兒童原發(fā)性高血壓臨床研究進(jìn)展

張肖笑綜述，熊 豐審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶400014）

隨著兒童高血壓患病率的逐年升高，高血壓已成為世界各國兒童重要的健康問題之一。以往研究表明，在兒童時(shí)期，特別是在小年齡組兒童中原發(fā)性高血壓的發(fā)病率很低，以繼發(fā)性高血壓較為多見。而近期研究則顯示，兒童高血壓，特別是兒童原發(fā)性高血壓的患病率呈上升趨勢，且與性別、人種、腰圍及食鹽攝入量等多種因素相關(guān)[1-2]。兒童高血壓，甚至是“臨界高血壓”即可導(dǎo)致終末器官損害，特別是心血管相關(guān)疾病的發(fā)病率及病死率的上升[3]。因此，醫(yī)務(wù)工作者對(duì)該病已十分重視，即便如此，仍有部分兒童高血壓患兒未得到診斷及有效的治療[4]。本文著眼于兒童原發(fā)性高血壓的危險(xiǎn)因素及其對(duì)終末器官的損害進(jìn)行綜述，希望能對(duì)原發(fā)性高血壓患兒的防治提供一定幫助。

1 兒童高血壓的定義

兒童在生長、發(fā)育過程中，血壓隨年齡、身高改變而呈連續(xù)性分布，故不應(yīng)以一個(gè)單純的血壓指標(biāo)作為兒童高血壓的定義。美國少年、兒童高血壓教育計(jì)劃高血壓工作組[3]對(duì)兒童高血壓定義為：平均收縮壓（SBP）和（或）平均舒張壓（DBP）等于或高于同年齡、同性別、同身高兒童的第95 百分位（≥95th）。其中高血壓又進(jìn)一步分為高血壓Ⅰ期，即（≥95～99）th+5 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和高血壓Ⅱ期，即大于99th+5 mm Hg。臨界高血壓則為SBP 和（或）DBP 在同年齡、同性別及同身高兒童血壓的90～95th，而對(duì)于青少年，血壓即使小于90 th，若其血壓大于或等于120/80 mm Hg也應(yīng)被定義為臨界高血壓[5]。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是，以上血壓測量值均應(yīng)為3 次不同時(shí)間測得的血壓值。然而，目前流行病學(xué)調(diào)查大多為同一時(shí)間獲得的一次或幾次血壓測量值。上述兒童高血壓的定義方式對(duì)于兒童高血壓的篩查來說較為復(fù)雜。有學(xué)者就此問題建立了一個(gè)不同性別、不同年齡段兒童（≥3 歲，＜18 歲）異常SBP、DBP的臨界值參考表，這對(duì)于兒童高血壓簡單而快速的篩查是十分有用的[6]。但鑒于國內(nèi)外兒童生長、發(fā)育特點(diǎn)不同，且中國尚缺乏適合本國兒童生長、發(fā)育特點(diǎn)的血壓評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，米杰等[7]在2010 年研究制定了中國兒童、青少年血壓參照標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)包括SBP、DBP-K4、DBP-K5 3 個(gè)測量指標(biāo)，其推廣可望為中國兒童高血壓的流行病學(xué)研究提供客觀的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

2 兒童原發(fā)性高血壓相關(guān)危險(xiǎn)因素

2.1 遺傳因素 盡管近年來基因測序及統(tǒng)計(jì)工作均有很大進(jìn)展，但高血壓相關(guān)基因的剖析仍是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。原發(fā)性高血壓具有較強(qiáng)的家族聚集傾向，為一種復(fù)雜的由多基因控制的遺傳性疾病，是基因與基因、基因與環(huán)境相互作用的結(jié)果，因而并無一個(gè)明確的遺傳方式。而現(xiàn)階段的研究也多集中在識(shí)別表達(dá)高血壓的某些特殊基因上。有研究顯示，其與18、12 號(hào)染色體有關(guān)，主要通過影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)、激肽系統(tǒng)及血管舒張因子而導(dǎo)致血壓升高[8]。

2.2 肥胖 近年來，兒童肥胖率逐年上升，已成為日趨重要的醫(yī)學(xué)問題。而兒童高血壓與體質(zhì)量指數(shù)（BMI）增加存在著密切關(guān)系[9]，這點(diǎn)已被國內(nèi)外大多數(shù)學(xué)者所認(rèn)同。有研究顯示，與正常體質(zhì)量兒童比較，超體質(zhì)量和肥胖兒童的高血壓前期和高血壓患病率顯著增高，且BMI 每上升一級(jí)可使中國兒童高血壓的患病風(fēng)險(xiǎn)增加1.87 倍[10]。BMI 可作為兒童高血壓的獨(dú)立預(yù)測因素，而目前肥胖相關(guān)高血壓的發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能的機(jī)制包括交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮、腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活、水鈉潴留及胰島素抵抗等，與多種因素相關(guān)。

