張 潔

（湖北省黃石市中心醫(yī)院·普愛(ài)院區(qū)藥劑科，湖北 黃石 435000）

近年來(lái)，隨著生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的變化等原因，大腸癌的發(fā)病率及死亡率呈上升趨勢(shì)[1－2]。一般情況下，大腸癌發(fā)現(xiàn)或臨床確診時(shí)已為中晚期，治療不及時(shí)很容易發(fā)生肝臟、肺臟等轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重威脅患者的生命。目前，臨床大腸癌晚期轉(zhuǎn)移仍以化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）為主。已有文獻(xiàn)報(bào)道了氟尿嘧啶和亞葉酸鈣治療的有效性[3－4]，而奧沙利鉑（L－OHP）作為新的鉑類(lèi)抗癌藥，也常用于治療轉(zhuǎn)移性大腸癌。筆者觀察了奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶（5－FU）、亞葉酸鈣（CF）不同給藥方式治療轉(zhuǎn)移性大腸癌的有效性以及毒性反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年4月至2013年8月我院就診的轉(zhuǎn)移性大腸癌患者120例，均經(jīng)過(guò)病理學(xué)檢查并確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：未接受過(guò)化療或距上次化療時(shí)間超過(guò)4周；體力ECOG評(píng)分低于2分，預(yù)計(jì)生存 2 個(gè)月以上；白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥4.0 ×109/L，粒細(xì)胞數(shù)≥1.5 ×109/L，血小板計(jì)數(shù)≥80×109/L，肌酐和血清膽紅素均低于1.5倍的正常值上限；腫瘤病灶至少有1個(gè)可測(cè)量，經(jīng)影像學(xué)檢查直徑超過(guò)1 cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：距上次化療時(shí)間不足4周；有化療禁忌證；心、肺功能衰竭；妊娠或哺乳期婦女；伴有精神疾患。其中男72例，女48 例；年齡 38～79 歲，平均（60.3±8.2）歲；結(jié)腸癌（包括升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸癌）56例，直腸癌64例；發(fā)生肝轉(zhuǎn)移63例，肺轉(zhuǎn)移37例，其他部位（骨、顱腦等）轉(zhuǎn)移20例；曾接受過(guò)化療42例，從未接受過(guò)化療78例。按照入院的先后順序以及知情同意的原則，隨機(jī)分為A組和B組，各60例。兩組患者性別、年齡、腫瘤發(fā)生位置、轉(zhuǎn)移位置以及是否接受過(guò)化療的構(gòu)成比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

為預(yù)防嘔吐，2組患者化療前均給予恩丹西酮（常州北杰藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H19980019）8 mg，靜脈滴注 L－OHP期間禁止接觸冰冷的食物和物品。A組采用改良的FOLFOX7方案：即第1天采用 L－OHP（費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093892）130 mg/m2＋5%葡萄糖注射液500 mL靜脈滴注4 h；隨后靜脈滴注CF（廣東嶺南制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20013091）200 mg＋0.9%氯化鈉注射液 250 mL，2 h之內(nèi)滴完；最后持續(xù)靜脈滴注5 －FU（齊魯制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字 H37021281）2 600 mg/m2，46 h 之內(nèi)滴完。重復(fù)給藥不超過(guò)12次。B組第1天采用L－OHP 200 mg＋5%葡萄糖注射液 2 500 mL，靜脈滴注 2 h；同時(shí)靜脈滴注 CF 200 mg/m2＋0.9%氯化鈉注射液 250 mL；待上述 2種藥物同時(shí)結(jié)束后，再連續(xù)靜脈滴注 6 h 5－FU 300 mg/m2＋500 mL 0.9%氯化鈉溶注射液。兩組均以3周為1個(gè)周期，2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。觀察2組患者完成治療周期后臨床療效、患者化療依從性以及藥品不良反應(yīng)。藥品不良反應(yīng)參考世界衛(wèi)生組織（WHO）有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)分為4級(jí)，Ⅲ度以上為嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

