芹菜素對(duì)癌細(xì)胞作用機(jī)理的研究進(jìn)展

陳況況，章宏慧，陳健初

(浙江大學(xué)食品科學(xué)與營(yíng)養(yǎng)系，浙江杭州310058)

黃酮類(lèi)化合物屬多酚化合物，廣泛存在于植物的根、葉、皮及果實(shí)中，主要以苷類(lèi)形式存在，部分呈游離形式。芹菜素又名芹黃素，是芹菜含有的一種重要的黃酮類(lèi)物質(zhì)，在大蒜、蘋(píng)果、桔子等蔬菜水果中也有發(fā)現(xiàn)，芹菜素分子式為C15H10O5，化學(xué)名稱(chēng)為5，7，4’-三羥基黃酮，相對(duì)分子質(zhì)量為 270，熔點(diǎn) 345～347℃，純品為淺黃色或黃色微綠針晶粉末，溶于乙醇、甲醇、稀堿溶液，與HCl-Mg、HCl-Zn反應(yīng)呈紅色，遇三氯化鐵反應(yīng)呈深綠色。可通過(guò)高效液相色譜、薄層色譜掃描、質(zhì)譜、光譜分析對(duì)其進(jìn)行分離和鑒定。芹菜素分子結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1，其苯環(huán)上的三個(gè)羥基和C2=C3雙鍵決定芹菜素具有多種生理活性［1］。A、B 環(huán)4′、5、7位上的羥基可與活性自由基結(jié)合，從而清除自由基，C2=C3雙鍵對(duì)氧化性也有一定影響。芹菜素具有清除自由基、螯合金屬離子作用、可抑制NO的生成、DNA氧化損傷及脂質(zhì)過(guò)氧化作用，此外，大量體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)證明其具有抗炎抗癌生物活性［2］。芹菜素主要通過(guò)控制癌細(xì)胞基因表達(dá)，影響其蛋白質(zhì)活性從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，起到抗癌作用，對(duì)不同的癌細(xì)胞其作用機(jī)理也有所不同。本文通過(guò)檢索、整理近幾年來(lái)對(duì)芹菜素抗癌機(jī)理的研究成果，綜述了芹菜素對(duì)不同癌細(xì)胞的作用機(jī)理，為進(jìn)一步研究闡明芹菜素抗癌機(jī)理提供理論參考。

圖1 芹菜素分子結(jié)構(gòu)Fig.1 Structure of apigenin

1 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡，它涉及一系列基因的激活、表達(dá)及調(diào)控。許多抗癌藥物對(duì)癌細(xì)胞的作用都表現(xiàn)在能夠促進(jìn)細(xì)胞凋亡上，芹菜素對(duì)癌細(xì)胞促凋亡作用是通過(guò)多種途徑實(shí)現(xiàn)的，其中包括參與癌細(xì)胞凋亡基因調(diào)控，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)表達(dá)，阻滯細(xì)胞周期，干擾信號(hào)傳導(dǎo)等。

1.1 對(duì)細(xì)胞凋亡基因調(diào)控

抑癌基因是一類(lèi)抑制細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)、增殖從而抑制腫瘤形成的基因，這種基因與調(diào)控生長(zhǎng)的基因相互制約，當(dāng)抑癌基因表達(dá)受到影響或失活，腫瘤就有可能發(fā)生。黃酮類(lèi)化合物對(duì)細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控主要是通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子如Rb、p53及周期蛋白依賴(lài)性激酶抑制因子如p15、p16、p21等。

Choi［3］用芹菜素處理乳腺癌細(xì)胞 SK-BR-3，在50μmol/L濃度以上芹菜素顯著抑制細(xì)胞增殖，經(jīng)過(guò)濃度為50和100μmol/L的芹菜素48h處理后，細(xì)胞周期在G2/M期停滯，經(jīng)過(guò)濃度為50和100μmol/L芹菜素處理72h后，G2/M期的細(xì)胞的積累導(dǎo)致CDK1和細(xì)胞蛋白A、B含量下降，p53的積累增加，p21水平提高。杜俊瑤等［4］用芹菜素處理卵巢癌細(xì)胞CAOV3，細(xì)胞周期在G2/M期停滯，并且存活素(survivin)mRNA的表達(dá)下調(diào)，p21 mRNA的表達(dá)上調(diào)。APC是一種與大腸直腸癌發(fā)生有關(guān)的腫瘤抑制基因，它的功能失調(diào)對(duì)于芹菜素誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯有關(guān)鍵作用。在人直腸癌細(xì)胞中，芹菜素使APC的表達(dá)上調(diào)，促使了癌細(xì)胞凋亡［5］。

