)生年齡早平均15歲，惡變年齡早(平均39歲)，惡變率高，且多灶性惡變、轉(zhuǎn)移早、預(yù)后差。如不治療，患者多在45歲之前死于大腸癌;(3)以管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤和管狀絨毛腺瘤多見。直徑一般小于1 cm，多數(shù)是寬基底，大于2 cm的腺瘤通常有蒂;(4)可伴發(fā)結(jié)腸外表現(xiàn)，如:胃息肉、十二指腸息肉、硬纖維瘤、先天性視網(wǎng)膜色素上皮增生等。

(二)衰減型FAP

1．遺傳學(xué)基礎(chǔ):只是由于APC基因突變位點(diǎn)的不同，衰減型FAP顯示出明顯不同的臨床表現(xiàn)［20-21］。

2．臨床病理特點(diǎn)［20-22］:(1)息肉數(shù)目少(通常為10～100枚)，且呈右半結(jié)腸分布趨勢;(2)息肉發(fā)生晚(平均34歲)、惡變晚(平均57歲)、惡變率稍低(60%)，如不治療，患者死于大腸癌時(shí)間晚(平均59歲);(3)息肉多呈扁平狀。除CFAP常見病理類型外，AFAP還可表現(xiàn)為一種特殊病理類型—鋸齒狀腺瘤;(4)常伴胃及十二指腸腺瘤(50% ～66%)，伴發(fā)硬纖維瘤較少(10%)，其余結(jié)腸外特征報(bào)道偶見，尚未見到伴發(fā)先天性視網(wǎng)膜色素上皮增生的報(bào)道。

3．臨床診斷標(biāo)準(zhǔn):目前尚無國際通用的AFAP診斷標(biāo)準(zhǔn)。有學(xué)者提出［23］:同一家系中至少有兩個(gè)患者，結(jié)直腸腺瘤數(shù)目為10～99枚，診斷時(shí)年齡大于30歲，或家系中至少有一個(gè)患者結(jié)直腸腺瘤數(shù)為10～99枚，診斷時(shí)年齡大于30歲且其一級(jí)親屬中有伴發(fā)少量腺瘤的結(jié)直腸癌患者，同時(shí)家族成員中沒有一例30歲之前腺瘤總數(shù)超過100枚者。

(三)MYH基因相關(guān)性息肉病

1．遺傳學(xué)基礎(chǔ):MAP是由MYH基因突變而引起的常染色體隱性遺傳病［24］。MYH基因在不同人種的MAP中具有不同類型的突變(無義、錯(cuò)義、框移、剪切位點(diǎn)的突變及產(chǎn)生截短蛋白)［25］。

2．臨床病理特點(diǎn):(1)息肉數(shù)目少(一般小于100個(gè))，左半結(jié)腸多發(fā)，其次為右半結(jié)腸。(2)息肉發(fā)生晚、惡變晚(平均46歲)、惡變率高(65歲前惡變率為100%)。(3)可伴有結(jié)腸外表現(xiàn)，如十二指腸息肉、先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥大、乳腺癌、胃癌、骨肉瘤、甲狀腺癌等，但較少出現(xiàn)［25-27］。

3．臨床診斷標(biāo)準(zhǔn):MAP確診主要依賴于基因檢測。臨床上對于無顯性遺傳家族史，但息肉數(shù)目多于10個(gè)，或具有一些相關(guān)腸外表現(xiàn)的患者，即應(yīng)考慮MAP;對MYH基因則應(yīng)進(jìn)行MYH全基因測序。對MAP患者的親屬應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性基因檢測。

(四)Gardner綜合征(GS)

1．遺傳學(xué)基礎(chǔ):絕大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為GS是FAP的一個(gè)特殊的臨床亞型;其遺傳學(xué)基礎(chǔ)仍是APC基因的突變(多為密碼子1403和1578的截短突變)［28-30］。

2．臨床病理特點(diǎn):(1)結(jié)直腸息肉數(shù)量多(大于100個(gè))，分布廣泛。(2)胃和十二指腸息肉多見，但小腸息肉少見。(3)息肉生長多年后常在青壯年發(fā)病，且惡變率高。(4)骨瘤合并牙齒畸形和軟組織腫瘤(皮脂腺囊腫、硬纖維瘤、脂肪瘤等)為其合并癥，并可伴隨其它瘤變(如甲狀腺瘤、腎上腺瘤及腎上腺癌等)［28-31］。

