雷公藤甲素研究進(jìn)展

張 迪，凌 雪，濮社班*，周紅華

(1.中國(guó)藥科大學(xué) 生藥學(xué)研究室，江蘇 南京 211198； 2.中國(guó)藥科大學(xué) 分析測(cè)試中心，江蘇 南京 210009)

雷公藤(TripterygiumwilfordiiHook.f.)為衛(wèi)矛科(Celastraceae) 雷公藤屬植物，又名黃騰、黃藤木、斷腸草，產(chǎn)于浙江、安徽、湖南、福建等省。其最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，味辛、苦、性涼，入肝、脾二經(jīng)，通十二經(jīng)絡(luò)，皮有毒，藥用其木質(zhì)部，具有清熱解毒、祛風(fēng)通絡(luò)、舒筋活血、消腫止痛、殺蟲(chóng)止血等功效[1]，其化學(xué)成分主要為生物堿和萜類。

1972 年，Kupchan 等[2]第一次從雷公藤的乙醇提取物中分離并鑒定出了具有顯著抗白血病活性的三環(huán)二萜內(nèi)酯化合物——雷公藤內(nèi)酯醇(Triptolide, 雷公藤甲素)。雷公藤甲素被認(rèn)為是雷公藤的主要活性成分，生物活性廣泛，具有抗炎、免疫抑制、抗生育、抗囊腫和抗腫瘤等作用[3]。本文通過(guò)整理、歸納近期雷公藤甲素的藥代動(dòng)力學(xué)研究、藥理作用研究以及毒性降低研究三個(gè)方面，為其以后更好的研究和利用提供參考。

1 雷公藤甲素的藥代動(dòng)力學(xué)研究

1.1 雷公藤甲素在體內(nèi)的吸收

薛璟等[4]報(bào)道，雷公藤甲素灌流液在各腸段的有效滲透系數(shù)(Peff 3)和10 cm腸段吸收百分比(10 cm % ABS)依次為十二指腸> 結(jié)腸> 空腸> 回腸,各腸段之間無(wú)顯著性差異(P>0.105)。不同濃度(4～20 μmol/L)的雷公藤甲素在腸道內(nèi)的吸收無(wú)顯著性差異(P>0.105)。這說(shuō)明雷公藤甲素在體內(nèi)并無(wú)特異性吸收部位。

1.2 雷公藤甲素在體內(nèi)的分布

余煒等[5]報(bào)道，大鼠靜脈注射雷公藤甲素(200 μg/kg)后其在體內(nèi)分布迅速，廣泛存在于各主要臟器組織中，給藥5 min后以肺、肝、腎濃度最高。消除速度快，1 h后各組織中雷公藤甲素濃度下降明顯，但其在肝和小腸中仍維持較高濃度。

1.3 雷公藤甲素在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化

邵鳳等[6]通過(guò)體外肝微粒體的研究，采用LC/APCI/MS 及LCMS-IT-TOF方法，在體外大鼠肝微粒體溫孵體系中鑒定到3 種羥基化代謝物，并在大鼠尿液及血漿中也找到了此種羥基化代謝物，而膽汁與糞中未見(jiàn)。研究表明，三種代謝物在體內(nèi)相比于原藥滯留時(shí)間延長(zhǎng), 而且雷公藤甲素相對(duì)于其代謝物的轉(zhuǎn)化速度很快，幾乎是在測(cè)定到原藥的同時(shí), 就能在血漿中測(cè)定到其代謝物。

Du 等[7]采用電場(chǎng)軌道阱回旋共振質(zhì)譜儀(LTQ-MS)串聯(lián)氫/氘交換技術(shù)的LC/HR-MS 方法，對(duì)雷公藤甲素在大鼠體內(nèi)的代謝產(chǎn)物進(jìn)行快速的結(jié)構(gòu)鑒定。結(jié)果在大鼠尿液中發(fā)現(xiàn)了雷公藤甲素的38 個(gè)I相代謝物、9 個(gè)II 相代謝物和8 個(gè)氮-乙酰半胱氨酸代謝物。通過(guò)MS/MS 結(jié)構(gòu)鑒定表明，雷公藤甲素主要的I相代謝途徑包括羥基化、水解和去飽和化作用，產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物隨后進(jìn)行II相代謝過(guò)程。氮-乙酰半胱氨酸共軛合物的存在顯示，雷公藤甲素可能生成活性中間產(chǎn)物，這可能與其毒性相關(guān)。

