曹 凱，張榮葵，王淑娟

（1.山東省淄博市中心醫(yī)院臨床藥學(xué)科，山東淄博255036；2.山東省淄博市中心醫(yī)院消毒供應(yīng)室，山東淄博255036；3.山東省淄博市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東淄博255036）

［本文編輯］蘭 芬

1 病例資料

患者，男，65歲，2個(gè)月前確診為甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡(jiǎn)稱甲亢），給予甲巰咪唑（thiamazole）片（5mg／片，批號(hào)120302，北京市燕京藥業(yè)有限公司）5mg／次，po，tid。1周前無(wú)明顯誘因，患者出現(xiàn)發(fā)熱，無(wú)咳嗽、咳痰、腹痛、腹瀉癥狀，在當(dāng)?shù)卦\所就診，給予頭孢噻肟鈉2g／次＋0.9%氯化鈉注射液100ml，ivgtt，bid；利巴韋林0.5g／次＋5%葡萄糖注射液500ml，ivgtt，qd，抗感染治療。效果欠佳，仍有發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.3℃。2d前于外院檢查血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）0.9×109／L，中性粒細(xì)胞（N）0.1×109／L。為進(jìn)一步診治，于2012－08－12送至山東省淄博市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科就診。

該患者既往無(wú)藥物、食物過(guò)敏史，入院后急查血常規(guī)：WBC 0.31×109／L，N 0×109／L，紅細(xì)胞（RBC）3.52×109／L，血紅蛋白110g／L，血小板130×109／L。甲狀腺功能檢查：血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）10.4pmol／L，血清游離甲狀腺素（FT4）27.3pmol／L，促甲狀腺激素（TSH）＜0.004mIU／L。查體：體溫39.7℃，脈搏110次／min，呼吸20次／min，血壓150／70mm Hg，急性病容，精神差，咽喉充血，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。入住單間病房隔離，房間進(jìn)行紫外線消毒?；颊咦园l(fā)熱以來(lái)，仍間斷服用甲巰咪唑。由于患者嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏，因此立即停用甲巰咪唑，給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液（商品名 瑞白）300μg，皮下注射，qd；亞胺培南／西司他汀鈉2g，ivgtt，q8h；依替米星氯化鈉注射液0.2g，ivgtt，qd，抗感染治療，同時(shí)采取心電監(jiān)護(hù)、持續(xù)吸氧、物理降溫等治療措施。2012－08－14患者感覺胸悶、持續(xù)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.8℃，N 0.05×109／L。細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果示：肺炎克雷伯菌陽(yáng)性，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果繼續(xù)原抗感染治療。2012－08－16患者持續(xù)胸悶、高熱，病情危重，食欲差，血常規(guī)示W(wǎng)BC 0.9×109／L，N 0.1×109／L，沿用之前的治療方案。當(dāng)日下午，應(yīng)患者家屬的要求，將患者轉(zhuǎn)往上級(jí)醫(yī)院治療。轉(zhuǎn)院后電話隨訪，患者于2012－08－19出現(xiàn)感染性休克，搶救無(wú)效死亡。

2 討 論

甲巰咪唑是一種硫脲類抗甲狀腺藥物，通過(guò)抑制甲狀腺素的產(chǎn)生而發(fā)揮作用，主要用于甲亢（包括Graves癥）、甲狀腺切除術(shù)的術(shù)前準(zhǔn)備、放射性碘治療的輔助劑以及甲狀腺危象的治療。常見不良反應(yīng)有皮膚瘙癢和皮疹，嚴(yán)重不良反應(yīng)為血液系統(tǒng)異常，輕度致白細(xì)胞減少，嚴(yán)重致粒細(xì)胞缺乏［1］。粒細(xì)胞缺乏所致死亡罕見，但文獻(xiàn)也有報(bào)道［2，3］。當(dāng)患者的體溫≥38℃并持續(xù)2d以上，感覺不適，咽喉疼痛，同時(shí)出現(xiàn)感冒樣癥狀，醫(yī)師應(yīng)高度警惕粒細(xì)胞缺乏的可能。當(dāng)主觀癥狀和客觀檢查結(jié)果都提示粒細(xì)胞缺乏，應(yīng)該立即停藥，檢查WBC計(jì)數(shù)和分類計(jì)數(shù)。一般認(rèn)為連續(xù)監(jiān)測(cè)WBC是不能預(yù)測(cè)粒細(xì)胞缺乏的，因?yàn)楹笳叩陌l(fā)生非常突然。醫(yī)師應(yīng)該告知患者及其看護(hù)人員識(shí)別粒細(xì)胞缺乏癥的方法，并提醒他們?nèi)绻l(fā)生口腔潰瘍、咽喉腫痛、發(fā)熱、擦傷、身體不適或其他非特異性疾病時(shí)，要立即尋求醫(yī)療救護(hù)。研究發(fā)現(xiàn)，抗甲狀腺藥物治療的前3個(gè)月內(nèi)每周監(jiān)測(cè)WBC及其分類計(jì)數(shù)，可以在感染發(fā)生前及時(shí)發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀的粒細(xì)胞缺乏癥［4］。