完全緩解（CR）：腫瘤消失且維持在 4周以上；部分緩解（PR）：腫瘤兩徑乘積減少一半以上且維持在 4周以上；穩(wěn)定（SD）：腫瘤兩徑乘積增加不足25%或者減少低于50%或者無(wú)顯著改變，未發(fā)現(xiàn)新病灶；進(jìn)展（PD）：腫瘤兩徑乘積高于25%或發(fā)現(xiàn)了新病灶?？傆行В紺R＋PR。脫落：患者依從性差；中途退出研究或后期失訪；并發(fā)生嚴(yán)重不宜繼續(xù)參與本研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表1和表2。治療過(guò)程中，A組全部依從，沒(méi)有脫落現(xiàn)象；B組有3例患者依從性差，中途退出研究，脫落率為5.00%，高于 A組，但兩組患者的脫落率無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。

3 討論

5－FU為嘧啶類(lèi)氟化物，屬于抗代謝抗腫瘤藥，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷脫氧嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)換成胸腺嘧啶核苷核，干擾DNA合成，對(duì)RNA的合成也有一定的抑制作用[5]，是臨床治療結(jié)直腸癌、乳腺癌等疾病的常用藥物，也與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行輔助性治療，臨床效果肯定。CF特別是左亞葉酸鈣（L－CF），是臨床治療腫瘤重要的輔助藥物，盡管其本身沒(méi)有殺滅癌細(xì)胞的能力，但與5－FU的聯(lián)合應(yīng)用可有效提高其治療效果[6－8]，作用不可或缺。CF的使用劑量會(huì)影響療效，本研究中2組患者均采用中等劑量（200 mg）CF，既提高了臨床效果，又有效控制了不良反應(yīng)發(fā)生率。L－OHP與5－FU具有協(xié)同作用，比單用 L－OHP的效果更好，且沒(méi)有交叉耐藥性。因此，L－OHP聯(lián)合5－FU和CF是臨床治療結(jié)直腸癌的常用選擇[9－10]。

以往的研究[11－13]報(bào)道在給藥方式和藥物劑量上均有不同。高德祥等[14]曾比較FOLFOX6與FOLFOX7兩種化療方案治療胃癌的臨床效果，顯示后者的毒副作用更小，提高了治療有效率和患者生存率。本研究的A組患者在原有FOLFOX7的基礎(chǔ)上又進(jìn)行了一些改良，即在第1天靜脈滴注L－OHP和CF結(jié)束后，取消了靜脈注射5－FU，并將原有的2 400 mg/m2提高到2 600 mg/m2持續(xù)靜脈泵入46 h，這樣不足3 d即可完成1次化療。B組采用常規(guī)的化療方案，5－FU每天靜脈滴注6 h，連續(xù)5 d完成1次化療。比較兩組臨床療效發(fā)現(xiàn)，A組總有效率明顯高于B組（P＜0.05），也高于姚彪等[15]報(bào)道的29.17%?？梢?jiàn)，改良后的FOLFOX7化療方案療效是確定、明顯的。但本研究中沒(méi)有繼續(xù)細(xì)分2種給藥方式對(duì)于不同位置原發(fā)腫瘤、不同位置轉(zhuǎn)移腫瘤以及曾經(jīng)是否接受過(guò)化療療效比較，這也是今后需要深入研究的重點(diǎn)。

本研究中2組患者均有化療毒性反應(yīng)存在，但均較輕微，未發(fā)現(xiàn)Ⅳ級(jí)嚴(yán)重毒性反應(yīng)。B組的嚴(yán)重毒性反應(yīng)率10.00%，高于A組的6.67%，但并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。主要的毒性反應(yīng)為脫發(fā)和神經(jīng)毒性，神經(jīng)毒性表現(xiàn)為感覺(jué)遲鈍或異常，遇冷刺激后加重。鑒于2組患者在靜脈滴注L－OHP時(shí)均禁止接觸冰冷的食物和物品，2組患者的毒性反應(yīng)很接近，且可接受。本研究中另外還評(píng)價(jià)了患者的依從性。由于A組患者單次化療的時(shí)間不足3 d，治療期間未發(fā)生脫落病例。而B(niǎo)組患者每天要進(jìn)行8 h化療且連續(xù)進(jìn)行5 d，研究過(guò)程中發(fā)生了3例脫落，盡管脫落率與A組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但也對(duì)研究結(jié)果造成一定的影響。