此外，雷公藤甲素體內(nèi)代謝還有一定的性別差異。Liu 等[8]研究顯示，除生殖毒性外，雷公藤甲素對(duì)SD 大鼠的亞急性毒性存在明顯的性別差異，雌性大鼠較雄性大鼠對(duì)雷公藤甲素更為敏感。雷公藤甲素在雄性大鼠肝微粒體內(nèi)的代謝速率明顯高于雌性大鼠，提示可能是某一雄性特異性的CYP450酶參與了雷公藤甲素的代謝。由于雄性大鼠特異性表達(dá)CYP3A 的亞型為CYP3A2，故采用該亞型抗體進(jìn)行酶抑制試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素的在雌雄SD大鼠體內(nèi)代謝差異明顯縮小，且顯著性差異消失。因此，CYP3A2在雄性大鼠肝臟的特異性表達(dá)可能是導(dǎo)致雷公藤甲素在雄性大鼠體內(nèi)代謝快、毒性較小的主要原因之一。

Xue 等[9]采用肝臟特異性CYP450還原酶特異性敲除小鼠(cytochrome P450 reductase knockout, KO)模型，通過(guò)比較KO小鼠與野生型(wild-type, WT)小鼠經(jīng)雷公藤甲素處理后各自的毒性反應(yīng)和毒代動(dòng)力學(xué)過(guò)程，研究肝臟CYP450活性缺失對(duì)雷公藤甲素所致毒性的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在WT小鼠血漿中可以檢測(cè)到雷公藤甲素的單羥基化代謝產(chǎn)物，而在KO小鼠血漿中則未能檢出，提示肝臟CYP450酶系活性對(duì)雷公藤甲素的代謝起著重要作用。上述結(jié)果表明，肝臟CYP450 酶系的失活可以終止雷公藤甲素在肝臟內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化(主要為羥基化反應(yīng))，從而增加其在體內(nèi)的藥物濃度水平，以及改變與之相關(guān)的生物活性和毒性。

2 雷公藤甲素的藥理作用研究

2.1 雷公藤甲素在循環(huán)系統(tǒng)的藥理作用

Zhang Zhengang等[10]研究表明，雷公藤甲素能夠顯著抑制AC(腎上腹主動(dòng)脈縮窄)誘導(dǎo)的心臟超負(fù)荷模型小鼠的心臟纖維化，主要表現(xiàn)為降低心肌膠原蛋白容數(shù)，減輕膠原蛋白沉積，抑制促纖維化因子(血管緊張素Ⅱ)以及促炎癥因子如IL-1β和IL-6的表達(dá)等。與此同時(shí)，雷公藤甲素對(duì)體循環(huán)血壓和循環(huán)血管緊張素Ⅱ水平?jīng)]有影響。

Wen Heling等[11]研究表明，伴隨糖尿病大鼠心臟核因子NF-κB p65活性的增強(qiáng)，促炎癥細(xì)胞因子、細(xì)胞黏附因子活性升高，心肌纖維化且左心室功能受損，而雷公藤甲素能夠通過(guò)NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路改善以上癥狀。

2.2 雷公藤甲素在消化系統(tǒng)的藥理作用

Wu Rong等[12]通過(guò)切除模型小鼠即細(xì)胞因子IL-10缺陷小鼠的回盲腸，后腹腔注射雷公藤甲素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其能夠降低術(shù)后腸內(nèi)炎癥發(fā)生，減輕術(shù)后腸粘結(jié)，抑制細(xì)胞因子如IFN-γ, IL-4, IL-17的表達(dá)水平，尤其是顯著的降低了IFN-γ的表達(dá)，并通過(guò)數(shù)據(jù)分析推斷其作用的機(jī)制為抑制miR-155/SHIP-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和降低炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)水平。

