李香 類(lèi)延娜（綜述） 成憲武（審校）

綜 述

組織蛋白酶與心血管疾病的研究進(jìn)展

李香 類(lèi)延娜（綜述） 成憲武（審校）

半胱氨酸蛋白酶；組織蛋白酶；細(xì)胞外基質(zhì)；心血管疾病

學(xué)者們認(rèn)為隸屬于半胱氨酸蛋白酶（cysteine protease）的組織蛋白酶（cathepsins）主要作用是在溶酶體酸性條件下，降解不必要的細(xì)胞器及蛋白質(zhì)，使其再被利用。然而最近研究顯示，組織蛋白酶家族成員和其他細(xì)胞外蛋白酶（如基質(zhì)金屬蛋白酶和絲氨酸蛋白酶）一樣，對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的重塑、間質(zhì)基質(zhì)的降解以及細(xì)胞信號(hào)傳遞和細(xì)胞凋亡起重要作用。本綜述重點(diǎn)敘述組織蛋白酶生物學(xué)特征（結(jié)構(gòu)、合成、加工、激活、分泌、活性調(diào)控和功能），以及參與各種心血管疾病的發(fā)病機(jī)制，尤其是關(guān)于循環(huán)血中組織蛋白酶水平作為診斷心血管疾病、預(yù)后判定和藥物靶目標(biāo)的應(yīng)用潛能。

1 組織蛋白酶的生物學(xué)特征

1.1 組織蛋白酶的結(jié)構(gòu)及特性 組織蛋白酶一級(jí)結(jié)構(gòu)包括信號(hào)肽、前導(dǎo)肽、重鏈及輕鏈[1]。人類(lèi)組織蛋白酶的三維空間結(jié)構(gòu)中包括由組氨酸、天冬酰胺和半胱氨酸殘基構(gòu)成的活性部位。在其N(xiāo)末端結(jié)構(gòu)，組織蛋白酶包含2個(gè)結(jié)構(gòu)域：一個(gè)含有氨基酸殘基的信號(hào)序列，一個(gè)含有氨基酸殘基的前導(dǎo)肽片段，在這兩個(gè)域的交接點(diǎn)有“V”型活化點(diǎn)。

組織蛋白酶是大家族蛋白酶，根據(jù)其作用的代表性底物不同可以分為[2]絲氨酸蛋白酶（如組織蛋白酶A和G）、天冬氨酸蛋白酶（如組織蛋白酶D和E）和半胱氨酸組織蛋白酶（如組織蛋白酶B、L、H、S、K、F、V、X、W、O 和 C）。組織蛋白酶具有以下生物學(xué)特性[1]：①組織蛋白酶與木瓜蛋白酶家族成員有高度同源性；②主要包括肽鏈內(nèi)切酶，但也有少數(shù)例外（如組織蛋白酶B、外肽酶、組織蛋白酶H和氨肽酶）；③多以無(wú)活性前體形式存在，通過(guò)其他蛋白酶或自動(dòng)催化去除N前肽而激活；④有很廣的底物特異性，可以通過(guò)水解的方式降解幾乎所有的細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的蛋白質(zhì)；⑤活性受其內(nèi)源性蛋白抑制劑的調(diào)控；⑥有細(xì)胞或組織特異性（如組織蛋白酶F、S和K）和非特異性（組織蛋白酶B、H和L）；⑦組織蛋白酶相對(duì)分子質(zhì)量較小（20～35 kDa）。目前為止在人體組織及細(xì)胞中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)11種組織蛋白酶。在小鼠中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了19種組織蛋白酶，包括在胎盤(pán)中表達(dá)的組織蛋白酶，它們與人類(lèi)組織蛋白酶沒(méi)有同源性。

1.2 組織蛋白酶的激活及功能 組織蛋白酶在核糖體以帶有N端信號(hào)肽的前體形式合成，并在信號(hào)肽的誘導(dǎo)下，定位到高爾基體，將被甘露糖殘基修飾為6-磷酸甘露糖（mannose-6 reside phosphorylation，M6P）[2]。修飾后，通過(guò)6-磷酸甘露糖受體依賴(lài)性或非依賴(lài)性通路轉(zhuǎn)移至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和溶酶體，逐步被多種蛋白水解酶（如胃蛋白酶、嗜中性彈性蛋白酶、組織蛋白酶D）或自身激活，并以鈣離子依賴(lài)“胞吐”（exocytosis）方式分泌到細(xì)胞外。