胰腺癌由于化療對(duì)其效果甚微，成為具有較低存活率的癌癥。芹菜素處理胰腺癌細(xì)胞后，p53翻譯后的修正，p21上調(diào)都加強(qiáng)了。盡管胰腺癌細(xì)胞中p53發(fā)生了停用突變，芹菜素處理后它的一些功能還保持并得到一定加強(qiáng)［6］。

芹菜素對(duì)凋亡基因的調(diào)控使得一些失活或者受到抑制的基因重新增強(qiáng)表達(dá)，從而反饋抑制原癌基因表達(dá)，達(dá)到誘導(dǎo)癌細(xì)胞程序性死亡的目的。

1.2 調(diào)節(jié)參與凋亡的蛋白質(zhì)和酶的表達(dá)

細(xì)胞周期的正常運(yùn)行離不開(kāi)各種蛋白質(zhì)和酶的參與，其中細(xì)胞周期蛋白(cyclin)和細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)激酶(CDK)好比細(xì)胞周期調(diào)控的發(fā)動(dòng)機(jī)，二者必須結(jié)合形成復(fù)合物才能發(fā)揮調(diào)控細(xì)胞周期的作用。一旦這兩種因子其中一種表達(dá)受到影響，或者它們二者結(jié)合受到影響，細(xì)胞分裂就不能正常進(jìn)行，細(xì)胞周期就會(huì)停滯。CDK是一組絲氨酸/蘇氨酸激酶，在細(xì)胞周期控制，轉(zhuǎn)錄活動(dòng)和細(xì)胞凋亡等過(guò)程中參與。由cyclin D激活的CDK-6促進(jìn)細(xì)胞增殖，它可以成為理論上抗癌的靶點(diǎn)［7］。

為了研究芹菜素的藥理干預(yù)是否對(duì)植入了人體前列腺腫瘤的無(wú)胸腺小鼠產(chǎn)生直接的抑癌作用，Shukla［8］等給小鼠灌喂芹菜素，發(fā)現(xiàn) WAF1/p21，KIP1/p27，INK4a/p16和 INK4c/p18這四種蛋白質(zhì)表達(dá)增加，cyclin-D1，D2，E和激酶的表達(dá)降低，cyclin-D1向WAF1/p21和KIP1/p27結(jié)合率增加，cyclin-E向CDK結(jié)合率降低。該研究表明在體內(nèi)，細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白作為芹菜素的潛在作用目標(biāo)參與抑癌作用。

Survivin是一種凋亡抑制蛋白，它可能主要通過(guò)兩條途徑抑制細(xì)胞凋亡:直接抑制細(xì)胞凋亡蛋白酶Caspase-3和Caspase-7的活性來(lái)阻斷各種刺激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過(guò)程(其中caspase能選擇性切割某些蛋白質(zhì)造成細(xì)胞凋亡);Survivin與周期蛋白激酶CDK4，CDK2相互作用阻斷凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。姚善華［9］研究發(fā)現(xiàn)芹菜素能明顯抑制膀胱癌細(xì)胞株BIU-87的生長(zhǎng)，并促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生凋亡，細(xì)胞Survivin mRNA表達(dá)顯著減少(p＜0.05)，Survivin蛋白表達(dá)亦顯著減少(p＜0.05)，Caspase-3蛋白表達(dá)則明顯增加。

