瑞舒伐他汀與阿托伐他汀療效性及安全性比較

盧聰 綜述 陳航 審校

(成都市第一人民醫(yī)院，四川成都 610016)

瑞舒伐他汀自2002年上市以來，多個(gè)研究都證明其降脂療效優(yōu)于其他任何他汀類降脂藥物[1]。至2004年，Wolfe[2]的研究提示低劑量的瑞舒伐他汀與其他他汀類藥物相比，發(fā)生嚴(yán)重腎損傷、腎功能衰竭、橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)更高。同年3月，一封送至美國食品藥品管理局(FDA)的公眾請?jiān)笗笕鹗娣ニ〕肥?，但隨后FDA綜訴了所有證據(jù)，否定了撤市的請求。

至此，對于瑞舒伐他汀與其他他汀類藥物療效和安全性的比較成為了學(xué)術(shù)界爭議的熱點(diǎn)問題。Alsheikh-Ali等[3]在2005年分析了 FDA不良事件自愿報(bào)告(FDA’s Spontaneous Adverse Event Reports)的資料，并指出瑞舒伐他汀可能會(huì)增加橫紋肌溶解、蛋白尿、腎病及腎衰竭等風(fēng)險(xiǎn)。但資料本身也可能存在偏倚，可能是因?yàn)樾滤幬锔芤鸫蠹谊P(guān)注，醫(yī)生和患者也更能察覺到它的不良反應(yīng)。隨后，Zipes等[4]綜合了所有的研究資料和FDA的不良事件報(bào)告系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示與其他他汀類藥物相比，瑞舒伐他汀并不會(huì)增加額外的風(fēng)險(xiǎn)，僅在高于最大推薦劑量的時(shí)候(＞40 mg/d)，會(huì)出現(xiàn)輕微的管型尿。經(jīng)過近10年的研究，臨床證據(jù)進(jìn)一步的充實(shí)，人們對瑞舒伐他汀的認(rèn)識(shí)也進(jìn)一步加深?，F(xiàn)就瑞舒伐他汀與目前使用最廣泛的阿托伐他汀之間的療效性和安全性評價(jià)做一綜述。

1 療效性比較

1.1 降低低密度脂蛋白膽固醇效果

他汀類的降脂療效是隨劑量增加而增大的，研究表明[1]瑞舒伐他汀10～40 mg，可降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)55% ～65%，阿托伐他汀10～80 mg能降低LDL-C 40% ～50%，兩種他汀降脂效果均明顯高于氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀及洛伐他汀。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，瑞舒伐他汀在高脂血癥[5-6]、代謝綜合征[7]、糖尿病[8]或者冠心病[9]患者中，降低 LDL-C的程度明顯強(qiáng)于阿托伐他汀。

LUNAR實(shí)驗(yàn)[9]納入825例急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者，隨機(jī)分為瑞舒伐他汀20 mg組(RSV20)、瑞舒伐他汀40 mg組(RSV40)和阿托伐他汀80 mg組(ATV80)。結(jié)果顯示RSV40降低LDL-C的程度明顯高于 ATV80(46.8%vs 42.7%，P=0.02)，RSV20與ATV80降低 LDL-C比率相當(dāng)(42.0%vs 42.7%)。SATURN研究[10]結(jié)果表明40 mg瑞舒伐他汀降低LDL-C程度強(qiáng)于阿托伐他汀80 mg，LDL-C水平分別為1.62 mmol/L和1.82 mmol/L。

Nicholls等[11]的meta分析納入了32 258例患者，比較了瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀的降脂效果。瑞舒伐他汀5 mg、10 mg、20 mg分別降低LDL-C比率為38.8%、44.1%和49.5%，與阿托伐他汀20 mg、40 mg和80 mg相當(dāng)，分別降低LDL-C 41.4%、46.2%和50.2%。而瑞舒伐他汀40 mg降低LDL-C效果(54.7%)則明顯優(yōu)于阿托伐他汀80 mg(50.2%)。對于低密度脂蛋白(LDL)達(dá)標(biāo)率，瑞舒伐他汀也明顯優(yōu)于阿托伐他汀。在基線LDL-C＜3.37 mmol/L的患者中，瑞舒伐他汀40 mg可使83.5%患者LDL-C降低到1.80 mmol/L以下，而阿托伐他汀80 mg能使76.4%的患者達(dá)標(biāo)。Wlodarczyk等[6]的meta分析發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀與阿托伐他汀劑量比為1∶1或者1∶2時(shí)，瑞舒伐他汀降脂效果強(qiáng)于阿托伐他汀，當(dāng)劑量比為1∶4時(shí)，降脂效果相當(dāng)。另一個(gè)meta分析[12]也得到相似的結(jié)果，且在載脂蛋白A1(ApoA1)、LDL/HDL(高密度脂蛋白)、非HDL/HDL、總膽固醇/HDL和ApoB/ApoA1方面，均優(yōu)于阿托伐他汀。中國也在2004～2005年對瑞舒伐他汀進(jìn)行了多中心隨機(jī)對照的注冊研究[13]，10 mg/d瑞舒伐他汀對LDL-C的降低程度(45.6%vs 39%)及LDL-C達(dá)標(biāo)率(78%vs 72.7%)均明顯高于10 mg/d的阿托伐他汀。