Wang Jiaying等[13]報(bào)道對(duì)雷公藤甲素導(dǎo)致的肝毒性雌性大鼠比雄性大鼠更加敏感。基因組陣列分析顯示雌性大鼠肝臟內(nèi)有3329個(gè)基因與雄性大鼠肝臟內(nèi)基因表達(dá)存在差異。進(jìn)一步分析這些基因的功能，發(fā)現(xiàn)其與胰島素信號(hào)通路、糖代謝、細(xì)胞周期、氧化應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞凋亡相關(guān)。而這與肝臟內(nèi)半胱氨酸蛋白酶-3活性明顯增高和血清葡萄糖減少、 GSH/GSSG 比例降低、 葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸活動(dòng)的結(jié)果相一致。此外，還發(fā)現(xiàn)腎上腺糖皮質(zhì)激素和IGF1也可能參與了雷公藤甲素導(dǎo)致的肝毒性。

2.3 雷公藤甲素在免疫系統(tǒng)的藥理作用

Xu Fei等[14]報(bào)道，雷公藤甲素能夠有效減輕集落因子抗原(CFA)引起的炎癥性疼痛，可能的機(jī)制為通過(guò)調(diào)節(jié)ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，抑制脊髓膠質(zhì)細(xì)胞激活，而后降低促炎癥細(xì)胞因子如IL1-β，IL-6 和TNF-α的表達(dá)水平。

Gu Gyo-Jeong等[15]研究表明雷公藤甲素能夠抑制多聚次黃嘌呤胞嘧啶核苷酸(即TLR3 受體激動(dòng)劑)、脂多糖(即TLR4受體激動(dòng)劑)、巨噬細(xì)胞活化脂肽(即TLR2、TLR6受體激動(dòng)劑)誘導(dǎo)的一氧化氮合酶表達(dá)，而文獻(xiàn)[16]表明失活的iNOS和某些炎癥性疾病緊密相關(guān)，因此推論雷公藤甲素能夠調(diào)節(jié)TLR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及隨后發(fā)生的慢性炎癥反應(yīng)。

2.4 雷公藤甲素在神經(jīng)系統(tǒng)的藥理作用

Wan Bin等[17]通過(guò)向大鼠海馬區(qū)微注射聚合Aβ1-40，建立AD(Alzheimer’s disease)模型大鼠，后給這些AD模型大鼠微注射雷公藤甲素，檢測(cè)雷公藤甲素對(duì)Aβ1-40誘導(dǎo)的樹(shù)突脊變性的作用。結(jié)果顯示，AD模型組大鼠的海馬神經(jīng)元樹(shù)突脊密度交叉點(diǎn)相對(duì)于對(duì)照組有所降低，而相對(duì)于雷公藤甲素治療組則有所增加，進(jìn)一步證實(shí)了雷公藤甲素有能夠緩解AD模型大鼠海馬神經(jīng)元內(nèi)樹(shù)突脊變性的作用。

雷公藤對(duì)促進(jìn)大腦和脊髓的修復(fù)也發(fā)揮重要作用。最近一項(xiàng)研究表明，雷公藤甲素能夠改善創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 模型大鼠的神經(jīng)行為，表現(xiàn)為抑制TBI導(dǎo)致的挫傷范圍增大、細(xì)胞凋亡的增加，減輕水腫，抑制炎癥介質(zhì)TNFα, IL-1β, IL-6, PGI2和PGE2的表達(dá)水平，與此同時(shí)增加了TBI模型大鼠中抗炎因子IL-10的表達(dá)水平[18]。Su Zhida等[19]的研究表明，雷公藤甲素還能夠抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和膠質(zhì)疤痕、以及炎癥反應(yīng)，并最終促進(jìn)脊髓損傷軸突再生和脊髓功能恢復(fù)。

3 降低雷公藤甲素毒性的研究

3.1 合理選擇用藥部位和炮制方法

張少燕等[20]研究發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素的含量根皮部最高，其次是雷公藤全葉;而根木質(zhì)部生物堿、三萜類成分含量高于二萜類成分。故使用時(shí)應(yīng)取其根木質(zhì)部,且嚴(yán)格剝凈根皮部,去除毒性部分,保留活性部分。