Bcl-2是一種抗凋亡蛋白，Bax是一種促凋亡蛋白，Bax/Bcl2蛋白比率反映了細(xì)胞凋亡的狀態(tài)。芹菜素處理結(jié)腸癌細(xì)胞后，Bax/Bcl2蛋白比率上調(diào)，caspase-3 活化，細(xì)胞凋亡增加［10］。李衛(wèi)林［11］探討了芹菜素對(duì)人前列腺癌PC-3細(xì)胞裸鼠移植瘤凋亡相關(guān)蛋白Bax、Bcl-2表達(dá)的影響，結(jié)果表明芹菜素中、高劑量組能促進(jìn)Bax蛋白的表達(dá)，抑制Bcl-2蛋白的表達(dá)。

各種與細(xì)胞存活和凋亡有關(guān)的蛋白和酶在細(xì)胞凋亡上共同作用，相互促進(jìn)，相互聯(lián)系。Hussain［12］研究芹菜素對(duì)淋巴瘤細(xì)胞系的影響，發(fā)現(xiàn)淋巴瘤細(xì)胞用芹菜素處理引起p-Bad蛋白去磷酸化，抗凋亡蛋白Bcl-2蛋白和細(xì)胞凋亡蛋白抑制劑(IAPs)下調(diào)，Bax/Bcl2比率增加，同時(shí)Bax蛋白構(gòu)象改變，從細(xì)胞質(zhì)移位到線粒體，引起線粒體膜電位下降，隨后細(xì)胞色素c釋放，激活caspase-9和caspase-3。

1.3 與活性氧產(chǎn)生有關(guān)途徑

在白血病細(xì)胞中芹菜素能夠使細(xì)胞內(nèi)活性氧積累而發(fā)揮促氧化作用，這種促氧化作用可能通過(guò)苯氧基形成而使一系列硫醇氧化，因此在流產(chǎn)凋亡通路轉(zhuǎn)變?yōu)閴乃兰?xì)胞死亡的過(guò)程中發(fā)揮重要作用［13］。活性氧被認(rèn)為是芹菜素導(dǎo)致細(xì)胞死亡的重要機(jī)制。但是在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)［14］，芹菜素處理白血病細(xì)胞(U937，THP-1和HL60)后，活性氧的含量上升，而用抗氧化劑谷胱甘肽處理卻可以完全減弱活性氧產(chǎn)生。但是抗氧化劑的處理并未使凋亡細(xì)胞復(fù)原。因此研究指出，芹菜素同時(shí)抑制了端粒酶的活性。端粒位于真核生物染色體的末端，是一種核酸蛋白復(fù)合，其結(jié)構(gòu)發(fā)生變化會(huì)引起細(xì)胞衰老和死亡，端粒功能障礙也誘導(dǎo)細(xì)胞增殖。端粒酶在保持端粒長(zhǎng)度穩(wěn)定和誘導(dǎo)細(xì)胞無(wú)限增殖方面起關(guān)鍵作用。很多癌細(xì)胞的端粒酶活性很強(qiáng)，因此其不斷增生引起腫瘤發(fā)生。芹菜素抑制端粒酶活動(dòng)，活性氧產(chǎn)生會(huì)增加，從而對(duì)細(xì)胞有直接毒性作用。以人體子宮頸上皮癌細(xì)胞和在人體肺上皮癌細(xì)胞系作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)中低劑量的芹菜素和紫杉醇具有協(xié)同促凋亡作用。其機(jī)制是芹菜素使癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇通過(guò)抑制SOD作用更敏感，導(dǎo)致活性氧積累和半胱天冬酶的裂解，所以芹菜素和紫杉醇共用可以減少紫杉醇的使用量［15］。

1.4 干擾信號(hào)傳導(dǎo)

AMPK是真核生物體內(nèi)的能量傳感器，近年來(lái)研究反應(yīng)AMPK抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)信號(hào)傳導(dǎo)，所以它可能是癌癥預(yù)防和治療的潛在靶點(diǎn)。芹菜素誘導(dǎo)人體角質(zhì)細(xì)胞沉默信息調(diào)節(jié)因子蛋白激酶(AMPK)活化，進(jìn)一步抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)信號(hào)傳導(dǎo)從而使人體角質(zhì)細(xì)胞自我吞噬［16］。蔡婧［17］等用不同濃度的芹菜素處理Huh-7細(xì)胞后，細(xì)胞周期G2/M期停滯，細(xì)胞凋亡增加，定量PCR和蛋白質(zhì)印跡結(jié)果表明白細(xì)胞介素-4受體因子(IL-4R)和泛素蛋白酶基因(USP18)下調(diào)，趨化因子受體2上調(diào)。