1.2 逆轉(zhuǎn)斑塊效果

既往的研究表明，常用的他汀類降脂藥可以延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展，阿托伐他汀可穩(wěn)定粥樣斑塊，但不能使粥樣斑塊逆轉(zhuǎn)。REVERSAL研究[14]中，大劑量的阿托伐他汀(80 mg/d)治療18個(gè)月后，能阻止冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的進(jìn)展(斑塊體積降低0.4%)，常規(guī)劑量的普伐他汀(40 mg/d)不能阻止粥樣斑塊的進(jìn)展(斑塊體積增加2.7%)。2006年，ASTEROD研究[15]是第一個(gè)證實(shí)瑞舒伐他汀能逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，具有重要的意義。該研究納入507例冠心病患者，接受瑞舒伐他汀40 mg/d治療，2年后349例患者行血管內(nèi)超聲檢查(IVUS)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，63.6%的患者粥樣斑塊體積變小，病變最重的10 mm血管節(jié)段內(nèi)總的斑塊體積減少了9.1%(65 mm降至59 mm，P＜0.01)。SATURN 研究[10]比較了瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的逆轉(zhuǎn)效果，結(jié)果也在最近公布。該研究納入了1 039例冠心病患者，分別給予阿托伐他汀80 mg/d或者瑞舒伐他汀40 mg/d治療104周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀組斑塊體積降低1.22%，高于阿托伐他汀組(降低0.99%)，但差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。瑞舒伐他汀組總的斑塊體積降低6.39 mm3，明顯大于阿托伐他汀組(降低4.42 mm3)。Lee等[16]的研究表明，6個(gè)月的常規(guī)劑量他汀治療(瑞舒伐他汀 10 mg/d，阿托伐他汀20 mg/d)，也能明顯逆轉(zhuǎn)輕度的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化(管腔狹窄20% ～50%，病變長度＞10 mm)的斑塊進(jìn)展，且瑞舒伐他汀組粥樣斑塊體積的變化率明顯高于阿托伐他汀組(－7.4%vs－3.9%，P=0.018)。

頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(CIMT)是評估早期動(dòng)脈粥樣硬化簡便而快速的無創(chuàng)檢查，是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。METEOR研究[17]納入了984例低風(fēng)險(xiǎn)的年輕患者，給予瑞舒伐他汀40 mg/d治療2年，發(fā)現(xiàn)最大的CIMT顯著減小(減少0.003 8 mm/年)，平均的CIMT變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此研究表明瑞舒伐他汀可能會(huì)逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈內(nèi)中膜逐漸增厚的過程。Riccioni等[18]的研究表明，低劑量的瑞舒伐他汀(10 mg/d)同樣能降低高脂血癥患者左側(cè)CIMT 26.6%和右側(cè)CIMT 22.3%。

1.3 抗炎作用

他汀類降脂藥可明顯降低γ-干擾素(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)及 C反應(yīng)蛋白(CRP)等炎癥因子。他汀類藥物可降低CRP水平約30%，Takagi等[19]的meta分析結(jié)果顯示，阿托伐他汀能降低CRP水平39%，瑞舒伐他汀能降低35.9%，而普伐他汀和辛伐他汀僅能降低15.7%和22.6%。JUPITER研究是一項(xiàng)具有重要意義的大型臨床研究，該研究[20]納入17 802例LDL-C正常但高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)升高(＞2 mg/dL)的患者，分別給予瑞舒伐他汀20 mg/d及安慰劑。結(jié)果表明瑞舒伐他汀可降低CRP水平約50%，hs-CRP水平約37%，并使心血管死亡、心肌梗死及腦卒中等首要終點(diǎn)事件發(fā)生率降低44%。Anagnostis等[21]發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀與阿托伐他汀均能明顯降低hs-CRP，但兩者降低hs-CRP的程度無差異。