組織蛋白酶在酸性環(huán)境下具有蛋白降解活性。大多數(shù)組織蛋白酶在中性或堿性環(huán)境中會(huì)迅速喪失活性。但體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，部分組織蛋白酶（如組織蛋白酶S）在pH 6.7～7.4條件下仍具有較高水平的活性。早在1995年，Punturieri等[3]研究報(bào)道了巨噬細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞膜上H+-腺苷三磷酸酶（H+-ATPase）提供膜周?chē)淖罴阉嵝原h(huán)境，有利于組織蛋白酶在細(xì)胞外仍然發(fā)揮其功能。然而，目前很難解釋大多數(shù)組織蛋白酶的最佳pH范圍及在細(xì)胞外參與基質(zhì)蛋白（膠原蛋白、彈性蛋白、層粘連蛋白等）代謝的現(xiàn)象。

基礎(chǔ)研究結(jié)果表明，基因或藥物干預(yù)組織蛋白酶對(duì)心血管有保護(hù)作用，并證實(shí)了這類(lèi)蛋白酶介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外蛋白降解調(diào)控細(xì)胞粘著、轉(zhuǎn)移、分化、增殖、凋亡、新血管形成等細(xì)胞功能。組織蛋白酶高表達(dá)于人和動(dòng)物的病變心瓣膜組織，然而，每種特定組織蛋白酶的心臟疾病發(fā)病機(jī)制及確切功能目前尚不清楚。

1.3 組織蛋白酶的調(diào)控 與MMP家族類(lèi)似，組織蛋白酶的調(diào)控分為3個(gè)水平[1]：基因、活化和活性。組織蛋白酶的活性可以通過(guò)多種方式控制，其中兩種最重要的方式為通過(guò)特異性前體活化機(jī)制和pH及其內(nèi)源性蛋白抑制劑介導(dǎo)的成熟酶特異性調(diào)控。在細(xì)胞內(nèi)，組織蛋白酶的活性主要通過(guò)胱抑蛋白（stefin）控制，在細(xì)胞外，通過(guò)胱抑素C和激肽原（kininogens）控制。最近的一篇綜述敘述了pH介導(dǎo)的調(diào)控。除了組織蛋白酶活性水平的調(diào)控外，還研究了轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。一個(gè)基因表達(dá)分析顯示，通過(guò)Sp1和Sp3轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合至GC框可以調(diào)控多種組織蛋白酶。

2 組織蛋白酶與心血管疾病

2.1 組織蛋白酶與高血壓性心臟病 高血壓引起動(dòng)脈壓力增高和外周循環(huán)阻力增高，從而引起心臟負(fù)荷增加，這些血流動(dòng)力學(xué)改變可以導(dǎo)致心肌肥厚、纖維化、重塑和心力衰竭[1]。2006年，美國(guó)高血壓雜志報(bào)道了人體和Dahl鹽敏感大鼠高血壓性心肌肥厚和衰竭心肌組織中的組織蛋白酶基因表達(dá)的變化：與正常對(duì)照組相比，組織蛋白酶S和K基因表達(dá)和活性顯著升高，而胱抑素C水平無(wú)明顯變化[4]。免疫組織化學(xué)分析顯示，對(duì)照組中組織蛋白酶S和K蛋白表達(dá)水平明顯降低，在心衰心肌中蛋白表達(dá)顯著升高，染色信號(hào)多局限在心肌細(xì)胞和冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞。與基因表達(dá)一致，心衰心肌組織與對(duì)照組比較，胱抑素C的強(qiáng)度和染色沒(méi)有明顯差異。膠原蛋白和彈性蛋白降解活性分析顯示，大鼠衰竭心肌組織中蛋白分解活性顯著性升高。在大鼠培養(yǎng)的新生心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中均有組織蛋白酶S和K表達(dá)，炎癥因子（如腫瘤壞死因子-α和白介素-1β）可調(diào)控此類(lèi)組織蛋白酶基因和蛋白表達(dá)。另外，證實(shí)了血管緊張素Ⅱ和過(guò)氧化氫也可以調(diào)節(jié)組織蛋白酶S和K的表達(dá)及合成[3]。研究發(fā)現(xiàn)，心血管細(xì)胞來(lái)源的組織蛋白酶S、K和L可以降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，包括層粘連蛋白、纖維蛋白、彈性蛋白和膠原蛋白[5,6]。眾所周知，基質(zhì)金屬蛋白酶和絲氨酸蛋白酶可以降解所有細(xì)胞外基質(zhì)和具有激活半胱氨酸組織蛋白酶的功能[7]。以上研究顯示，組織蛋白酶可能通過(guò)介導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)降解作用參與心臟重塑。