2 抑制癌細(xì)胞增殖、入侵和轉(zhuǎn)移

2.1 抑制細(xì)胞增殖

由于癌細(xì)胞需要尋找營(yíng)養(yǎng)供給，血管發(fā)生成為癌細(xì)胞生長(zhǎng)的基礎(chǔ)。在人體乳腺癌細(xì)胞中孕激素與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的誘導(dǎo)作用有關(guān)，Mafuvadze［18］研究發(fā)現(xiàn)芹菜素(50 或者 100μmol/L)阻礙了BT-474細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)，減少了孕酮受體水平，反過(guò)來(lái)又刺激血管再生，并且顯著抑制了孕激素改變血管再生途徑的其它成分如孕酮受體和VEGF受體的表達(dá)。

癌細(xì)胞和正常細(xì)胞一樣需要各種生物大分子如葡萄糖、蛋白質(zhì)來(lái)提供能量。Melstrom［19］研究發(fā)現(xiàn)芹菜素對(duì)兩種胰腺癌細(xì)胞系CD18和S2-013的葡萄糖攝取有顯著抑制作用，因?yàn)樗种屏似咸烟寝D(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1(GLUT-1)mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)。他的另一項(xiàng)研究表明無(wú)論是在有氧還是缺氧的情況下芹菜素都會(huì)阻礙缺氧誘導(dǎo)因子-1α，GLUT-1和VEGF這三種蛋白質(zhì)的表達(dá)［20］。

2.2 抑制癌細(xì)胞入侵和轉(zhuǎn)移

肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子和其受體蛋氨酸對(duì)乳腺癌患者是否能存活至關(guān)重要。Lee［21］使用肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子作為侵入誘導(dǎo)劑來(lái)探究四種黃酮類(lèi)化合物芹菜素，柚皮素，染料木素和山奈酚對(duì)人體乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231依賴(lài)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的生長(zhǎng)作用。結(jié)果表明芹菜素最有潛力抵抗遷移和入侵，并能抑制肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子-1介導(dǎo)的細(xì)胞移動(dòng)和分散。

胰島素生長(zhǎng)因子信號(hào)(IGF)促進(jìn)癌細(xì)胞入侵和轉(zhuǎn)移，它的下調(diào)在防治前列腺癌形成中有重要作用。Shukla［22］通過(guò)體內(nèi)和體外的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)芹菜素對(duì)能夠抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子信號(hào)傳遞以及 P13/Akt通路。另一項(xiàng)研究中［23］，小鼠攝入一定劑量芹菜素后，其IGF-1水平下降，IGFBP-3(胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白)水平提高，顯著抑制VEGF，溶酶原激活因子uPA，基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2和MMP-9，因此芹菜素減弱IGF-1/IGFBP-3信號(hào)傳導(dǎo)有效抑制前列腺癌發(fā)生。所以芹菜素在抑制前列腺癌細(xì)胞IGF信號(hào)軸上的效果值得進(jìn)一步探討。

Franzen［24］使用活細(xì)胞成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)芹菜素降低細(xì)胞移動(dòng)的速度并影響其方向，抑制前列腺癌細(xì)胞的移動(dòng)和入侵，使細(xì)胞更緊密地粘著在細(xì)胞外基質(zhì)，擾亂肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架組織，降低粘著斑激酶和酪氨酸蛋白激酶的活性。