甲巰咪唑致粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生率約為0.5%，主要發(fā)生在治療的最初3個(gè)月，但其他時(shí)間段內(nèi)也可能發(fā)生，最晚發(fā)生于開始治療12個(gè)月以后［5］。硫脲類藥物引起粒細(xì)胞缺乏的機(jī)制還不清楚，過(guò)敏反應(yīng)和毒性反應(yīng)都有可能?；颊唧w內(nèi)呈現(xiàn)自身免疫反應(yīng)，血液循環(huán)中存在抗中性粒細(xì)胞抗體和對(duì)抗甲狀腺藥物致敏的淋巴細(xì)胞［6］。粒細(xì)胞缺乏一經(jīng)確診，應(yīng)停用抗甲狀腺藥物，密切監(jiān)測(cè)患者的感染征象，必要時(shí)可以給予抗生素，注射人免疫球蛋白有助于重癥感染的治療。粒細(xì)胞集落刺激因子可縮短粒細(xì)胞缺乏的病程。總之，所有接受甲巰咪唑治療的患者都應(yīng)該了解粒細(xì)胞缺乏的癥狀。一旦出現(xiàn)這些癥狀，應(yīng)該及時(shí)與醫(yī)師或藥師聯(lián)系，就診時(shí)要告訴急診醫(yī)師粒細(xì)胞缺乏可能是由甲巰咪唑?qū)е?，通過(guò)檢查WBC計(jì)數(shù)及其分類計(jì)數(shù)確診，從而合理治療。

［1］陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學(xué)［M］.17版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：667.Chen XinQian，Jin YouYu，Tang Guang.New materia medica［M］.17th ed.Beijing：People’s Health Press，2011：667.In Chinese.

［2］朱 艷，胡 玲，張喜婷.甲巰咪唑致嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏死亡一例［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2013，28（11）：943.Zhu Yan，Hu Ling，Zhang XiTing.One case of death caused by agranulocytosis with thiamazole［J］.Chin J Endocrinol Metab，2013，28（11）：943.In Chinese with English title.

［3］蔡曉頻，楊文英，楊兆軍，等.抗甲狀腺藥物致粒細(xì)胞缺乏癥6例臨床分析［J］.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2005，25（8）：731－732.Cai XiaoPin，Yang WenYing，Yang ZhaoJun，etal.Analysis of 6cases of agranulocytosis induced by antithyroid drugs［J］.Chin J Pract Intern Med，2005，25（8）：731－732.In Chinese.

［4］Tajiri J，Noguchi S，Murakami T，etal.Antithyroid druginduced agranulocytosis.The usefulness of routine white blood cell count monitoring［J］.Arch Intern Med，1990，150（3）：621－624.

［5］Cooper D S.Antithyroid drugs for the treatment of hyperthyroidism caused by Graves’disease［J］.Endocrinol Metab Clin North Am，1998，27（1）：225－247.

［6］Wall J R，F(xiàn)ang S L，Kuroki T，etal.Invitroimmunoreactivity to propylthiouracil，methimazole，and carbimazole in patients with Graves’disease：apossible cause of antithyroid druginduced agranulocytosis［J］.J Clin Endocrinol Metab，1984，58（5）：868－872.