1.4 心血管事件的預(yù)防

JUPITER研究[20]結(jié)果提示，瑞舒伐他汀不僅明顯降低CRP，且明顯降低聯(lián)合終點(diǎn)事件(心肌梗死、腦卒中、血運(yùn)重建、住院率、心血管死亡)的發(fā)生率(HR0.56，95%CI0.46～0.69)。5年內(nèi)心肌梗死發(fā)生率減少了54%，腦卒中發(fā)生率減少了48%，心血管病死率下降47%。2009年發(fā)布了JUPITER的第二項(xiàng)研究[22]，接受瑞舒伐他汀治療并成功達(dá)到靶目標(biāo)(LDLC＜1.81 mmol/L，hs-CRP＜2 mg/L)組的心血管風(fēng)險(xiǎn)降低 65%。CORONA研究[23]根據(jù) hs-CRP水平(2 mg/L)，把心力衰竭患者(NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí))分為兩組，分別接受瑞舒伐他汀和安慰劑治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn):高濃度hs-CRP是心力衰竭患者預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，瑞舒伐他汀可降低患者的hs-CRP水平，降低hs-CRP＞2 mg/L的心力衰竭患者病死率11%，減少冠狀動(dòng)脈不良事件的發(fā)生率，減少患者住院時(shí)間，減少心肌梗死、腦卒中的發(fā)生率，但不能使hs-CRP＜2 mg/L的心力衰竭患者受益。不同他汀類藥物對冠心病患者預(yù)后影響的臨床研究較少，目前還無比較瑞舒伐他汀與阿托伐他汀的大型臨床研究。PROVE-IT研究[24]證明80 mg阿托伐他汀在減少心絞痛及血運(yùn)重建方面優(yōu)于40 mg阿托伐他汀。IDEAL研究[25]顯示相對于辛伐他汀20 mg，80 mg阿托伐他汀可明顯減少心肌梗死、外周動(dòng)脈疾病、冠狀動(dòng)脈重建的比率。

2 安全性比較

他汀類總的不良事件發(fā)生率較低，目前不良反應(yīng)數(shù)據(jù)主要從大型臨床試驗(yàn)和各國FDA的不良報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫獲得。不良報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)可能存在選擇偏倚及較多混雜因素，得出結(jié)論前需進(jìn)行仔細(xì)而慎重的評價(jià)。而隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)(RCT)往往限制條件較多，總的不良事件發(fā)生率低，臨床價(jià)值相對有限。

2.1 肌肉毒性

他汀類相關(guān)性肌痛發(fā)生率大約為5%，肌病的發(fā)生率大約為0.1%，橫紋肌溶解發(fā)生率為0.01%。Zipes等[4]分析了早期FDA的不良事件報(bào)告系統(tǒng)的數(shù)據(jù)(2001～2004年)，結(jié)果顯示與其他他汀類藥物相比，瑞舒伐他汀并不會(huì)增加肌肉毒性的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。而Hoffman等[26]分析了2005～2011年FDA不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀的肌肉毒性明顯高于其他他汀類藥物。肌肉毒性總的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)依次是:瑞舒伐他汀＞阿托伐他?。拘练ニ。酒辗ニ　致宸ニ?，提示降脂效果越強(qiáng)，肌肉毒性可能也越大。JUPITER研究[20]發(fā)現(xiàn)20 mg/d瑞舒伐他汀治療，肌痛肌無力發(fā)生率為16%，肌病的發(fā)生率為0.1%，肌溶解的發(fā)生率＜0.001%，與安慰劑對照無明顯差異。SATURN研究[10]比較了大劑量瑞舒伐他汀和阿托伐他汀(瑞舒伐他汀:40 mg/d，阿托伐他汀:80 mg/d)對冠狀動(dòng)脈斑塊的作用。在評價(jià)不良反應(yīng)方面，兩組肌酸激酶升高10倍以上的發(fā)生率均較低(瑞舒伐他汀:0.1%，阿托伐他汀:0.6%)，無明顯差異。

2.2 腎毒性

JUPITER研究[20]為目前為止樣本量最大的雙盲RCT研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與空白對照相比，瑞舒伐他汀并不會(huì)增加腎功能損害[腎小球?yàn)V過率(GFR)值變化]的風(fēng)險(xiǎn)。SATURN研究[10]為大劑量他汀對斑塊逆轉(zhuǎn)的研究，發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀40 mg/d能明顯增加蛋白尿發(fā)生率(瑞舒伐他汀40 mg/d vs阿托伐他汀80 mg/d:3.8%vs 1.7%，P=0.02)。Zipes等[4]對早期的FDA的不良事件報(bào)告系統(tǒng)的數(shù)據(jù)(2001～2004年)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)大劑量的瑞舒伐他汀(40 mg/d)會(huì)出現(xiàn)輕微的管型尿。Sakaeda等[27]分析了2004～2009年 FDA的不良事件報(bào)告系統(tǒng)關(guān)于腎臟不良事件的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與其他他汀類藥物相比，瑞舒伐他汀不會(huì)增加腎功能衰竭和血肌酐升高的風(fēng)險(xiǎn)。PLANETI研究[28]提示阿托伐他汀在保護(hù)腎功能(GFR值變化)方面優(yōu)于瑞舒伐他汀，URANUS研究[29]則證實(shí)瑞舒伐他汀優(yōu)于阿托伐他汀，其余研究都未發(fā)現(xiàn)明顯差異。Wu等[30]的meta分析顯示，與空白對照相比，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對高風(fēng)險(xiǎn)患者的腎功能都具有保護(hù)作用，進(jìn)一步對瑞舒伐他汀和阿托伐他汀頭對頭研究進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)兩者對于GFR的影響無明顯差異(SD:－0.01，95%CI－0.18～0.16，P=0.89)，但發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀會(huì)明顯增加蛋白尿發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(ratio of means:1.23，95%CI1.05 ～ 1.43，P=0.038)。Savarese 等[31]的meta分析也得到了類似的結(jié)果。