3．臨床診斷:具備結(jié)直腸多發(fā)息肉、骨瘤和軟組織腫瘤這3大特征者即可確診為GS。但臨床上尚有一些不典型患者，可僅表現(xiàn)出結(jié)直腸息肉病而無腸外病變，或僅有腸外病變而無結(jié)直腸息肉病。GS的腸外病變通常多為潛在性存在，需針對性地仔細(xì)診察才能發(fā)現(xiàn)。另外，如不重視家族史的調(diào)查也易造成漏診。

(五)Turcot綜合征

又稱膠質(zhì)瘤息肉病綜合征(glioma-polyposis syndrome，GPS)，是 FAP 的一種罕見亞型［32］。

1．遺傳學(xué)基礎(chǔ):以往把TS發(fā)生完全歸于APC基因的突變［29，32］，但近年來發(fā)現(xiàn):MMR基因在 TS中也扮演著非常重要的角色。甚至有學(xué)者建議將 TS也劃歸 HNPCC的范疇［32-35］。

2．臨床病理特點(diǎn):(1)發(fā)病率低，臨床上非常罕見;(2)發(fā)病早(平均17歲)，預(yù)后不良，多在發(fā)病數(shù)年內(nèi)死于腦腫瘤;(3)結(jié)腸腺瘤性息肉數(shù)目多(100個(gè)左右)，體積較大，全結(jié)腸分布，癌變率高且年齡較輕(20歲前惡變率100%);(4)神經(jīng)膠質(zhì)瘤多發(fā)于大腦的連個(gè)半球，少數(shù)出現(xiàn)在小腦、腦干及脊髓。其病理組織形態(tài)多種多樣，如:成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤等;(5)可有結(jié)腸外伴隨病變，如胃十二指腸、小腸腫瘤、脂肪瘤、甲狀腺癌、卵巢囊腫，皮膚咖啡牛乳色斑等。

(六)FAP臨床治療現(xiàn)狀

目前臨床上對于FAP的結(jié)直腸息肉仍主要采取外科手術(shù)治療。手術(shù)方式有3類:(1)全結(jié)腸直腸切除+永久性回腸造口術(shù):適用于全結(jié)直腸廣泛息肉，并有距肛門6 cm內(nèi)的直腸癌患者。該術(shù)式并發(fā)癥多、患者生活質(zhì)量差，現(xiàn)已很少應(yīng)用;(2)全結(jié)腸直腸切除+回腸貯袋成形+直腸鞘內(nèi)肛管吻合術(shù):適用于結(jié)直腸內(nèi)息肉無癌變、括約肌完好的50歲以下的患者。該手術(shù)盆腔感染率高，功能恢復(fù)不理想;(3)結(jié)腸全切除+直腸黏膜剝除+回腸貯袋肛管吻合術(shù):因其切除全部大腸黏膜，徹底消除腺瘤再發(fā)與癌變的可能性，又不作永久性回腸造口，所以得以普遍應(yīng)用。但手術(shù)復(fù)雜，并發(fā)癥較多［36-37］。

三、錯(cuò)構(gòu)瘤息肉病綜合征

錯(cuò)構(gòu)瘤指在發(fā)育中出現(xiàn)錯(cuò)誤而形成的腫瘤［38］。既往認(rèn)為錯(cuò)構(gòu)瘤極少惡變，但現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)，錯(cuò)構(gòu)瘤的惡變比率較高［39］。PJS是錯(cuò)構(gòu)瘤息肉病綜合征的主要代表。

(一)遺傳性色素沉著消化道息肉病綜合征

又稱黑斑息肉病，發(fā)病率約為1/25000，以皮膚黏膜色素斑、胃腸道錯(cuò)構(gòu)瘤息肉和家族遺傳性為三大臨床特征［40-41］。

1．遺傳學(xué)基礎(chǔ):LKB1/STK11編碼一種絲氨酸/蘇氨酸激酶。LKB1/STK11基因的突變使STK11蛋白激酶功能發(fā)生異常。通常，LKB1/STK11基因的胚系突變僅可在一部分患者中被檢測出(60%家族性和50%散發(fā)性)。因此，有學(xué)者認(rèn)為:LKB1/STK11基因突變位點(diǎn)和形式的多樣性不僅與遺傳背景有關(guān)，也可能與PJS患者生存的環(huán)境有關(guān)［40-45］。