2.2 組織蛋白酶與心肌病 2012年研究發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)張型和肥厚型心肌病患者組織蛋白酶S、L和（或）K的水平與對(duì)照比較明顯增高[1]，衰竭心肌中胱抑素C水平也增高。組織蛋白酶L基因缺陷大鼠顯示人類(lèi)心肌病的特點(diǎn)，如出現(xiàn)間質(zhì)心肌纖維化，心肌細(xì)胞中出現(xiàn)多形細(xì)胞核，與心室擴(kuò)張和心功能受損有關(guān)[2]。另外，該大鼠易觀(guān)測(cè)到心律失常（陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速和房室傳導(dǎo)阻滯等）。組織蛋白酶L基因缺陷大鼠的新生心肌細(xì)胞顯示內(nèi)涵體系統(tǒng)受損，導(dǎo)致酸性小細(xì)胞器蓄積。

在心血管疾病中，許多動(dòng)物研究證實(shí)了組織蛋白酶在生理性自體吞噬和病理性凋亡中的作用[1]。Sehl等報(bào)道組織蛋白酶B在心肌的壞死區(qū)域過(guò)度表達(dá)。亦有組織蛋白酶B參與誘導(dǎo)PC12細(xì)胞凋亡的報(bào)道。組織蛋白酶B和L基因缺陷可誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞元損失和腦萎縮[8]。相反，內(nèi)源性胱抑素C抑制劑過(guò)度表達(dá)可誘導(dǎo)體內(nèi)和體外半胱氨酸天冬酶-3活化相關(guān)的神經(jīng)元細(xì)胞死亡[9]。Yu等[10]報(bào)道，胱抑素C缺陷大鼠組織蛋白酶L表達(dá)和活性增強(qiáng)，并減少上皮細(xì)胞凋亡。人體細(xì)胞中抗凋亡分子Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1和XLAP（X染色體連鎖凋亡抑制因子）為溶酶體組織蛋白酶B和L的靶分子[1]。綜上所述，組織蛋白酶缺陷介導(dǎo)的心肌病可能歸因于半胱氨酸依賴(lài)性和非依賴(lài)性細(xì)胞凋亡。

2.3 組織蛋白酶與心肌梗死 組織蛋白酶B、L和H最初在急性心肌梗死大鼠的心肌中被發(fā)現(xiàn)。Tang等[11]在兩種后負(fù)荷性心衰模型得到的數(shù)據(jù)（動(dòng)脈結(jié)扎和血管緊張素Ⅱ注入）表明，人組織蛋白酶L通過(guò)阻礙AKT/GSK3β信號(hào)通路，降低心臟超負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚和纖維化。此外，組織蛋白酶L基因缺陷大鼠在梗死后修復(fù)中，由于組織蛋白酶L缺失降低血管生成因子的表達(dá)（粒細(xì)胞集落刺激因子、干細(xì)胞因子、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子），并影響了血管內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothe－lial progenitor cells）相關(guān)的血管再生活性。最近，Chen等[12]報(bào)道了組織蛋白酶S通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor-β）/Smad2/3通路來(lái)調(diào)控心梗后心肌修復(fù)過(guò)程。2010年，Xie等[13]研究顯示，缺氧時(shí)心衰大鼠心肌中胱抑素C水平上升，從而抑制了心肌內(nèi)組織蛋白酶B活性、膠原和纖維蛋白積聚。由此可見(jiàn)，調(diào)控組織蛋白酶和胱抑素之間的平衡非常重要；失衡會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度降解及心肌纖維化。