2.3 肝毒性

他汀類藥物對轉(zhuǎn)氨酶升高的風(fēng)險(xiǎn)總體較低。JUPITER研究[20]發(fā)現(xiàn)與安慰劑對照，20 mg瑞舒伐他汀不會(huì)增加肝功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶大于基線值3倍以上的發(fā)生率約為0.3%。SATURN研究[10]顯示瑞舒伐他汀40 mg/d組轉(zhuǎn)氨酶升高(大于正常值上線3倍以上)的發(fā)生率為2.0%，明顯高于阿托伐他汀80 mg/d治療組的 0.7%(P=0.04)。Zipes等[4]對 FDA的不良事件報(bào)告系統(tǒng)的數(shù)據(jù)(2001～2004年)分析結(jié)果則提示，與阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀相比較，瑞舒伐他汀無明顯增加轉(zhuǎn)氨酶升高的風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 對血糖及糖尿病的影響

近期，美國、歐盟藥品監(jiān)督管理部門先后發(fā)布了有關(guān)他汀類藥品的安全性信息，警示他汀類的血糖異常等不良反應(yīng)和藥物相互作用。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心也發(fā)布了相應(yīng)的不良反應(yīng)信息通報(bào)。JUPITER研究[20]納入高CRP的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰劑對照，20 mg/d的瑞舒伐他汀在降低CRP的同時(shí)，增加了新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)27%(P=0.01)，而糖化血紅蛋白和空腹血糖的水平無較大影響。Sattar等[32]對包括91 140例受試者的13項(xiàng)他汀類藥物試驗(yàn)進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，結(jié)果表明他汀類藥物治療可使新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)升高9%(OR=1.09，95%CI1.02 ～1.17)，各試驗(yàn)之間基本無異質(zhì)性。經(jīng)研究者計(jì)算，該結(jié)果表示每1 000人/年將增加約1例糖尿病患者。Rajpathak等[33]的薈萃分析包含了6項(xiàng)他汀類藥物試驗(yàn)，共計(jì)57 593例受試者，同樣指出糖尿病風(fēng)險(xiǎn)有輕微升高(RR=1.13，95%CI1.03 ～1.23)。

CORALL研究[34]提示80 mg阿托伐他汀和40 mg瑞舒伐他汀均能明顯升高糖尿病患者糖化血紅蛋白水平，阿托伐他汀組從7.4%升高至7.7%，瑞舒伐他汀組從7.6%升高至7.9%。Thongtang等[35]的小樣本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，大劑量的瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均能明顯升高高脂血癥患者胰島素的水平，40 mg/d瑞舒伐他汀及80 mg/d阿托伐他汀治療6周后，胰島素中位數(shù)值分別升高8.7%和5.2%，提示兩者可能會(huì)增加胰島素的抵抗。SATURN研究[10]則發(fā)現(xiàn)大劑量瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對冠心病患者空腹血糖和糖化血紅蛋白均無明顯影響，兩者之間也無明顯差異。

除了上述的要點(diǎn)以外，有研究表明瑞舒伐他汀具有降低血尿酸，抗氧化，改善血管內(nèi)皮功能等作用，但均未發(fā)現(xiàn)兩者之間的差異。一項(xiàng)成本效益分析[36]納入了JUPITER研究的數(shù)據(jù)，結(jié)果表明，瑞舒伐他汀20 mg的成本效益比約為辛伐他汀或阿托伐他汀40 mg的75%～85%，說明瑞舒伐他汀具有相對低的成本，更高的療效(降低心血管事件及病死率)。

綜上所述，從目前研究資料來看，瑞舒伐他汀在降低LDL-C、逆轉(zhuǎn)斑塊方面明顯優(yōu)于阿托伐他汀，而在抗炎效果方面無較大差別。在對心血管疾病的預(yù)防方面，尚缺乏有力的臨床證據(jù)。另外，與阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀并不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但不同研究對瑞舒伐他汀與阿托伐他汀兩種藥物的不良反應(yīng)評價(jià)結(jié)果并不完全一致。

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