綜上所述，三聯(lián)療法（奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶、亞葉酸鈣）在治療轉(zhuǎn)移性大腸癌的效果確切，經(jīng)改良后的FOLFOX7方案提高了臨床療效，提高了患者治療依從性，且藥物毒性反應(yīng)常見(jiàn)、輕微，可臨床推廣。

參考文獻(xiàn)：

[1]Parkiri DM.Globale a neer statisties in the year 2000[J].Lancet Oneol，2001，2:533－543.

[2]胡水清，張 玫 .大腸癌篩查研究進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤，2012，21（5）:363－367.

[3]徐成濤.奧沙利鉑聯(lián)合亞葉酸鈣和氟尿嘧啶治療大腸癌肝轉(zhuǎn)移40例臨床觀察[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2009，25（8）：1 216.

[4]王慧娟，張雁山，董雪山，等.奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶:亞葉酸鈣治療晚期大腸癌的療效觀察[J].甘肅醫(yī)藥，2011，30（8）：497 －498.

[5]翟紅珍，臺(tái)衛(wèi)平.奧沙利鉑聯(lián)合5－氟尿嘧啶及亞葉酸鈣治療老年晚期大腸癌患者的臨床研究[J].北京醫(yī)學(xué)，2012，34（1）：4，14.

[6]洪輝斌，徐潔平，姚 偉.奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶和亞葉酸鈣治療晚期結(jié)直腸癌的療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2011，9(22):7－8.

[7]Park JY ，Kim SY，Lee JJ，et al.the efficacy of a modified chronomodulated infusion of oxaliplatin，5 －fluorouracil and leucovorin in advanced colorectal cancer(preliminary data)[J].Cancer Res Treat，2004，36（3）:199 －204.

[8]Hanna K，Sanoff，Daniel J.Five－year data and prognostic factor analysis of oxaliplatin and irinotecan combinations for advanced colorectral cancer:N9741[J].J Clin Oncol，2008，26（13）:5 721 －5727.

[9]ThirionP，Miehiels S.Modulation of fluorouraeil by leueovorin in patients with advanced colorectal cancer:an updated meta－analysis[J].J Clin Oneol，2004，22（9）:3 766.

[10]彭 波.5氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑亞葉酸鈣治療晚期消化道癌的臨床觀察[J].山西醫(yī)藥雜志，2010，34（6）：70.

[11]楊廷旭，夏 銘，苗 龍，等.XEL0X與F0LF0X4方案治療晚期結(jié)直腸癌的近期療效對(duì)比[J].臨床合理用藥雜志，2010，3（20）：56.

[12]O’Dwyer PJ，Johnson SW.Current status of oxaliplatin in colorectal cancer.Semin Oneol[J].2003，30(3Supp16):78－87.

[13]李 悅.奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶%亞葉酸鈣聯(lián)合治療晚期消化道癌臨床療效分析[J].實(shí)用腫瘤學(xué)雜志，2011，20（6）：36.

[14]高德祥，孫懷美.FOLFOX7與FOLFOX6兩種化療方案治療胃癌的臨床分析[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2011，8（27）：36 －37.

[15]姚 彪，徐 潤(rùn)，魏萬(wàn)高，等.奧沙利鉑聯(lián)合氟尿密啶、亞葉酸鈣治療轉(zhuǎn)移性大腸癌的臨床療效[J].世界華人消化雜志，2014，1（8）：149－152.