廣西壯族自治區(qū)柳州市工人醫(yī)院藥學(xué)部，廣西 柳州 545005

天然藥物凝膠劑研究進展

黃瑩

廣西壯族自治區(qū)柳州市工人醫(yī)院藥學(xué)部，廣西 柳州 545005

目的介紹天然藥物凝膠劑的國內(nèi)外研究進展，為其開發(fā)和應(yīng)用提供參考。方法查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻，對天然藥物凝膠劑在處方研究，制備工藝，質(zhì)量控制，藥理毒性，新技術(shù)的開發(fā)情況進行歸納總結(jié)。結(jié)果天然藥物凝膠劑質(zhì)量可控，能提高藥物的生物利用度，延緩藥物的釋放。結(jié)論作為一種制備簡單、應(yīng)用方便的制劑，天然藥物凝膠劑具有廣闊的開發(fā)前景。

天然藥物；凝膠劑；研究進展

天然藥物是指動物、植物、和礦物等自然界中存在的有藥理活性的天然產(chǎn)物,凝膠劑系指藥物與適宜基質(zhì)制成的、具有凝膠特性的半固體或稠厚液體制劑[1]。該制劑制備工藝簡單，不需要特殊機械設(shè)備，具有使用方便等優(yōu)點。查閱凝膠劑相關(guān)文獻報道，現(xiàn)對天然藥物凝膠劑的處方研究、制備工藝、質(zhì)量控制、藥理毒理、新技術(shù)的開發(fā)等方面進行綜述。

1 處方研究

凝膠劑由主藥、基質(zhì)、pH調(diào)節(jié)劑組成，必要時加入保濕劑、防腐劑、抗氧劑、透皮促進劑等附加劑[1]，各組分的最佳比例多采用實驗設(shè)計方法，設(shè)定質(zhì)量控制指標(biāo)進行優(yōu)化得到。

1.1 基質(zhì) 基質(zhì)材料根據(jù)其性能不同，可分為水性凝膠基質(zhì)與油性凝膠基質(zhì)。水性凝膠劑的基質(zhì)主要是高分子材料，按來源不同可分為天然的高分子(海藻酸鈉、西黃蓍膠、瓊脂等)，半合成高分子(殼聚糖、羧甲基纖維素、甲基纖維素等)，合成高分子(卡波姆、聚丙烯酸鈉等)。油性凝膠基質(zhì)則由液狀石蠟與聚氧乙烯或脂肪油與膠體硅或鋁皂、鋅皂構(gòu)成[2-4]。水性凝膠具有優(yōu)良的理化性質(zhì)和生物學(xué)特性，是天然藥物適合制成的劑型。水性凝膠劑的基質(zhì)中卡波姆應(yīng)用最為廣泛，以卡波姆為基質(zhì)制作的凝膠劑易涂展、無油膩性，附著性和均勻性良好，對皮膚和黏膜無刺激性、不污染衣物[5]?？ú肥怯杀┧崤c丙烯基蔗糖交聯(lián)的高分子聚合物，國內(nèi)作為基質(zhì)使用主要型號有934、 940、941等規(guī)格[4]，李勁鴻[6]以銀杏葉類提取物為主藥，人參皂苷為輔藥，卡波姆940 為基質(zhì)，氮酮為促進劑，制成凝膠外用制劑，用于痤瘡的治療，經(jīng)臨床觀察具有較好的療效?，F(xiàn)在多型號的卡波姆陸續(xù)問世比如卡波姆974、980等, 相比于傳統(tǒng)卡波姆, 新型卡波姆具有更高的生物軸滯性, 更長的藥物緩釋時間, 其膨脹率、保濕性及延展性較傳統(tǒng)型號均有所提高[7]。

1.2 輔料 凝膠劑輔料的作用是參加凝膠劑的形成，使給藥系統(tǒng)更加穩(wěn)定，與主藥不發(fā)生配伍變化，輔料是處方的重要組成部分，不同的輔料組成不同的制劑，產(chǎn)生的臨床作用可能不同。