2.3 炎癥狀態(tài) Cottone 等[11]研究表明，高血壓患者超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、8 異前列腺素F2α（8-iso-PGF）、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎性細(xì)胞因子水平高于血壓控制較為穩(wěn)定者。同樣，C-反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、IL-1β 和ICAM-1 被證實(shí)與24 h 平均血壓有很大關(guān)系，低水平的炎癥狀態(tài)在血壓調(diào)節(jié)中起重要作用[12]。而在眾多血管炎癥“標(biāo)志物”中，CRP 最為重要，其與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）增加、動(dòng)脈硬化、左心室肥厚（LVH）等均有一定關(guān)系。

2.4 飲食因素 血壓與能量、糖、脂肪、膽固醇、鈉鹽的攝入呈正相關(guān)，而與鉀、鈣離子的攝入呈負(fù)相關(guān)[13]，其中以鈉鹽的攝入與血壓相關(guān)性最為突出。有研究顯示，鈉鉀鹽攝入量不僅與血壓相關(guān)，鈉鹽攝入量過高也是心血管相關(guān)疾病發(fā)生的高危因素之一，故減少鈉鹽的攝入亦可使心血管疾病的病死率下降[14-15]。即使是對(duì)于血壓正常的年輕人，短期高鹽飲食也會(huì)對(duì)血管內(nèi)皮功能、左心室功能造成損害[16]。不僅如此，高血壓患者大多存在長期高能量、高糖、高脂肪、高鹽，且低鈣、低維生素等不合理的飲食結(jié)構(gòu)[17]。因此，對(duì)于兒童應(yīng)盡量減少高能量、高糖、食鹽等攝入，同時(shí)，增加高鈣、高膳食纖維食物的比例也是十分有必要的。

2.5 高尿酸血癥 高尿酸血癥是高血壓患者發(fā)生動(dòng)脈硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]，但其導(dǎo)致高血壓的機(jī)制尚不明朗，可能與內(nèi)皮功能紊亂、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活、鈉離子敏感性及血管平滑肌增生等多種因素有關(guān)。在兒童高血壓研究中，高尿酸血癥不僅與高血壓、左心室肥大有關(guān)[19]，而且有研究表明，別嘌呤醇在治療高尿酸血癥的同時(shí)能夠有效降低血壓[20]，這對(duì)目前兒童高血壓的治療是一種新的啟發(fā)。

2.6 其他 兒童低出生體質(zhì)量、長期精神緊張、睡眠不足、體育活動(dòng)頻率、家庭經(jīng)濟(jì)情況、父母受教育情況及居住環(huán)境等多方面因素均可對(duì)兒童血壓產(chǎn)生一定影響。

3 兒童高血壓致靶器官損害

事實(shí)上，有很大一部分臨界高血壓及新近診斷的高血壓兒童已存在靶器官的損害[2]。成人血壓每升高1 mm Hg，其發(fā)生卒中及心血管疾病的危險(xiǎn)性也會(huì)相應(yīng)增加。而處于正常血壓高值的人群較理想血壓人群，其發(fā)生心血管疾病及代謝問題的可能性也會(huì)增加?？梢姼哐獕褐掳衅鞴贀p害與其增高程度呈正相關(guān)。

3.1 對(duì)成年后血壓的影響 兒童的血壓與兒童的發(fā)育存在軌跡現(xiàn)象，即某些兒童在成長過程中其血壓的百分位數(shù)不變。這就表明，高百分位數(shù)兒童到成年時(shí)可能發(fā)展為高血壓患者[21]。而伴肥胖、性別因素及高血壓家族史則會(huì)增加其成年后持續(xù)高血壓的可能性[22]。換句話說，一個(gè)有高血壓家族史的血壓偏高的肥胖男孩，成年后更容易發(fā)展為高血壓患者。故對(duì)兒童時(shí)期血壓增高應(yīng)引起重視。3.2 動(dòng)脈血管壁功能改變 高血壓患者血管功能改變包括血管內(nèi)皮功能及血管平滑肌功能的改變。Aggoun 等[23]研究表明，血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能（FMD）及非內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張功能（NTGMD）的改變可早于CIMT 的增加，而且是動(dòng)脈粥樣硬化中首先出現(xiàn)的標(biāo)志之一。同時(shí)，血管舒張功能的改善，對(duì)CIMT 及LVH也產(chǎn)生一定治療作用[24]。另外，通過超聲血管回聲技術(shù)測量壓力-應(yīng)變彈性系數(shù)（Ep）、順應(yīng)性（AC）、硬化參數(shù)（β）也是近年來反應(yīng)高血壓早期血管彈性功能的指標(biāo)。這種血管功能的改變可降低動(dòng)脈舒張功能、增加動(dòng)脈硬化程度。動(dòng)脈硬化程度則可通過脈搏波傳導(dǎo)速度（PWV）及動(dòng)態(tài)動(dòng)脈硬化指數(shù)（AASI）進(jìn)行分析。目前，在臨床工作中多應(yīng)用AASI 分析高血壓嚴(yán)重程度，而在高血壓治療效果的監(jiān)測中有待進(jìn)一步推廣與應(yīng)用。