2．臨床病理特點(diǎn):(1)息肉數(shù)目多，大小不一，全消化道分布，好發(fā)于空腸上段;(2)息肉可引起急慢性腹痛、腸套疊、腸扭轉(zhuǎn)、腸梗阻及胃腸道出血等并發(fā)癥;(3)約有60%患者有明確或可疑家族史，部分可出現(xiàn)隔代遺傳，真正散發(fā)性PJS非常罕見;(4)隨著患者年齡的增長，息肉惡變的風(fēng)險(xiǎn)隨之增加;(5)可伴發(fā)腸外腫瘤，如乳腺癌、女性生殖系統(tǒng)腫瘤、睪丸支持細(xì)胞瘤及神經(jīng)結(jié)神經(jīng)膠質(zhì)瘤等［40，45］。

3．臨床診治現(xiàn)狀:(1)診斷標(biāo)準(zhǔn):消化道多發(fā)錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉伴皮膚、黏膜色素沉著。被診斷為PJS患者應(yīng)進(jìn)行LKB1/STK11和FHIT基因的檢測［13］;(2)鑒別診斷:臨床上PJS需與Cronkhite-Canada綜合征相鑒別。Cronkhite-Canada綜合征發(fā)病晚，是一種獲得性、非遺傳性疾病，此病可能與感染、缺乏生長因子及砷中毒有關(guān)。雖也可表現(xiàn)為消化道息肉和黏膜色素沉著，但其還有脫發(fā)、指(趾)甲萎縮脫落的特征性臨床表現(xiàn);(3)治療:目前，手術(shù)配合內(nèi)鏡治療是PJS的主要治療方式［46］，但分子靶向治療則將是 PJS治療的方向［47］。雙氣囊電子小腸鏡對于PJS的診斷和治療具有非常大的優(yōu)勢［48-49］。手術(shù)主要是針對由息肉引起的腸梗阻、套疊及出血等并發(fā)癥進(jìn)行治療［46］。

(二)家族性幼年性結(jié)腸息肉病(FJPC)

FJPC以結(jié)直腸多發(fā)幼年性息肉為特征［39，50］，發(fā)病率約為1/100000，“幼年性”指的是肉的形態(tài)，而非發(fā)病年齡。

1．遺傳學(xué)基礎(chǔ):BMPR1A和SMAD4基因突變是FJPC的遺傳學(xué)病因。BMPR1A和SMAD4基因突變生成的無功能產(chǎn)物可造成TGF-β/SMAD信號(hào)通路中SMAD蛋白復(fù)合物失活，從而影響其下游基因的表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤形成［39，50-52］。

2．臨床病理特點(diǎn):FJPS可以分為3型:(1)嬰兒型:較少見，多在出生后數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)粘液性腹瀉、嘔吐、便血等癥狀，從而繼發(fā)貧血和營養(yǎng)不良;也可出現(xiàn)腸梗阻、直腸脫垂和腸套疊。如不手術(shù)，常死于消化道出血、腸梗阻及腹瀉引起的營養(yǎng)不良;(2)結(jié)腸型:最常見，息肉數(shù)目多在50～200個(gè)，多位于乙狀結(jié)腸和直腸。以便血、粘液便及結(jié)腸息肉脫垂為主要癥狀。發(fā)病年齡較早(平均6歲)，惡變率較高;(3)胃腸道彌漫型:息肉分布于全消化道，以反復(fù)上消化道出血為主要癥狀;多在兒童和青少年發(fā)病，惡變率較高［39，51-54］。

約有11% ～15%的FJPS患者可并發(fā)先天性疾?。?1，54］，如杵狀指(趾)、肥大性肺性骨關(guān)節(jié)病、腦積水、唇裂、腭裂、先天性心臟病、腸旋轉(zhuǎn)不良、臍疝、隱睪和美克爾憩室等。另外，F(xiàn)JPS患者也可伴發(fā)結(jié)直腸外腫瘤，如胃癌、十二指腸癌、胰腺癌等。

