許書萍

兒科藥物制劑設(shè)計原理與新劑型開發(fā)

許書萍

目前，兒科藥物制劑發(fā)展的主要問題是患兒用藥劑量不易準確掌握和依從性差，臨床確定給藥劑量時除了要結(jié)合患兒的年齡、體重外，還應考慮聯(lián)合用藥的不良影響。通過改善經(jīng)皮給藥貼劑、口腔速崩片和直腸給藥制劑的掩味和口感，可提高兒童的用藥依從性。而不良反應小、療效顯著、符合兒童用藥特點以及生物利用度高的制劑是兒科新劑型開發(fā)的研究方向。為研究分析發(fā)達國家對兒童藥物制劑設(shè)計與新劑型的開發(fā)進展，本文分析歸納文獻，針對兒科藥物制劑設(shè)計原理與新劑型開發(fā)進行綜述，以供參考。

兒科；藥物制劑設(shè)計；新劑型

第六次全國人口普查表明，我國大陸14歲以下的兒童約占總?cè)丝诘?6.6%，適于臨床使用的制劑僅占2%。目前在我國可用的3500余種臨床藥物中，專供兒童使用的僅有60余種（含中成藥）。相關(guān)研究結(jié)果顯示[1]，我國兒童藥物不良反應率約為12.9%，其中新生兒約占24.0%，比成年人的6.9%明顯要高。我國每年因為藥物不良反應導致死亡的事件中，兒童占1/3，病死率如此之高是由于劑型不合適或者給藥劑量不準確，已成為兒童安全用藥的巨大隱患。因此，為保證兒童有效、安全的用藥，加強對兒科藥物制劑的設(shè)計與新劑型的開發(fā)變得十分重要。本研究就目前國內(nèi)外對兒童藥物新劑型的發(fā)展和研發(fā)進行綜述。

1 設(shè)計兒科藥物制劑時需關(guān)注的問題

1.1 盡量選用依從性高的制劑和給藥途徑 依從性是指患者對藥物接受的程度。依從性高的制劑能夠明顯提高人類尤其是兒童的治愈率。在劑型選擇方面，不同年齡段的兒童所用劑型不同。例如兩歲以內(nèi)的兒童盡量選擇滴劑，而學齡期兒童可用咀嚼片、泡騰片或口崩片等。此外，可以選擇一些半衰期比較長的衍生物，使患兒的服藥次數(shù)有效減少，保證家屬、患兒、護士容易掌握，同時能夠使兒童用藥依從性得以提高。近些年來出現(xiàn)的阿奇霉素三日療法，每日只需服藥1次，兒童用藥的依從性可以明顯提高。

根據(jù)患兒病情輕重、給藥目的和本身藥性確定兒科制劑的給藥途徑。在兒科給藥途徑方面堅持以下原則：①可以口服給藥的患兒，進行胃腸道給藥安全檢查，例如地高辛，口服治療效果明顯好于肌內(nèi)注射，應予以注意；②皮下注射能夠使周圍組織造成損害，同時容易出現(xiàn)吸收不良，因此不適合新生兒使用；③與肌內(nèi)注射相比，地西泮溶液經(jīng)直腸灌注效果更好，能夠迅速有效控制小兒驚厥；④兒童經(jīng)皮膚黏膜用藥易吸收，但也容易中毒，因此在進行體外用藥時要加強用藥觀察。

1.2 劑量的準確性 兒童用藥劑量是一項較為復雜的問題，一方面，在對兒童用藥時，往往會將片劑粉碎溶于水中或掰開，或?qū)⒛z囊的外殼去掉后溶于水中給予患兒服用，但這種行為會造成劑量差異。據(jù)統(tǒng)計，護士或家屬自行掰藥的情況下，藥片重量較標準重量比較相差甚至可達50%[2]。另一方面，應結(jié)合臨床經(jīng)驗和患兒具體的病情計算兒童的用藥劑量，可以選擇使用的計算方法包括體表面積法、體重法、折算法和年齡法等，在聯(lián)合用藥時，要注意是否有藥物濃度比較單一的用藥變化，并及時對劑量進行調(diào)整。

2 口服藥物新劑型

2.1 經(jīng)皮給藥貼劑 經(jīng)皮給藥貼劑適用于某些肝首過消除作用大及胃腸滅活高的藥物，使無創(chuàng)傷性給藥成為一種可能，可直接作用于靶部位，長期維持較恒定的血藥濃度，因此可減少臨床給藥次數(shù)；同時經(jīng)皮給藥貼劑可避免口服給藥帶來的的不良反應，無注射疼痛，兒童樂于接受；且一旦發(fā)生不良反應，可隨時終止給藥。但兒童皮膚較薄，透皮吸收率較高，因此要注意切勿發(fā)生藥物吸收過量的現(xiàn)象。另外，經(jīng)皮給藥貼劑可能會刺激皮膚致敏，所以在兒童使用貼劑時，護士和患兒家屬應密切觀察，一旦有不良反應發(fā)生要立即清除藥物，避免藥物對患兒皮膚造成嚴重損傷。

2.2 口腔速崩片 口腔速崩片是指使用少量水或不用水服用，無需咀嚼，藥劑遇唾液后迅速溶解或崩解，藥劑即可入胃快速起效。其制備工藝理念一般分為濕法壓制法、一般壓制法和壓模法三種。口腔速崩片具有依從性高、吸收快、不良反應低等優(yōu)點。但口腔速崩片解崩于口腔時，具有一定的苦澀感和刺激性藥味，單一的添加矯味劑或芳香劑不足以改善口感，將其與樹脂混合而制成的包衣或藥劑掩味效果良好。口腔速崩片在兒童口服用藥方面具有廣闊的應用前景。

2.3 直腸給藥新劑型 灌腸或直腸給藥適用于易發(fā)生惡心、嘔吐等不良反應且容易被吸收的藥物。臨床常用的有用于保留灌腸的水合氯醛、開塞露、小兒非甾體抗炎栓劑等。麻黃湯對治療兒童流感有效，但其特殊的氣味很難讓兒童接受，另外，也很難保證授乳期嬰兒用藥劑量的準確。Nishimura等[3]研制的麻黃湯栓劑克服了上述問題，通過臨床試驗證實，麻黃湯栓劑可以有效控制體溫升高等流感癥狀，是一種對兒童治療效果理想的抗流感制劑。

3 小結(jié)

兒科制劑研發(fā)的主要目標是提高兒童用藥依從性，且劑量準確。當前，在眾多劑型中，采用掩味技術(shù)的經(jīng)皮吸收貼劑、口腔速崩片、直腸栓劑是較為理想的兒童制劑類型，在臨床被廣泛應用，且具有良好的應用前景，備受醫(yī)務工作者和患兒的青睞。

[1] Zhao EL,Wu JH,Gao ME,et al.Analysis on current situation and major influential factors of serious adverse reaction caused by children using drugs[J].Chin J Hosp Pharm,2010,30(19):1700-1703.

[2] Teng J,Song CK,Williams RL,et al.Lack of medication dose uniformity in commonly split tablets[J].J Am Pharm Assoc, 2002, 42(2):195-199.

[3] Nishimura N,Toi N,Uemura T,et al.Pharmaceuitical analysis and clinical effeicacy of Kampo Medicine,Maoto,extract suppository against pediatric febrile symptoms[J].Ykugaku Zasshi,2009,129(6): 759-766.

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1673-5846(2014)06-0017-02

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