3.3 靶器官結(jié)構(gòu)損傷 靶器官結(jié)構(gòu)損傷往往發(fā)生于動(dòng)脈血管壁功能改變之后。LVH 被認(rèn)為是高血壓相關(guān)心血管損害的首要標(biāo)志之一，而LVH 常通過左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMi）進(jìn)行分析，＞38.6 g/m2則為LVM，若大于51 g/m2則為嚴(yán)重LVH。研究顯示，肥胖合并高血壓兒童發(fā)生左室壁增厚的可能性高于血壓正常兒童[25]。然而，LVMi 對(duì)于向心性左心室肥厚的診斷具有一定局限性，同時(shí)，對(duì)調(diào)查人群的身高分布也具有一定依賴性[24]。

近年來，CIMT 的測量在評(píng)估心血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)損傷中得到廣泛應(yīng)用。大量研究證實(shí)，兒童原發(fā)性高血壓的早期血管結(jié)構(gòu)改變可表現(xiàn)為CIMT 增加。雖然，肥胖、高脂血癥等因素也可造成血管結(jié)構(gòu)改變，但Lande 等[26]研究表明，兒童高血壓患兒CIMT 增加是獨(dú)立于肥胖而存在的。

3.4 腎臟損害 對(duì)于兒童原發(fā)性高血壓造成腎臟損害的報(bào)道相對(duì)較少。腎臟損害，甚至慢性腎衰竭與肥胖、血脂異常、高血壓、糖尿病等多種因素相關(guān)[26]。Lubrano 等[27]研究表明，僅輕度的血壓增高即可發(fā)生腎小球?yàn)V過率下降及尿蛋白增加。

3.5 認(rèn)知能力改變 長期持續(xù)高血壓將導(dǎo)致認(rèn)知能力受損，甚至癡呆。大多數(shù)血壓高于90th 的兒童在認(rèn)知能力篩查試驗(yàn)中的表現(xiàn)不如血壓正常兒童。也有研究表明，肥胖兒童高血壓患兒存在更多的內(nèi)化行為問題，且長期高血壓患兒執(zhí)行能力評(píng)分也較血壓控制良好的患兒低[28]。

4 兒童高血壓的治療

對(duì)于兒童高血壓主張及早、有效的治療，治療措施包括非藥物治療、藥物治療和外科治療。目前主要參考2004 年美國少年、兒童高血壓教育計(jì)劃高血壓工作組對(duì)兒童高血壓的治療建議[2]，故本文不再詳述。

綜上所述，隨著兒童高血壓問題越來越被醫(yī)務(wù)工作者所重視，所檢出的兒童高血壓患兒也在增多。遺傳、肥胖、炎癥狀態(tài)、高尿酸血癥及食鹽攝入對(duì)兒童高血壓均會(huì)產(chǎn)生影響。兒童高血壓患病率的上升不僅會(huì)導(dǎo)致數(shù)年后成人高血壓患病率的上升，更可能出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥患病率、病死率的大幅增加。因此，在兒童高血壓造成靶器官損害之前，早期診斷、采取有效的防治措施，使兒童高血壓得到有效控制十分重要。

[1] Rosner B，Cook NR，Daniels S，et al.Childhood blood pressure trends and risk factors for high blood pressure：the NHANES experience 1988-2008[J].Hypertension，2013，62（2）：247-254.

[2] National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents.The fourth report on the diagnosis，evaluation，and treatment of high blood pressure in children and adolescents[J]. Pediatrics，2004，114（2 Suppl 4th Report）：555-576.

[3] Huang Y，Wang S，Cai X，et al. Prehypertension and incidence of cardiovascular disease：a meta-analysis[J]. BMC Med，2013，11：177.

[4] Hansen ML，Gunn PW，Kaelber DC. Underdiagnosis of hypertension in children and adolescents[J]. JAMA，2007，298（8）：874-879.

[5] Spagnolo A，Giussani M，Ambruzzi AM，et al. Focus on prevention，diagnosis and treatment of hypertension in children and adolescents[J].Ital J Pediatr，2013，39：20.