3．臨床診治現(xiàn)狀:(1)診斷標(biāo)準(zhǔn):目前臨床多采用Jass診斷標(biāo)準(zhǔn)［53］，結(jié)直腸幼年性息肉數(shù)目≥5枚;全胃腸道有幼年性息肉;不論幼年性息肉數(shù)目，有家族史者。(2)臨床治療:治療關(guān)鍵是清除胃腸道息肉、防止并發(fā)癥發(fā)生。手術(shù)結(jié)合內(nèi)鏡治療是目前FJPS的主要臨床治療手段。對于小的、帶蒂息肉應(yīng)盡可能行內(nèi)鏡下灼除或圈套。對于反復(fù)便血、嚴(yán)重貧血、營養(yǎng)不良或息肉出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥無法用內(nèi)鏡摘除的患者，需考慮手術(shù)治療。手術(shù)原則是切除全部病變腸管，但應(yīng)盡可能保留肛門括約肌功能。

(三)PTEN錯(cuò)構(gòu)瘤腫瘤綜合征

PHTS是一組由PTEN基因突變而引起的常染色體顯性遺傳?。?5］。其中具有結(jié)直腸息肉病表現(xiàn)的有:Cowden綜合征(Cowden syndrome，CS又稱多發(fā)性錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征multiply hamartoma syndrome，MHS)和 Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征(BRRS綜合征)。

1．Cowden綜合征:(1)遺傳學(xué)基礎(chǔ)［56-58］:Cowden 綜合征發(fā)病率約為1/200000，其遺傳學(xué)基礎(chǔ)是PETN基因突變;(2)臨床病理特點(diǎn):Cowden綜合征是一種癥狀表現(xiàn)為結(jié)直腸多發(fā)性錯(cuò)構(gòu)瘤息肉病、面部小丘疹、肢端角化病和口腔黏膜乳頭狀瘤的綜合征［50，55-59］。息肉主要分布于降結(jié)腸，多呈半球形、群生狀，可與其它類型息肉并存。食管、胃、小腸可伴發(fā)丘疹樣息肉。面、頸部多發(fā)性扁平隆起性小丘疹。口腔黏膜、牙齦多見細(xì)小的圓石樣丘疹或疣狀小丘疹。70% ～80%的病例伴有甲狀腺和乳腺病變［60-61］。

2．Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征

BRRS綜合征是一種由PTEN突變引起的、罕見的常染色體顯性遺傳病［62］，以結(jié)直腸息肉病、大頭畸形、脂肪瘤病、血管瘤病和生殖器著色斑病為主要的臨床特征。過去認(rèn)為BRRS綜合征與Cowden綜合征不同，但現(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明BRRS綜合征與Cowden綜合征有等位基因［62-64］，因此，BRRS綜合征和Cowden綜合征可能是同一種疾病的不同表現(xiàn)。

(四)遺傳性混合息肉病綜合征

HMPS是一種罕見的常染色體顯性遺傳?。?5］，其特征是腺瘤性息肉和幼年性息肉混合存在。1997年才被首次報(bào)道，病例數(shù)很少。

1．遺傳學(xué)基礎(chǔ):越來越多的學(xué)者將HMPS的遺傳學(xué)基礎(chǔ)確定為BMPR1A的胚系突變［50，65-68］。由于 BMPR1A的胚系突變也是FJPS的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，因此，有學(xué)者認(rèn)為HMPS應(yīng)屬于FJPS的變異亞型。

2．臨床病理特點(diǎn):息肉數(shù)目少(＜15枚)，全大腸分布．具有腺瘤性息肉和增生性息肉相重疊的混合性組織學(xué)特點(diǎn)。主要病理類型有管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、扁平息肉、增生性息肉和不典型幼稚息肉?；颊呋冀Y(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加，但并不增加患腸外腫瘤的概率［65-68］。