田磊磊等[21]根據(jù)傳統(tǒng)炮制經(jīng)驗(yàn)和炮制減毒理論自擬雷公藤蒸制工藝，采用HLPC檢測(cè)雷公藤生品及蒸制品中雷公藤甲素的含量，比較炮制前后雷公藤甲素的含量變化，發(fā)現(xiàn)雷公藤生品及蒸制品中雷公藤甲素含量的測(cè)定結(jié)果為: 二者雷公藤甲素的平均含量分別為均含量分別為11.53 μg/g,7.11 μg/g,RSD分別為4.32%,3.35%。表明雷公藤經(jīng)蒸制后毒性成分雷公藤甲素含量明顯降低。

3.2 雷公藤甲素結(jié)構(gòu)修飾及轉(zhuǎn)化

(5R)-5-羥基雷公藤內(nèi)酯醇(LLDT-8,(5R)-5-hydroxytriptolide)是雷公藤內(nèi)酯醇經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)修飾優(yōu)化后得到的全新結(jié)構(gòu)新化合物，保留了免疫抑制活性，同時(shí)降低了難以跨越的該類化合物的毒性門檻。有報(bào)道稱LLDT-8對(duì)多種自身免疫性疾病動(dòng)物模型(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化癥，免疫性肝損傷，肺纖維化等)和移植排斥反應(yīng)(心肌移植，骨髓移植)具有治療作用[22]。

Ning Lili等[23]運(yùn)用Cunninghamella blakesleana (AS 3.970)對(duì)雷公藤甲素進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，得到4個(gè)新的雷公藤甲素結(jié)構(gòu)相似產(chǎn)物，分別為5α-羥基雷公藤內(nèi)酯醇，1β-羥基雷公藤內(nèi)酯醇，19α-羥基雷公藤內(nèi)酯醇，19β-羥基雷公藤內(nèi)酯醇。體外細(xì)胞篩選發(fā)現(xiàn)這4種產(chǎn)物對(duì)某些人腫瘤細(xì)胞株有細(xì)胞毒活性。Ning 等[24]還利用長(zhǎng)春花懸浮細(xì)胞培養(yǎng)對(duì)雷公藤甲素進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，分離純化得到雷公藤內(nèi)酯三醇，并進(jìn)行細(xì)胞毒性研究，發(fā)現(xiàn)該轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的細(xì)胞毒性小于雷公藤甲素。

3.3 雷公藤甲素前體藥物研究

PG490-88Na(Triptosar),是雷公藤甲素的14-琥珀酸鹽，雷公藤甲素水溶性前藥，可在血液中轉(zhuǎn)化為雷公藤甲素[25]。它可以有效降低移植器官的加速型排斥反應(yīng)和預(yù)防慢性排斥反應(yīng)，并能夠有效減緩植入小鼠的人結(jié)腸和前列腺腫瘤的生長(zhǎng)[26]。

Minnelide是另外一種水溶性良好的雷公藤甲素前體藥物，由美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)科學(xué)家合成，在體內(nèi)外都可以轉(zhuǎn)化成雷公藤甲素[27]。它具有良好的抗癌效果且毒性較小，在體內(nèi)可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和腫瘤消退[28]。

3.4 改良雷公藤甲素給藥劑型

Xu Lingyun等[29]考察了大鼠靜脈注射雷公藤甲素聚合膠束(雷公藤甲素-PM)和雷公藤甲素導(dǎo)致的急性毒性和亞急性毒性。結(jié)果表明，雷公藤甲素-PM和雷公藤甲素的LD50分別為1.06 mg/kg和0.83 mg/kg。亞急性毒性研究表明，相對(duì)于對(duì)照組，二者都能降低血清AST(天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶)活性，睪丸ACP(酰基載體蛋白)活性，并顯著提升脾腺指數(shù)。但相對(duì)于雷公藤甲素來(lái)說(shuō)，雷公藤甲素-PM能夠顯著地提高睪丸ACP(?；d體蛋白)活性，并降低血清中MDA(丙二醛)的水平，即降低雷公藤甲素造成的亞急性毒性。

