楊 霞，趙玉娟

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150001)

人體血中的同型半胱氨酸(Hcy)水平在10 μmol/L以上稱為高同型半胱氨酸血癥(HHcy)[1]。HHcy已成為繼高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙、肥胖等因素之后，動(dòng)脈粥樣硬化的又一獨(dú)立危險(xiǎn)因子[2]。血漿中高同型半胱氨酸水平與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病相關(guān)，臨床將這類伴有高同型半胱氨酸的原發(fā)性高血壓定義為H型高血壓。H型高血壓心血管事件的發(fā)生率較單純高血壓患者高5倍，高Hcy與高血壓在導(dǎo)致心血管事件中存在明顯的協(xié)同作用[3]。Cylwik等[4]也指出合并HHcy的冠心病患者易發(fā)生急性冠脈綜合征(ACS)，而ACS是臨床常見(jiàn)的心血管急癥，是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的臨床反映。本文旨在闡述近年來(lái)H型高血壓與冠心病、ACS的相關(guān)研究進(jìn)展, 從而進(jìn)一步指導(dǎo)相關(guān)疾病的預(yù)防及治療。

1 H型高血壓定義及發(fā)病機(jī)制

當(dāng)前醫(yī)學(xué)界將伴有HHcy即血漿Hcy≥10 μmol/L的原發(fā)性高血壓定義為“H型”高血壓[5]。據(jù)報(bào)道，H型高血壓約占中國(guó)成人高血壓的75%。Hcy是一種含硫的氨基酸，源于食物攝取的蛋氨酸，其合成和代謝途徑與其相關(guān)酶系統(tǒng)、葉酸、維生素B6、維生素B12有關(guān)，如Hcy合成和代謝相關(guān)的亞甲基四氫葉酸還原酶、蛋氨酸合成酶及胱硫醚 B合酶等的基因突變導(dǎo)致酶活性改變。有研究顯示：Hcy的濃度與MTHFR、MTR、MMACHC等13個(gè)基因變異有關(guān)，而葉酸、維生素B6、維生素B12缺乏，年齡、性別、種族、藥物(甲氨蝶呤、苯妥英鈉),腎功能不全、甲狀腺功能減退、嚴(yán)重貧血、惡性腫瘤等因素均會(huì)影響Hcy的水平[6]。Hcy升高與原發(fā)性高血壓有著緊密的聯(lián)系。Mends等[7]發(fā)現(xiàn)，Hcy水平超過(guò)18 μmol/L者患高血壓的危險(xiǎn)可增高3倍。Hcy水平增高可能通過(guò)以下機(jī)制導(dǎo)致高血壓:①HHcy通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生過(guò)氧化氫、羥自由基等刺激血管壁，引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使內(nèi)皮源性NO、內(nèi)皮素(ET)等舒張血管的物質(zhì)生成減少，削弱其舒張血管的功能[8]，引起血壓增高。②血清Hcy通過(guò)損害血管基質(zhì)，使動(dòng)脈壁內(nèi)皮損傷加重，從而改變動(dòng)脈壁彈性。③HHcy 可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖和分化，使血管內(nèi)膜中層增厚，血管舒張功能下降。④Hcy的不斷升高，能夠使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子快速聚集起來(lái)，導(dǎo)致血管的快速收縮[9]。另外Hcy可誘發(fā)凝血酶產(chǎn)生及血小板凝聚等,從而促發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成,導(dǎo)致心肌梗死、腦梗死的發(fā)生[10]。

2 H型高血壓與動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病

Wilcken等[11]于1976年首先報(bào)道了冠心病與血漿中Hcy水平的相關(guān)性，越來(lái)越多的研究證實(shí)HHcy是動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成等心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因子[12]，與心腦血管疾病的病變程度和預(yù)后密切相關(guān)。傅昱等[13]比較H型高血壓和單純高血壓組頸動(dòng)脈斑塊發(fā)生率，結(jié)果H型高血壓亞組頸動(dòng)脈總斑塊的發(fā)生率顯著高于單純高血壓亞組，提示血漿Hcy升高與高血壓在導(dǎo)致頸動(dòng)脈硬化上具有協(xié)同作用。有報(bào)道Hcy是一個(gè)重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素在患有冠脈疾病年輕患者中，可作為冠心病的預(yù)測(cè)因子[14]。血漿Hcy的升高和高血壓都是冠心病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，即H型高血壓對(duì)冠心病的危害更大。鐘靜敏等[15]研究發(fā)現(xiàn)，H型高血壓患者中發(fā)現(xiàn)了血漿Hcy水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度呈正相關(guān)，隨著冠狀動(dòng)脈病變血管支數(shù)的增加而逐漸升高，且Hcy水平與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度明顯相關(guān)，提示血Hcy水平是促進(jìn)和加重動(dòng)脈粥樣硬化程度的重要因素。國(guó)外一項(xiàng)薈萃分析顯示，血漿 Hcy 水平每上升5 mol/L，冠心病的風(fēng)險(xiǎn)升高60%，效果與總膽固醇(TC)升高0.5 mmol/L相當(dāng)[16]。Hcy引起冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制:①Hcy可以對(duì)低密度脂蛋白(LDL)進(jìn)行氧化修飾，LDL經(jīng)過(guò)氧化修飾后促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖和引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[17]。②促進(jìn)氧自由基形成，抑制NO釋放，Hcy可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)的產(chǎn)生，并抑制NO的形成，使內(nèi)皮依賴性的血管舒張反應(yīng)明顯減弱。③縮短血小板的存活期提高其黏附性與聚集性使血栓發(fā)生幾率大大提高容易形成血栓造成冠狀動(dòng)脈堵塞形成冠心病[18-19]。④Hcy使血栓素B合成增加，后者縮血管和促血小板凝集作用均可加速動(dòng)脈粥樣硬化和血栓的發(fā)生。相關(guān)研究稱，H型高血壓或Hcy可以抑制載脂蛋白AI(ApoAI)的表達(dá)及膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，極大程度地增加了動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率[20]。