四、預(yù)防性治療

目前，遺傳性結(jié)直腸癌的臨床治療仍以手術(shù)為主，輔以內(nèi)鏡治療。但它們都是局部的、被動(dòng)的治療手段，無法達(dá)到預(yù)防疾病發(fā)生、發(fā)展的作用。而基因突變進(jìn)而導(dǎo)致病變發(fā)生、發(fā)展、惡變、轉(zhuǎn)移的一系例生物學(xué)過程需要很長的時(shí)間，并有多種細(xì)胞因子、酶等參與其中。如果能在其發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)加以阻斷或抑制，就可能起到抑制遺傳性結(jié)直腸癌的發(fā)生、延緩其發(fā)展的作用。

(一)分子靶向治療

針對遺傳性結(jié)直腸癌的分子靶點(diǎn)而設(shè)計(jì)的腫瘤治療方案具有治療特異性強(qiáng)、效果顯著和不損傷正常組織的優(yōu)點(diǎn)［69］。代表有以下幾類。

1．環(huán)氧合酶-2(COX-2)選擇性抑制劑:研究顯示［10，47，70-72］:COX-2 在上述所有遺傳性結(jié)直腸癌中均有高表達(dá)。因此，應(yīng)用COX-2抑制劑將可以抑制上述遺傳性結(jié)直腸癌的發(fā)展。美國FDA于1999年批準(zhǔn)了選擇性COX-2抑制劑用于FAP的輔助治療。選擇性COX-2抑制劑于20世紀(jì)90年代開始上市，第一代有尼美舒利、美洛昔康、塞來昔布、羅非昔布等，第二代有伐地昔布、帕瑞昔布、依托昔布等。

將COX-2作為上述遺傳性結(jié)直腸癌治療的新靶點(diǎn)具有廣闊的應(yīng)用前景。原因:(1)COX-2在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)而在正常細(xì)胞中不表達(dá)，是良好的腫瘤治療靶點(diǎn)．(2)篩選COX-2相關(guān)抗腫瘤藥物相對容易。大量COX-2抑制劑作為消炎止痛一線藥物已使用多年，篩選的藥物不必再進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。(3)可根據(jù)COX-2延伸尋找和前列腺素合成相關(guān)的新的治療靶點(diǎn)。

2．mTOR信號(hào)通路抑制劑:研究發(fā)現(xiàn):mTOR信號(hào)通路參與了HNPCC、腺瘤性息肉病和錯(cuò)構(gòu)瘤息肉病的發(fā)生、發(fā)展等過程［73-75］。因此，抑制mTOR信號(hào)通路將可以抑制上述疾病的發(fā)生和發(fā)展。雷帕霉素(也稱西羅莫司)是mTOR信號(hào)通路的第一代抑制劑［76］，具有抗淋巴細(xì)胞增殖、抗腫瘤和抗真菌的作用。新一代的mTOR信號(hào)通路抑制劑特癌適、依維莫司已經(jīng)開始應(yīng)用于臨床。

大分子mTOR信號(hào)通路抑制劑存在人工合成困難、藥物不穩(wěn)定、用藥途徑不便、價(jià)格昂貴、免疫抑制等缺點(diǎn)。近年來，人們發(fā)現(xiàn)并人工合成了許多小分子mTOR信號(hào)通路抑制劑，它們具有穩(wěn)定性好、可完全人工合成、服用方便、價(jià)格便宜、副作用較小的優(yōu)點(diǎn)。有些小分子mTOR信號(hào)通路抑制劑同時(shí)具有mTOR信號(hào)通路相關(guān)分子靶點(diǎn)的抑制功能，特別是PI3K的雙重或多重抑制劑將比單靶點(diǎn)抑制劑有更大的臨床治療優(yōu)勢。其中 NVP-BEZ235、PKI587、PKI179、GSK2126458、AZD8055、WYE-354等小分子mTOR信號(hào)通路抑制劑已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段。

3．EGFR、HER-2、VEGF及其受體的抑制劑:目前針對EGFR、HER-2、VEGF及其受體的抑制劑已經(jīng)開始應(yīng)用于結(jié)直腸癌的臨床治療［69］。但關(guān)于他們在上述遺傳性結(jié)直腸癌中的作用的研究很少［77-80］。能否將 EGFR、HER-2、VEGF及其受體的抑制劑應(yīng)用于遺傳性結(jié)直腸腫瘤患者的治療中尚需進(jìn)一步研究。