2.4 組織蛋白酶與心臟瓣膜病 細(xì)胞外基質(zhì)重塑，包括細(xì)胞外蛋白酶對(duì)膠原和彈性蛋白的降解，促使心瓣葉硬化和瓣膜功能障礙。黏液瘤瓣膜的間質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)蛋白分解酶，如組織蛋白酶S、K及MMP-1、MMP-13，提示在瓣膜疾病中這些組織蛋白酶具有一定的作用[14]。人體關(guān)于主動(dòng)脈瓣狹窄的研究進(jìn)一步證實(shí)，主動(dòng)脈瓣狹窄與瓣葉組織中的組織蛋白酶S、K和V表達(dá)增高密切相關(guān)[8]。最近研究顯示，反復(fù)牽拉豬瓣膜可以提高組織蛋白酶S、K和L水平，加速瓣膜細(xì)胞外基質(zhì)的破壞和主動(dòng)脈瓣狹窄的進(jìn)程[15]。主動(dòng)脈瓣狹窄是以動(dòng)脈粥樣硬化樣病變?yōu)樘卣?，病變包含炎癥細(xì)胞活化、結(jié)節(jié)形成和鈣化。在各種炎癥及氧化應(yīng)激等病理性刺激下，引起瓣膜組織中組織蛋白酶合成及分泌，促進(jìn)瓣膜的纖維化和鈣化，最終導(dǎo)致結(jié)構(gòu)性和功能性瓣葉退化而發(fā)展成瓣膜病。

2.5 心血管疾病的生物標(biāo)志物 在動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、肥胖癥、腎損傷和骨質(zhì)疏松患者末梢血中組織蛋白酶S、L、K和（或）胱抑素C水平升高[1,16]。胱抑素C在伴有或不伴有腎功能障礙的心力衰竭患者中得到最廣泛的關(guān)注。胱抑素C水平升高已成為潛在腎功能損傷的敏感標(biāo)志物和判斷心力衰竭患者預(yù)后的標(biāo)志物。最近研究表明，血清胱抑素C水平可以反映動(dòng)脈硬化程度，血清胱抑素C水平與左心室重量增加、向心性肥厚和左室功能受損程度有關(guān)[17]。相反，Shi等[18]報(bào)道了人類(lèi)動(dòng)脈粥樣硬化血管病變組織和血中胱抑素C缺陷或明顯降低。這些差異很可能與病種和動(dòng)脈硬化程度等因素有關(guān)。Liu等首次報(bào)道在冠心病患者血清中組織蛋白酶S水平升高。2013年，在冠心病患者冠脈超聲研究中發(fā)現(xiàn)，末梢血中的組織蛋白酶K水平與冠狀動(dòng)脈斑塊容積呈正比，而與斑塊纖維帽容積呈反比[19]。目前為止，無(wú)組織蛋白酶水平與瓣膜疾病相關(guān)的研究報(bào)道，急需進(jìn)行大型的臨床研究解決上述爭(zhēng)議，并進(jìn)一步證實(shí)血中組織蛋白酶水平能否成為心血管疾病診斷和預(yù)測(cè)心血管事件發(fā)生的生化指標(biāo)。