1.2.1 pH調(diào)節(jié)劑 卡波姆分子中存在大量的羧酸基團，pH值約為3.11，黏度低，在pH6-11時有最大的黏度和稠度，用堿性物質(zhì)對卡波姆水溶液進行中和成鹽,使卡波姆卷曲的分子因電斥力張開而增稠，氫氧化鈉和三乙醇胺是常用的中和劑，這是卡波姆對離子敏感的原因，制備制劑既要考慮到黏度，又應(yīng)兼顧藥物的釋放度及制劑的穩(wěn)定性。一般情況下l g卡波姆約需三乙醇胺1.35 g或氫氧化鈉400mg中和[4]。

1.2.2 保濕劑 由于凝膠劑在貯藏過程中易失水變硬，制備需要加入保濕劑，以維持劑型穩(wěn)定。常用的保濕劑有甘油、丙二醇等多元醇等。丙二醇粘度小，滲透性、保濕度比甘油好，甘油刺激性小。徐劍等[8]在延胡索乙素凝膠劑的處方配比中選取，最佳處方為延胡索乙素1% ，卡波姆-940 0. 5% ，氮酮3% ，丙二醇15% ，甘油10%，實驗結(jié)果丙二醇在處方中主要起增溶、保濕，還有促透、防腐作用。

1.2.3 防腐劑 卡波姆本身無營養(yǎng)，不支持細(xì)菌和霉菌的生長，但不能阻止細(xì)菌和霉菌利用天然藥物凝膠體系中存在的營養(yǎng)成分生長，所以應(yīng)根據(jù)情況選擇不同防腐劑，如苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸酯(尼泊金類)和乙醇等。防腐劑也可幾種混合聯(lián)用以減少用量并達到協(xié)同抑菌效果[9]。

1.2.4 透皮促進劑 盧映[10]采用改良Franz 擴散池，以離體裸鼠皮膚為屏障，用HPLC 法測定不同基質(zhì)(1 %卡波姆、5 %CMC-Na、5 %HPMC)和不同促滲劑(氮酮、油酸、冰片和冰片-薄荷腦低共融物)對川芎嗪凝膠的累積滲透量、滲透吸收速率、增滲倍數(shù)等參數(shù)的影響，結(jié)果1 %卡波姆為基質(zhì)時透皮吸收效果最好，幾種促滲劑均可較好的促進川芎嗪凝膠的經(jīng)皮吸收，以5 %氮酮以及冰片-薄荷腦(3 %∶3 %)低共融物的促滲效果最佳，實驗說明透皮促進劑的選擇對天然藥物的釋放很重要。國內(nèi)外研究的經(jīng)皮吸收的凝膠劑處方中基本都含有氮酮，其對水溶性藥物有不同程度的促滲作用，而對脂溶性較強的藥物其促滲作用并不明顯，甚至可能有負(fù)面效應(yīng)；在水溶性凝膠劑處方中月桂氮酮的理想用量宜<10%。天然藥物中一些芳香揮發(fā)油類成分本身就是天然的促滲劑，更加有助于藥物的滲透吸收[9]。

1.3 主藥 目前發(fā)表的有關(guān)凝膠劑的中文文獻中，主藥為天然藥物的占多數(shù)，以清熱解毒，活血化淤、抑菌鎮(zhèn)痛為主，主要用于抗炎，鎮(zhèn)痛，抑菌，抗病毒作用[11]。一般以提取液的形式應(yīng)用,少數(shù)以動物藥和天然藥物細(xì)粉形式配制。奚望等[12]將實驗中提取得到的蚯蚓蛋白粉末加入海藻酸鈉/殼聚糖空白凝膠劑中，攪勻后即得海藻酸鈉/殼聚糖蚯蚓蛋白凝膠劑，用于大鼠深Ⅱ度燙傷。陳新民等[13]的丹黃凝膠由大黃、黃柏、黃芩、丹參等八味中藥組成，含有醌類、生物堿類和黃酮類等多種成分，臨床上用于治療痤瘡。