[6] Kaelber DC，Pickett F.Simple table to identify children and adolescents needing further evaluation of blood pressure[J].Pediatrics，2009，123（6）：e972-974.

[7] 米杰，王天有，孟玲慧，等. 中國兒童青少年血壓參照標(biāo)準(zhǔn)的研究制定[J]. 中國循證兒科雜志，2010，5（1）：4-14.

[8] Kristjansson K，Manolescu A，Kristinsson A，et al.Linkage of essential hypertension to chromosome 18q[J].Hypertension，2002，39（6）：1044-1049.

[9] 程紅，閆銀坤，段佳麗，等. 兒童肥胖對(duì)高血壓發(fā)病率影響的隨訪研究[J]. 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2011，45（8）：696-701.

[10] 許?，|，嚴(yán)愷，嚴(yán)衛(wèi)麗. 中國兒童原發(fā)性高血壓影響因素的Meta 分析[J]. 中國循證兒科雜志，2012，7（3）：161-166.

[11] Cottone S，Mulè G，Nardi E，et al.Relation of C-reactive protein to oxidative stress and to endothelial activation in essential hypertension[J].Am J Hypertens，2006，19（3）：313-318.

[12] Syrenicz A，Garanty-Bogacka B，Syrenicz M，et al. Relation of low-grade inflammation and endothelial activation to blood pressure in obese children and adolescents[J].Neurol Endocrinol Lett，2006，27（4）：459-464.

[13] 沙文彪，沈進(jìn)進(jìn)，明恒泰，等. 鈉鉀飲食干預(yù)對(duì)人體血壓的影響[J]. 江蘇預(yù)防醫(yī)學(xué)，2011，22（6）：38-39.

[14] Susic D，F(xiàn)rohlich ED. Salt consumption and cardiovascular，renal，and hypertensive diseases：clinical and mechanistic aspects[J].Curr Opin Lipidol，2012，23（1）：11-16.

[15] Middeke M.Salt consumption and cardiovascular risk：a plea for salt reduction[J].Internist （Berl），2012，53（1）：14-19.

[16] Tzemos N，Lim PO，Wong S，et al.Adverse cardiovascular effects of acute salt loading in young normotensive individuals[J]. Hypertension，2008，51（6）：1525-1530.

[17] 農(nóng)惠珍.88 例高血壓患者的膳食情況調(diào)查[J]. 求醫(yī)問藥：下半月刊，2013，11（7）：97-98.

[18] 李瑤鑫，楊靖. 高尿酸血癥與高血壓頸動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究概述[J]. 廣西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，14（2）：70-72.

[19] Litwin M，Niemirska A，Sladowska J，et al. Left ventricular hypertrophy and arterial wall thickening in children with essential hypertension[J].Pediatr Nephrol，2006，21（6）：811-819.

[20] 曾建輝，楊冬梅，陳宇，等. 降尿酸治療對(duì)高血壓并高尿酸血癥血壓的影響[J]. 西南軍醫(yī)，2011，12（5）：789-791.

[21] 梁亞軍，米杰. 兒童期高血壓預(yù)測成年高血壓及靶器官損害的前瞻性研究[D]. 北京：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，2011.

[22] Li Z，Snieder H，Harshfield GA，et al. A 15-year longitudinal study on ambulatory blood pressure tracking from childhood to early adulthood[J].Hypertens Res，2009，32（5）：404-410.

[23] Aggoun Y，F(xiàn)arpour-Lambert NJ，Marchand LM，et al. Impaired endothelial and smooth muscle functions and arterial stiffness appear before puberty in obese children and are associated with elevated ambulatory blood pressure[J]. Eur Heart J，2008，29（6）：792-799.

[24] 張玲玉，謝良地.原發(fā)性高血壓患者血管舒張功能、CA-IMT與LVMI 的關(guān)系[D]. 福州：福建醫(yī)科大學(xué)，2011.

[25] 李娜，穆亞平，劉立旻，等. 肥胖兒童高血壓和心臟損害發(fā)生率的臨床研究[J]. 中國小兒急救醫(yī)學(xué)，2013，20（4）：395-397.

[26] Lande MB，Carson NL，Roy J，et al. Effects of childhood primary hypertension on carotid intima media thickness：a matched controlled study[J].Hypertension，2006，48（1）：40-44.

[27] Lubrano R，Travasso E，Raggi C，et al. Blood pressure load，proteinuria and renal function in pre-hypertensive children[J]. Pediatr Nephrol，2009，24（4）：823-831.

[28] Lande MB，Adams H，F(xiàn)alkner B，et al. Parental assessments of internalizing and externalizing behavior and executive function in children with primary hypertension[J]. J Pediatr，2009，154（2）：207-212.