3 H型高血壓與ACS

ACS是指冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定的動(dòng)脈粥樣斑塊破裂或糜爛引起血栓形成導(dǎo)致的心臟急性缺血綜合征，包括不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死。冠狀動(dòng)脈內(nèi)粥樣斑塊的不穩(wěn)定性在ACS的發(fā)病中起決定性作用。不穩(wěn)定斑塊在炎癥、血管內(nèi)皮功能受損、纖維蛋白原、巨噬細(xì)胞集落刺激因子、基質(zhì)金屬蛋白酶、高Hcy等多種誘發(fā)因素的作用下出現(xiàn)裂紋、破裂，繼而出血、急性血栓形成，引起冠狀動(dòng)脈不完全或完全堵塞，導(dǎo)致心肌不同程度的損害是ACS發(fā)生的主要病理生理基礎(chǔ)[21]。吳吉順[22]研究結(jié)果顯示，冠心病組血清 Hcy水平明顯高于健康對(duì)照組，與張化勇等[23]報(bào)道結(jié)論一致，提示Hcy與冠心病的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。在臨床類型的分組比較分析中，SAP、UAP、AMI患者Hcy水平有逐漸遞增的趨勢(shì)，AMI>UAP>SAP，組間兩兩比較均有顯著性差異，表明隨著冠心病病情的加重，Hcy水平也隨之升高，而活動(dòng)性病變患者水平明顯高于穩(wěn)定性病變者，提示Hcy對(duì)冠心病不穩(wěn)定性病變特別是 AMI的預(yù)測(cè)有重要的臨床價(jià)值。雪莉等[24]通過(guò)比較H型高血壓組和單純性高血壓組患者血漿中Hcy的變化與其冠脈病變的發(fā)病情況，認(rèn)為H型高血壓患者中出現(xiàn)ACS的患者人數(shù)明顯高于單純高血壓患者，血漿中Hcy含量的多少?zèng)Q定了冠狀動(dòng)脈發(fā)病的嚴(yán)重性，故可推斷HHcy對(duì)ACS的發(fā)生具有重要意義，而HHcy血癥伴高血壓，即H型高血壓對(duì)ACS的發(fā)生貢獻(xiàn)更大。Hcy是一種反應(yīng)性血管損傷的氨基酸，是一種含巰基氨基酸，屬于蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物。目前研究認(rèn)為，高Hcy具有血管毒性，產(chǎn)生大量自由基和過(guò)氧化氫，加重動(dòng)脈粥樣硬化的程度(小血管)，使血管內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮素分泌增加，改變血液凝血系統(tǒng)與抗凝系統(tǒng)的平衡，從而激發(fā)血栓形成[25]。此外，其還通過(guò)消耗一氧化氮，刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，破壞機(jī)體凝血與纖溶系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡,直接損害血管組織,引起血管狹窄或閉塞[26]，加重心肌梗死。趙慶霞等[27]研究結(jié)果顯示，H型高血壓組患者發(fā)生AMI的病例數(shù)明顯多于單純高血壓組，H型高血壓是AMI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，相對(duì)單純高血壓患者AMI患病的風(fēng)險(xiǎn)增加，這與Graham等[1]的研究結(jié)果一致。王建軍等[28]研究發(fā)現(xiàn)，ACS組血清Hcy濃度明顯高于對(duì)照組，AMI組血清Hcy水平和Gensini評(píng)分均高于UPA組，且ACS患者血清Hcy水平同Gensini評(píng)分成正相關(guān)，說(shuō)明Hcy水平能夠反映冠狀動(dòng)脈粥樣硬化疾病的病變嚴(yán)重程度。