2 制備

天然藥物凝膠劑的制備工藝簡單，主要包括基質(zhì)的溶解與藥物成分的混合兩部分。天然藥物提取液一般是根據(jù)藥材中所含的有效成分的理化性質(zhì)，采取適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM行提取得到，包括水煎、浸漬、滲漉、回流法等。最佳提取工藝與某一成分的提取率為指標(biāo)。按一定的因數(shù)水平設(shè)計方案，提取工藝通過對提取溶劑的種類、用量、提取時間進行優(yōu)化得到。必要可適當(dāng)?shù)募兓驖饪s處理。然后選取適宜的基質(zhì)溶解與藥物混合。陳娜等[14]制備的金黃凝膠劑由天花粉、姜黃、黃柏、大黃等天然藥物組成并得提取藥液，使用基質(zhì)卡波姆934，促透劑2%月桂氮酮，pH調(diào)節(jié)劑三乙醇胺，防腐劑0.2%山梨酸鉀。制備工藝：取4%卡波姆934 加2%月桂氮酮、甘油、丙二醇研磨均勻，加適量純化水靜置過夜使之充分溶脹，得凝膠基質(zhì)Ⅰ; 取一定量的提取液加入適量三乙醇胺調(diào)pH為6.0～7.0，攪拌均勻，即得Ⅱ; 將Ⅱ加入Ⅰ，攪拌均勻，加入0.2% 山梨酸鉀，加純化水至全量，即得金黃凝膠。

3 凝膠劑釋放性能

按其對天然藥物有效成分的釋藥速度和程度，優(yōu)選出最適用的基質(zhì)種類和劑量。施海英[15]對水飛薊賓緩釋凝膠劑建立體外釋放率測定方法，并以在1、5、10 h 的釋放率為綜合指標(biāo)，處方優(yōu)選水飛薊賓的用量為1.6g，PEG-400的用量為8 mL，卡波姆940 的用量為0.75 g，所制備的凝膠劑在10 h 內(nèi)具有緩釋的效果，釋放過程符合Higuchi 方程，付毅華等[16]對祛風(fēng)止痹凝膠劑進行體外滲透性試驗，采用改良Franz 擴散池，以離體小鼠皮膚為透皮屏障，以青藤堿為指標(biāo)性成分，得出青藤堿經(jīng)皮吸收過程為零級動力學(xué)過程。

3 質(zhì)量控制

天然藥物凝膠劑一般是從外觀、性狀、含量測量、穩(wěn)定性進行質(zhì)量控制,而穩(wěn)定性檢查則主要包括離心、耐熱耐寒實驗及室溫留樣觀察等。還包括凝膠劑pH 值檢查，微生物限度檢查，用于燒傷或嚴(yán)重創(chuàng)傷的凝膠劑需照無菌檢查法檢查，用于燒傷、皮膚創(chuàng)傷的制劑注意加強無菌的工藝驗證和質(zhì)量控制。凝膠劑應(yīng)遮光密封，置25℃以下儲存，不得冷凍[1]。陳娜[14]對金黃凝膠劑采用薄層色譜法鑒別本品的大黃、黃柏成分，采用HPLC法測定本品君藥姜黃的主要成分姜黃素含量。制定出的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能有效地控制本品的質(zhì)量。曲萍[17]對保婦康抑菌凝膠劑的微生物限度檢查是在pH 6. 8 的磷酸鹽緩沖溶液中，加入硫酸錳，使凝膠中的卡波姆形成沉淀，從而達到破膠的目的，再采用薄膜過濾法去除其抑菌作用，該方法不影響菌體的存活狀態(tài)，該方法穩(wěn)定可靠，破膠完全，去除了卡波姆對薄膜過濾速率的干擾，適用于含抑菌成分的卡波姆凝膠劑的微生物限度檢查。

4 藥理毒理學(xué)研究

凝膠劑多為局部用藥，局部刺激性和毒性試驗是藥品安全性評價必須考察的內(nèi)容。試驗使用的動物為白兔、豚鼠、大鼠、小鼠等。毒理研究可分為正常皮膚和破損皮膚分別考察。胡曉寧[18]毒性試驗研究鞣酸小檗堿抑菌凝膠劑對白兔眼刺激反應(yīng)積分均值均為0，對白兔陰道粘膜刺激指數(shù)為2. 32等，對黏膜有極輕刺激。張青青等[19]對壯藥香花護乳凝膠劑進行皮膚刺激性實驗，將壯藥香花護乳凝膠劑涂于白色家兔背部完整及破損去毛皮膚，凝膠劑對家兔的刺激分值<0．50,對家兔無明顯的局部刺激性。

5 天然藥物凝膠劑新技術(shù)開發(fā)