Chen Lihua等[30]探討了雷公藤甲素微乳凝膠(MBH)的物理化學(xué)性質(zhì)和經(jīng)皮滲透性。結(jié)果表明，雷公藤甲素的負(fù)載不會(huì)改變微乳凝膠內(nèi)在的互聯(lián)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，且體外檢測(cè)發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素-MBH具有良好的皮膚滲透性。推測(cè)MBH有望成為雷公藤甲素經(jīng)皮給藥的良好媒介。

Mei Zhinan等[31]對(duì)雷公藤固體脂質(zhì)納米粒和雷公藤微乳局部給藥進(jìn)行對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)兩種劑型都對(duì)雷公藤甲素經(jīng)皮給藥有一定的促進(jìn)作用。不同的是對(duì)卡拉膠引起的小鼠足腫脹雷公藤固體脂質(zhì)納米粒的抗炎效果優(yōu)于雷公藤微乳效果，而在由弗氏完全佐劑引起的小鼠足腫脹效果正好相反。

4 展 望

如何降低雷公藤甲素的毒性，同時(shí)不影響其藥理活性一直是雷公藤甲素研究者關(guān)注的焦點(diǎn)。從雷公藤甲素藥代動(dòng)力學(xué)的角度來(lái)看，設(shè)計(jì)水溶性良好的雷公藤甲素前體藥物是不錯(cuò)的選擇。另外可以從生物轉(zhuǎn)化的角度，得到毒副作用較小的雷公藤甲素結(jié)構(gòu)類似物，再加以劑型的改良，期望能夠得到較好作用的雷公藤甲素藥物。

參考文獻(xiàn)：

[1] 李云生，吳華.雷公藤的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥學(xué)雜志，1991,11(8):33-34.

[2] Kupchan S M, Court W A, Dailey R G, et al. Triptolide and tripdiolide, novel antileukemic diterpenoid triepoxides fromTripterygiumwilfordii[J]. Journal of American Chemistry Society,1972,94(20):7194-5.

[3] Liu Q. Triptolide and its expanding multiple pharmacological functions[J]. International Immunopharmacology, 2011,11(3):377-83.

[4] 薛璟，賈曉斌，譚曉斌，等.雷公藤甲素大鼠在體腸吸收特性研究[J].中草藥,2010,41(1):86-9.

[5] 余煒.雷公藤內(nèi)酯醇在大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)及組織分布研究[D].福州：福建醫(yī)科大學(xué),2007.

[6] 邵鳳，王廣基，孫建國(guó)，等.雷公藤甲素在大鼠體內(nèi)外的代謝轉(zhuǎn)化研究[C]∥第五屆全國(guó)雷公藤學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編,2008:485-504.

[7] Du F, Liu T, Wang Y, et al. Metabolite identification of triptolide by data-dependent accurate mass spectrometric analysis in combination with online hydrogen/deuterium exchange and multiple data-mining techniques[J]. Rapid Communication in Mass Spectrometry,2011,25(20):3167-77.

[8] Liu L, Jiang Z, Liu J, et al. Sex differences in subacute toxicity and hepatic microsomal metabolism of triptolide in rats[J]. Toxicology,2010,271(1-2):57-63.

[9] Xue X, Gong L, Qi X, et al. Knockout of hepatic P450 reductase aggravates triptolide-induced toxicity[J].Toxicology Letters,2011,205(1):47-54.

[10] Zhang Zhengang, Qu Xinkai, Ni Yue, et al. Triptolide protects rat heart against pressure overload-induced cardiac brosis[J]. International Journal of Cardiology,2013,168:2498-2505.

[11] Wen Heling, Liang Zhongshu, Zhang Rui, et al. Anti-inflammatory effects of triptolide improve left ventricular function in a rat model of diabetic cardiomyopathy[J]. Cardiovascular Diabetology,2013,12:50.

[12] Wu Rong, Li Yi，Guo Zhen, et al. Triptolide ameliorates ileocolonic anastomosis inflammation in IL-10 deficient mice by mechanism involving suppression of miR-155/SHIP-1 signaling pathway[J]. Molecular Immunology,2013,56:340-346.