2.6 心血管疾病中藥理學(xué)干預(yù)的靶目標(biāo)——組織蛋白酶 在合成的組織蛋白酶抑制劑中，組織蛋白酶K抑制劑得到了廣泛關(guān)注。其對(duì)多種疾病有預(yù)防潛能，特別是對(duì)骨吸收和骨質(zhì)疏松癥[1]。1-3-反-碳二甲苯2（E64d）為非選擇性組織蛋白酶抑制劑，抑制多種組織蛋白酶的活性（包括組織蛋白酶S、K和B）。2008年有研究報(bào)道E64d改善衰竭大鼠的高血壓性心肌肥厚、左室功能障礙及冠狀動(dòng)脈重塑；該過(guò)程與間質(zhì)纖維化和膠原-彈性蛋白失衡密切相關(guān)[3]。最近研究發(fā)現(xiàn)E64d能降低尿蛋白，可以預(yù)防因高鹽所致的腎損傷[20]。這些研究提示，將來(lái)需要采用選擇性或非選擇性組織蛋白酶抑制劑的臨床試驗(yàn)以攻克現(xiàn)狀。另一方面，有些研究表明，3-羥基-3-甲基戊二酰-輔酶A還原酶抑制劑他汀類(lèi)藥物在動(dòng)物模型中，通過(guò)減少組織蛋白酶S表達(dá)和（或）降低其活性，能夠預(yù)防食鹽誘導(dǎo)的高血壓性心肌損傷。腎素-血管緊張素信號(hào)通路與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAPDH）氧化酶系統(tǒng)密切相關(guān)。高血壓所致大鼠衰竭心肌中，血管緊張素Ⅱ的1型受體表達(dá)增加，組織蛋白酶S表達(dá)及活性增強(qiáng)，巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，超氧化物產(chǎn)生[20]。體內(nèi)和體外研究表明，血管緊張肽Ⅱ通過(guò)增加NADPH氧化酶衍生超氧化酶的產(chǎn)生調(diào)控組織蛋白酶表達(dá)和活性。血管緊張素受體拮抗劑氯沙坦降低組織蛋白酶S表達(dá)，促進(jìn)晚期動(dòng)脈粥樣硬化病變形成和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定[21]。最近報(bào)道，血管緊張素抑制劑降低組織蛋白酶S和K的表達(dá)和活性，促進(jìn)心肌肥厚、纖維化和左室功能障礙[3]。研究顯示，組織蛋白酶L缺陷與組織蛋白酶S和K缺陷不同，組織蛋白酶L缺陷促進(jìn)細(xì)胞器形態(tài)學(xué)改變和間質(zhì)纖維化發(fā)生，表現(xiàn)出人類(lèi)心肌病樣表型。這些研究結(jié)果提示，在半胱氨酸組織蛋白酶中，組織蛋白酶S和K可能成為心血管疾病藥物預(yù)防的最佳靶目標(biāo)。

總之，在心血管疾病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，組織蛋白酶的重要性已有目共睹。單一種組織蛋白酶很難完全解釋心血管疾病的發(fā)病機(jī)理；并且同一種組織蛋白酶在此過(guò)程中起不同作用，即同一種組織蛋白酶在心血管疾病中有促進(jìn)和抑制雙重作用。另外，選用選擇性組織蛋白酶抑制劑或其他心血管常用藥干預(yù)組織蛋白酶有明顯心血管保護(hù)作用。正確掌握各種組織蛋白酶生物特性和藥物特性，根據(jù)疾病特點(diǎn)采用最適合的治療方針，在心血管疾病防治過(guò)程中有重要的臨床意義。

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中“晚期死亡7例”應(yīng)為“晚期死亡6例”；

⒉討論部分“本組心臟瓣膜病患者合并高血壓16.1%、慢性阻塞性肺病12.4%、冠心病7.2%、糖尿病6.1%、腎功能不全4.4%、肝功能不全2.1%。”應(yīng)為：“本組心臟瓣膜病患者合并高血壓16.0%、慢性阻塞性肺病10.0%、冠心病6.9%、糖尿病6.3%、腎功能不全5.0%、肝功能不全1.9%?！?/p>

The role of cathepsins in the cardiovascular diseases

Cysteine proteases； Cathepsins；Extracellular matrix；Cardiovascular disease

國(guó)家自然科學(xué)基金（項(xiàng)目編號(hào)：81260068，X.W.C）

133000 吉林省延吉市，延邊大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科（李香、類(lèi)延娜、成憲武）；

日本名古屋大學(xué)醫(yī)學(xué)部循環(huán)器內(nèi)科（成憲武）

成憲武，E-mail:xianwu@med.nagoya-u.ac.jp；chengxw0908@163.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.09.024

R54

A

1672-5301（2014）09-0856－04

2014-07-22）

更正

我刊2014年第12卷第3期文章《老年二尖瓣病變外科治療》（作者：衛(wèi)洪超、顧承雄、晏馥霞等），有兩處錯(cuò)誤，更正如下：