4 H型高血壓的防治

高Hcy水平的控制對(duì)預(yù)防和治療我國(guó)H型高血壓患者心腦血管疾病有著重要的作用。目前我國(guó)治療H型高血壓大多采用的是補(bǔ)充葉酸、維生素B6及維生素B12等。葉酸是蛋氨酸循環(huán)的重要輔酶，補(bǔ)充葉酸則可以降低血中的Hcy水平，0.5～5 mg的葉酸可使Hcy水平降低25%～33%[29]。葉酸降低 Hcy 的作用機(jī)制是在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，為 Hcy 降解途徑中重新合成蛋氨酸提供甲基供體，由此而降低Hcy 的濃度。徐中林等[30]將264例H型高血壓患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組124例和對(duì)照組140例，實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予口服葉酸5 mg/d，3個(gè)月后試驗(yàn)組血漿 Hcy 的水平明顯下降，而對(duì)照組葉酸水平無(wú)明顯變化；隨訪期間無(wú)主要心血管事件，試驗(yàn)組生存率為93.5%,顯著高于對(duì)照組的85%。由此可見(jiàn)，葉酸干預(yù)治療可以明顯降低 H 型高血壓患者血漿 Hcy水平，并使這一特殊人群的無(wú)主要心血管事件生存率增加。但目前對(duì)于維生素的補(bǔ)充是否減少心血管事件發(fā)生尚存在爭(zhēng)議。Albert等[32]研究表明，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類藥物和葉酸在降低心腦血管事件發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上具有顯著的協(xié)同作用，而復(fù)方制劑的依那普利葉酸片可提高患者的治療依從性，從而提高療效。黃燦[33]研究顯示，馬來(lái)酸依那普利葉酸片治療H型高血壓顯著優(yōu)于馬來(lái)酸依那普利片，2組均可有效降低血壓，但馬來(lái)酸依那普利葉酸片可以同時(shí)降血壓和Hcy，從而更全面治療心血管疾病。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

H型高血壓與冠心病的關(guān)系十分密切，高血壓和HHcy同為冠心病的危險(xiǎn)因素，H型高血壓是兩者的疊加，兩者復(fù)合使得其對(duì)冠狀動(dòng)脈的致病機(jī)制變得更加復(fù)雜，測(cè)定血清中Hcy水平對(duì)ACS的發(fā)生和預(yù)測(cè)以及對(duì)ACS患者的危險(xiǎn)分層都有重要的臨床價(jià)值，可通過(guò)降低Hcy水平和降壓雙管齊下的方法治療H型高血壓，進(jìn)而降低心血管疾病的發(fā)生率,因此為冠心病的防治提供了新的方法。H型高血壓致心血管疾病的發(fā)生機(jī)制及其有效防治，以及它在心血管疾病中的作用，均需要進(jìn)一步被認(rèn)識(shí)，為此期待更多的臨床研究能夠提供更加充分和科學(xué)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Graham IM,Daly LE,Refsum HM,et al. Plasm a homocysteine as a risk fact or for vascular disease:The European Concerted Action Project[J]. JAMA,1997,27(4):1775-1781

[2] Stankovic S,Majkic SN. Genetic aspects of ischemic stroke:coagulation,homocysteine,and lipoprotein metabolism as potential risk factors[J]. Crit Rev Clin Lab Sci,2010,47(2):72-123

[3] 張莉，傅向華，李俊峽. 高血壓對(duì)急性心肌梗死患者心室功能的影響[J]. 河北醫(yī)學(xué)，2010,32(2):166-167

[4] Cylwik B,Chrostek L. Disturbances of folic acid and homocysteine metabolism in alcohol abuse[J]. Pol Merkur Lekarski,2011,30:295-299

[5] 胡大一,徐希平. 有效控制“H型”高血壓——預(yù)防卒中的新思路[J]. 中華內(nèi)科雜志,2008,47(12):976-977

[6] Van-Meurs JB,Pare G,Schwartz SM,et al. Common genetic loci influencing plasm homocysteine concentrations and their effect on risk of coronary artery disease[J]. Am J Clin Nutr，2013,98(3):668-676

[7] Mends S,Athanda SB,Naser M,et al. Association between hyperhomcysteinaemia and hypertension in Srilankans[J]. Int Med Res,1999,27:38

[8] Jacobs P,Wood L,Rick R. Homocysteine in vascular disease:an emerging clincal perspective[J]. Cardiovasc JS Afr,2006,17(3):135-139

[9] Sen U,Moshal KS,Tyagi N,et al. Homocysteine induced myofibroblast differentiation in mouse aortic endothelial cells[J]. Cell Physiol,2006,209(3):774

[10] 丁國(guó)鋒,毛艷華,石豐飛,等. 老年高血壓并缺血性腦卒中患者血漿同型半胱氨酸變化的臨床意義[J]. 山東醫(yī)藥,2006,46(1):31