[13] Wang Jiaying, Jiang Zhenzhou, Ji Jinzi, et al. Gene expression profiling and pathway analysis of hepatotoxicity induced by triptolide in Wistar rats[J]. Food and Chemical Toxicology,2013,58:495-505.

[14] Xu F, Li Y, Li S, et al. Complete Freund’s Adjuvant (CFA) induced acute inflammatory pain could be attenuated by Triptolide via inhibiting spinal glia activation in rats[J]. Journal of Surgical Research,2014,188(1):174-182.

[15] Gu Gyo-Jeong, Eom Sang-Hoon, Youn Hyung-Sun . Triptolide Inhibits Inducible Nitric Oxide Synthase Expression Induced by Toll-like Receptor Agonists[J]. Journal of Toxicology and Environment Health,2013,5(1):15-19.

[16] Moncada, S. Nitric oxide: discovery and impact on clinical medicine[J]. Journal of the Royal Society of Medicine,1999,92:164-169.

[17] Wan Bin, Hu Xiaoling, Nie Jing, et al. Effects of triptolide on degeneration of dendritic spines induced by Aβ1-40injection in rat hippocampus[J]. Journal of the Neurological Science,2014,35(1):35-40.

[18] Lee H F, Lee T S, Kou Y R. Anti-inflammatory and neuroprotective effects of triptolide on traumatic brain injury in rats[J]. Respiratory Physiology & Neurobiology,2012,18(2):1-8.

[19] Su Z, Yuan Y, Cao L, et al. Triptolide promotes spinal cord repair by inhibiting astrogliosis and inflammation[J]. Glia,2010,58:901-915.

[20] 張少燕,范永升,沈煒,等.雷公藤不同部位中6個(gè)單體成分的含量比較[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2013,31(5):1122-1125.

[21] 田磊磊，譚鵬，李飛.雷公藤炮制前后雷公藤甲素的含量比較研究[C]∥中藥炮制技術(shù)、學(xué)術(shù)交流暨產(chǎn)業(yè)發(fā)展高峰論壇論文集,2010:340

[22] 秦萬(wàn)章.雷公藤研究現(xiàn)狀和思考[C]∥2011全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編,2011:32-37.

[23] Ning Lili, Zhan Jixun, Qu Guiqin, et al. Biotransformation of triptolide byCunninghamellablakesleana[J]. Tetrahedron,2003,59:4209-4213

[24] Ning L L, Han J, Zhang X Y, et al. Biotransformation of triptolide and triptonide by cell suspension cultures ofCatharanthusroseus[J]. Journal of Asian Natural Product Research,2004,6(2):93-97.

[25] Fidler J M, Li K, Chung C, et al. PG490-88, a derivative of triptolide, causes tumor regression and sensitizes tumors to chemotherapy[J]. Molecular Cancer Therapeutics,2003,2(9):855-62.

[26] Pan F, Fisniku O, Wynn C, et al. PC490-88, a new immunosuppressant, effectively prevents acute and chronic rejection in rat renal allografts[J]. Transplantation Proceedings,2005,37(1):134-6.

[27] Zhou Z L, Yang Y X, Ding J, et al. Triptolide: structural modifications, structure-activity relationships, bioactivities, clinical development and mechanisms[J]. Natural Products Report,2012,29(4):457-75.

[28] Phillips P A, Dudeja V, Mc Carroll, et al. Triptolide induces pancreatic cancer cell death via inhibition of heat shock protein 70[J]. Cancer Research,2007,67(19):9407-16.

[29] Xu Lingyun, Qiu Yinsheng, Xu Huibi,et al. Acute and subacute toxicity studies on triptolide and triptolide-loaded polymeric micelles following intravenous administration in rodents[J]. Food and Chemical Toxicology,2013,57:371-379.

[30] Chen Lihua, Zhao Xiaoting, Cai Jia, et al.Triptolide-loaded microemulsion-based hydrogels: physical properties and percutaneous permeability[J]. Acta Pharmaceutica Sinica B,2013,3(3):185-192.

[31] Mei Zhinan, Chen Huabing, Weng Ting, et al. Solid lipid nanoparticle and microemulsion for topical delivery of triptolide[J]. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics,2013,56:189-196.