(二)中藥治療

目前，鑒于分子靶向藥物尚未在臨床上普及。而中醫(yī)對消化道息肉的認(rèn)識(shí)和治療有其獨(dú)到之處，同時(shí)中藥具有服用方便、價(jià)廉、副作用小的優(yōu)點(diǎn)。因此，中藥治療為消化道息肉患者提供了一種不錯(cuò)的選擇。

1．消化道息肉的中醫(yī)辯證:中醫(yī)視息肉為痰凝瘀積之贅生物，將消化道息肉的臨床表現(xiàn)歸屬于“腸癖”、“腸覃”、“泄瀉”、“便血”等病證范疇。認(rèn)為先天稟賦因素及飲食因素是消化道息肉形成的主要病因［81］。

2．消化道息肉的中藥治療:在中藥治療消化道息肉的資料中，以古方“濟(jì)生烏梅丸”的使用頻率最高。該方是宋代用于療“腸風(fēng)下血”而設(shè)。清朝人陳修園所著《時(shí)方歌括》中記載:下血淋漓治頗難，濟(jì)生遺下烏梅丸，僵蠶炒研烏梅搗，醋下幾回病即安(即僵蠶一兩炒，烏梅肉一兩半，共為末。醋糊丸桐子大，每服40～50丸，空心醋湯下)。此方為重慶中醫(yī)研究所龔志賢醫(yī)生治療各種息肉的經(jīng)驗(yàn)之方［82］，其用于各種息肉患者的治療療效可靠。

濟(jì)生烏梅丸的主藥是烏梅和僵蠶［83］。制法為烏梅1500 g(選用肥大肉多的烏梅為上，酒醋浸泡一宿，去核、焙焦存性)、僵蠶500 g(米拌炒微黃為度)、穿山甲50 g(用堿水或皂水洗凈，曬干，再用滑石粉入鍋炒至甲片黃色鼓起為度，篩去滑石粉，放涼，碾粉)上藥共為細(xì)末，煉蜜為丸，每丸重9 g，每日3次口服。制成后的丸藥裝入玻璃瓶內(nèi)，放于干燥通風(fēng)處，以防受潮霉?fàn)€變質(zhì)。霉變不可服用。由于遺傳性結(jié)直腸息肉好發(fā)于小兒，服丸藥較困難，可改用烏梅、僵蠶各15 g煎湯，每日2次口服。

注意事項(xiàng):服藥期間飲食宜清淡，多食水果和蔬菜，保持大便通暢，忌食煎炒辛辣，忌煙酒。

3．中藥灌腸:“五倍子烏梅湯”保留灌腸具有清濕熱、祛腐化瘀、廣譜抗炎之功效，可以延緩消化道息肉的發(fā)生發(fā)展［84］。方中主藥五倍子、烏梅能收斂止血、平胬去腐;黃連、金銀花、紫草、丹參有清熱除濕解毒、活血化瘀之功;白芨有收斂止血、消腫生肌之功效，局部應(yīng)用可促進(jìn)創(chuàng)傷愈合;薄荷有清熱作用;僵蠶有平胬去腐之功。

配伍及制法:五倍子10 g，烏梅15 g，黃連10 g，金銀花10 g，紫草 15 g，白芨 15 g，薄荷 10 g，丹參 10 g，僵蠶 10 g，加水500 mL，水煎濃縮至100～150 mL，濾除雜質(zhì)后裝瓶備用。每晚睡前1 h點(diǎn)滴法保留灌腸1次，12天為一療程。一療程結(jié)束后休息7天，半年后重復(fù)第二療程。

五、展望

目前臨床對于遺傳性結(jié)直腸癌尚無法進(jìn)行病因治療，如何達(dá)到提前預(yù)防、延緩息肉和癌腫生長、消滅息肉和癌腫是今后臨床科研努力的主要方向和目標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn):遺傳性結(jié)直腸癌患者的消化道息肉和癌腫的形成需要很長的時(shí)間，多種細(xì)胞因子、酶等參與其中。如果能在其發(fā)生、發(fā)展途徑中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)加以阻斷或抑制，那么就可以抑制遺傳性結(jié)直腸癌的息肉和癌腫的形成、延緩其發(fā)展。分子靶向治療將為遺傳性結(jié)直腸癌患者開辟一個(gè)新的治療途徑。

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