[11] Wilcken DE,Wilcken B. The pathogenes is of coronary artery disease.A possible role for methionine metabolism[J]. J Clin Invest,1976,57(4):1079-1082

[12] Hu YH,Ma YT. Advamces in reseach in relationship between hyperhomocysteinemia and coronary heart disease[J]. Adv Cardiovasc Dis,2009,30(4):682-685

[13] 傅昱,趙新斌,張惠. H型與單純型高血壓對(duì)頸動(dòng)脈斑塊發(fā)生及性質(zhì)影響的研究[J]. 頭頸部放射學(xué),2013,32(5):627-630

[14] Wu Y,Huang Y,Hu Y,et al. Hyperhomocysteinemia is an independent risk factor in young patients with coronary artery disease in southern China[J]. Herz,2013，38(7)：779-784

[15] 鐘靜敏,許慶波,葉海鵬,等. H型高血壓與冠狀動(dòng)脈病變的關(guān)系研究[J]. 實(shí)用心腦肺血管病雜志,2013,21(5):34-35

[16] Boushey CJ,Beresford SA,Omenn GS,et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease．Probable benefits of increasing folic acid intakes[J]. JAMA,1995,274(13):1049-1057

[17] 孫淑紅,胡大一,關(guān)立克,等. 血漿同型半胱氨酸水平與冠狀動(dòng)脈病變程度的相關(guān)性研究[J]. 中國(guó)水電醫(yī)學(xué),2006,3(5):260

[18] 陳琳. 血漿同型半胱氨酸與老年高血壓相關(guān)性研究[J]. 九江醫(yī)學(xué),2009,24(3):11-12

[19] 李浩,宋春生,劉方州,等. 老年高血壓分型與健康老人血漿同型半胱氨酸.神經(jīng)肽Y及血水平的比較研究[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志,2003,23(8):496-498

[20] Liao D,Tan H,Hui R,et al. Hyperhomocysteinemia decreases circulating high-density lipoprotein by inhibiting apolipoprotein A-IProtein synthesis and enhancing HDL cholesterol clearance[J]. Circ Res,2006,99(6):598-606

[21] Robert C,Sarah L,Paul S,et al. Effects of B-vitamins on plasma homocysteine concentrations and on risk of cardiovascular disease and dementia[J]. Curt Opin Clin Nutr Metab Care,2007,10(1):32-39

[22] 吳吉順. 血清同型半胱氨酸水平檢測(cè)對(duì)冠心病的診斷價(jià)值[J]. 臨床與實(shí)踐，2012,16(25)：3293-3294

[23] 張化勇,楊帆,魏經(jīng)漢,等. 血清同型半胱氨酸與冠心病的相關(guān)性研究[J]. 中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2012,4(1):46-48

[24] 雪莉,雷麗雅,任峰. H型高血壓患者血漿中同型半胱氨酸與冠脈病變的關(guān)系研究[J]. 吉林醫(yī)學(xué),2013,34(19):3820

[25] Mirdamadi A，F(xiàn)arzamnia H，Varzandeh P，et al. Association between serum homocysteine concentration with coronary artery disease in Iranian patients[J]. ARYA Atheroscler，2011，7(2):63-67

[26] 王麗波,趙金. 急性心肌梗88例與高血壓病的關(guān)系[J]. 中國(guó)民族民間醫(yī)藥,2010,19(12):80

[27] 趙慶霞,盧峰,紀(jì)證,等. H型高血壓與急性心肌梗死的相關(guān)性[J]. 中華高血壓雜志,2011,19(2):139-142

[28] 王建軍,高路,葉云,等. 急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血清Hcy水平與冠狀動(dòng)脈病變的相關(guān)性[J]. 山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2012,43(6):441-443

[29] 王曉俐,曲輝臨,王曉玲,等. 老年原發(fā)性高血壓患者血清Hcy、uAIB水平變化及葉酸等的干預(yù)作用[J]. 山東醫(yī)藥,2009,49(23)：9-11

[30] 徐中林,趙義發(fā),吳蘭蘭. 葉酸對(duì)H型高血壓同型半胱氨酸水平和主要心血管事件的影響[J]. 重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2011,36(6):731-733

[31] Martí-Carvajal AJ,Solà I,Lathyris D,et al. Homocysteine-lowering interventions for preventing cardiovascular events[J]. Cochrane Database Syst Rev，2009(4)：CD006612

[32] Albert CM,Cook NR,Gaziano JM,et al. Effect of folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease:a randomized trial[J]. JAMA,2008,299(17):2027-2036

[33] 黃燦. 馬來(lái)酸依那普利葉酸片治療H型高血壓的臨床觀察[J]. 藥物與臨床,2012,19(34):82-83