3 其它

3.1 發(fā)揮激素樣作用

在與生殖系統(tǒng)有關(guān)的癌細(xì)胞形成過(guò)程中，各種性激素起到一定調(diào)節(jié)作用。Long［25］研究了芹菜素對(duì)雌激素敏感的MCF7乳腺癌細(xì)胞和對(duì)抗雌激素敏感的MCF7細(xì)胞亞系的影響，發(fā)現(xiàn)芹菜素在一定劑量下具有雌激素和抗雌激素的作用。在低濃度(1μmol/L)，芹菜素刺激MCF7細(xì)胞生長(zhǎng)但是對(duì)抗雌激素MCF7亞系沒(méi)有影響。相反，高濃度(＞1μmol/L)時(shí)抑制MCF7細(xì)胞和抗雌激素MCF7亞系生長(zhǎng)。

3.2 與其它抗癌劑協(xié)同作用

任環(huán)宇［26］研究發(fā)現(xiàn)芹菜素可以顯著抑制4種肺癌細(xì)胞的增殖，芹菜素的過(guò)夜預(yù)處理可以大大提高抗癌藥物奧沙利鉑(oxaliplatin)和博來(lái)霉素(bleomycin)在4種肺癌細(xì)胞中的IC50，并且與抗癌藥物存在協(xié)同作用。Watanabe［27］將人體肺癌細(xì)胞的SQ-5細(xì)胞在加入芹菜素后培養(yǎng)，然后用X射線照射，再加入芹菜素培養(yǎng)。結(jié)果表明經(jīng)過(guò)芹菜素處理的細(xì)胞培養(yǎng)后輻射敏感度和凋亡水平更高，其WAF1/p21蛋白表達(dá)增加，Bcl-2蛋白表達(dá)減少。芹菜素通過(guò)腫瘤壞死因子受體和Bcl-2途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，提高頭部和頸部鱗狀癌細(xì)胞(SCC25)對(duì)5-氟尿嘧啶和順鉑的敏感性［28］。

3.3 保護(hù)細(xì)胞受外界因素致癌

電離輻射對(duì)細(xì)胞內(nèi)大分子產(chǎn)生不同種類(lèi)的損傷，其引起的DNA雙鏈打開(kāi)是染色體畸變的主要原因。流行病研究表明，攝入富含蔬菜和水果的飲食的人體內(nèi)DNA受到輻射損傷和染色體畸變的幾率較低。Begum［29］培養(yǎng)的人體血淋巴細(xì)胞用芹菜素進(jìn)行預(yù)處理后再對(duì)其進(jìn)行伽馬射線照射，其DNA損傷降低，由輻射引起的細(xì)胞質(zhì)分裂阻斷微核的異?，F(xiàn)象減少。因此，芹菜素減緩伽馬射線輻射引起的細(xì)胞遺傳學(xué)的改變。

4 結(jié)語(yǔ)

惡性腫瘤是由于不正常的細(xì)胞增殖，慢性炎癥，細(xì)胞凋亡途徑的缺失和有害的血管再生引起的。從分子水平來(lái)講，腫瘤的發(fā)生是一系列信號(hào)分子之間相互作用的結(jié)果。從基因突變修復(fù)失敗到細(xì)胞分裂增殖失控到腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移，這一系列過(guò)程中有多種信號(hào)分子、信號(hào)途徑之間的相互作用［30］。黃酮類(lèi)化合物對(duì)腫瘤的作用機(jī)制一般為抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，阻滯細(xì)胞周期，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，發(fā)揮激素樣作用，干預(yù)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的蛋白激酶如細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶，絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶類(lèi)等［31］。同樣，芹菜素抑制癌癥的作用機(jī)理是多方面的，其中有抗增殖，抗炎，促凋亡，抗血管新生，其中涉及到得因子有凋亡相關(guān)基因(p53，Bcl-2，Bax，Caspase-3，9)，增殖因子(PCNA，Cyclin D1)，血管因子(VEGF)和炎癥因子(NF-κB，COX-2)等［32］。

芹菜素作為一種天然存在的黃酮類(lèi)化合物，其對(duì)腫瘤的化學(xué)預(yù)防作用及其機(jī)制已得到較深入的研究，然而，芹菜素的抗癌作用研究大多處于體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型階段，許多作用機(jī)制還沒(méi)有得到系統(tǒng)而完整地闡釋?zhuān)瑢?duì)芹菜素的研究還須進(jìn)一步深入，使其能夠早日進(jìn)入臨床應(yīng)用［33］。

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