5.1 微乳凝膠劑 微乳凝膠繼承了微乳能增加難溶性藥物的溶解度、降低皮膚的擴散屏障、增加藥物的經(jīng)皮滲透量等優(yōu)點，提高與皮膚粘附性和涂展性，藥物在微乳凝膠劑中的擴散系數(shù)小，因此藥物可維持更長的作用時間[20-21]。蔣楠等[22]將葛根素制成微乳凝膠,采用直接溶脹法，將卡波姆981加入到載藥微乳中，50000r·min-1離心10min，可得理想的微乳凝膠劑。

5.2 脂質(zhì)體凝膠劑 脂質(zhì)體凝膠繼承了脂質(zhì)體具有生物相容性、靶向性，緩釋性、皮膚刺激小、皮膚角質(zhì)層透過性、藥物穩(wěn)定性的特點?？娖G燕[23]研制延胡索乙素脂質(zhì)體凝膠,采用薄膜分散法，以大豆卵磷脂和膽固醇4∶ 1，以甲醇、PBS( pH = 6.8) 溶液為溶劑，制備延胡索乙素脂質(zhì)體; 再加入水溶性基質(zhì)卡波姆等制成延胡索乙素脂質(zhì)體凝膠劑,體外釋放度在15h之內(nèi)釋放趨于平穩(wěn),提高了延胡索乙素的生物利用度，增加穩(wěn)定性。

5.3 包合物凝膠劑 包合物是由一種化合物分子全部或部分包入另一種化合物分子腔中而形成的絡(luò)合物，常用包合物材料為β-環(huán)糊精。楊明霞[24]對辛蒿凝膠滴鼻劑中揮發(fā)油包合物，考察在光、熱、濕等因素影響下包合物中揮發(fā)油含量沒有明顯變化，而混合物中揮發(fā)油含量均明顯下降。其穩(wěn)定性明顯優(yōu)于未包合揮發(fā)油。段麗萍[25]在傷益凝膠冰片β-環(huán)糊精包合物的研究中,得到冰片最佳包合工藝為飽和水溶液法，在一般溫度下β-環(huán)糊精與冰片的配比為8∶1，包合時間為45 min，冷藏時間12 h，冰片的包封率和收得率高，適用于傷益包合凝膠研制。

5.4 原位凝膠劑 原位凝膠是以溶液狀態(tài)給藥后，能在用藥部位立即發(fā)生相轉(zhuǎn)變，由液態(tài)轉(zhuǎn)化形成非化學(xué)交聯(lián)半固體凝膠的制劑。根據(jù)形成機制的不同，可以將原位凝膠分為溫度敏感型、pH 敏感型、離子敏感型等。朱鐵梁等[26]以泊洛沙姆407 和泊洛沙姆188 為凝膠材料，甲基纖維素為黏度調(diào)節(jié)劑，制備黃芩苷溫敏凝膠，所得凝膠膠凝溫度為35.3 ℃。體外釋放結(jié)果顯示黃芩苷溫敏凝膠在120 min累積釋放率為78.06%。泊洛沙姆 為聚氧乙烯-聚氧丙烯醚嵌段共聚物，泊洛沙姆407 和泊洛沙姆188 是最常用的兩種溫敏材料，是一類新型的高分子非離子表面活性劑，其配合使用可獲得優(yōu)良的溫敏凝膠劑。

6 結(jié)論

現(xiàn)在人們關(guān)注化學(xué)藥品給人類健康帶來的負(fù)面影響，天然藥物制劑備受關(guān)注，從制備和使用的簡便性來講，天然藥物凝膠劑是一個很有前途的劑型，天然藥物性質(zhì)穩(wěn)定是凝膠劑研究開發(fā)需要關(guān)注的一個重點問題，只有藥物性質(zhì)穩(wěn)定的凝膠劑才能進行規(guī)?；a(chǎn)。

在臨床工作中，我們應(yīng)重視肺癌患者血清Cyfra21-1、CEA、NSE水平的變化，這為臨床醫(yī)生提供了很有價值的參考，可作為肺癌骨轉(zhuǎn)移的初篩及監(jiān)測方法，對早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移、肺癌分期、選擇治療方法、提高患者存活率等方面均有重要的臨床意義。

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2014.06.11)