趙川，陳虹，李莉

罕少見病例

Gilbert綜合征合并II型Crigler-Najjar綜合征1例

趙川，陳虹，李莉

Gilbert綜合征；Crigler-Najjar綜合征

患者，男，30歲。因皮膚、鞏膜中度黃染、尿黃近30年就診。該患者出生后即有皮膚、鞏膜輕度黃染，后有尿黃，偶有乏力，且癥狀多于饑餓、疲勞、飲酒后加重，于充分休息后減輕，一般情況好，未影響學習和工作。否認家族性傳染病史，家族中無類似患者。曾于外院就診，檢查肝功能TBIL最高286.3 μmol/L,IBIL最高252.8 μmol/L，DBIL最高33.5 μmol/L，余均正常，均未給予確診，以“黃疸原因待查”給予保肝、退黃治療(具體不詳)，效果不佳。查體：全身皮膚、鞏膜中度黃染，無肝掌、蜘蛛痣，無腹壁靜脈曲張，無瘀斑、紫癜，淺表淋巴結(jié)未觸及，心、肺、腹部無異常，雙下肢無水腫。實驗室檢查：TBIL 258.5 μmol/L ,IBIL 226.1 μmol/L ,DBIL 32.4 μmol/L,其余肝功能指標均正常，血、尿常規(guī)正常。Rous實驗(-)，網(wǎng)織紅細胞百分數(shù)1.0%，鐵蛋白123 ng/ml。行基因測序，Exon1檢測位點：GGA-AGA,Gly71Arg,顯示A/A純和，提示Gilbert綜合征；Exon5檢測位點：TAG-GAC,Tyr486Asp,顯示G/G純和，提示II型Crigler-Najjar綜合征。

討論Gilbert綜合征和Crigler-Najjar綜合征均為常染色體隱性遺傳病[1]，但II型Crigler-Najjar綜合征也可以是常染色體顯性遺傳[2]。Gilbert綜合征的分子基礎(chǔ)是UGT1A1基因的啟動子結(jié)構(gòu)——TA盒中插入2分子的(TA)，發(fā)生UGT1A*28變異。此外，該基因啟動子還可以發(fā)生(TA)5/6、5/7、7/8等變異的等位基因，以UGT1A*28變異為主要遺傳因素[3]，但這不能完全解釋Gilbert綜合征的發(fā)病機制[4]。此例患者基因測序結(jié)果顯示Exon1檢測位點GGA-AGA,Gly71Arg發(fā)生A/A純和而導致Gilbert 綜合征。Crigler-Najjar綜合征的分子基礎(chǔ)是UGT1A1基因的5個外顯子發(fā)生突變，突變后的純合子表現(xiàn)為I型或II型Crigler-Najjar綜合征。以上各種突變均使UGT1A1基因表達下降，BUGT活力明顯下降，膽汁內(nèi)膽紅素雙葡萄糖醛酸酯比例減小，單葡萄糖醛酸酯比例相應增加，血清中膽紅素升高。I型UGT1A1完全缺乏，血清膽紅素多在500～770 μmol/L，幾乎均為非結(jié)合膽紅素，出現(xiàn)持續(xù)嚴重黃疸，并引發(fā)核黃疸，出現(xiàn)中樞性耳聾、動眼神經(jīng)癱瘓、共濟失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。其發(fā)病率不詳，患兒多于生后數(shù)月至15個月內(nèi)死亡。II型UGT1A1部分缺乏，血清膽紅素多在170～340 μmol/L，不引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

本例患者僅有皮膚、黏膜黃染，尿黃，輕度乏力，無其他陽性癥狀，癥狀較為典型。在排除溶血性疾病后，應考慮Gilbert綜合征。但也有癥狀不典型者，由于黃疸反復出現(xiàn)，易誤診為肝膽疾病。該患者血清膽紅素水平高于Gilbert綜合征患者的一般水平，但無中樞性耳聾、動眼神經(jīng)癱瘓、共濟失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，考慮合并有II型Crigler-Najjar。以下實驗有助于診斷：(1)苯巴比妥試驗，0.6 g口服，每天3次，3 d后血清膽紅素濃度可明顯下降(>50%)或接近正常。(2)饑餓試驗，進低熱量飲食(每天167 4 J)2 d，血清膽紅素濃度可增高2～3倍。并且苯巴比妥可使II型 Crigler-Najjar患者血清膽紅素下降至85 μmol/L以下，可與I型Crigler-Najjar相鑒別。確診應進行基因檢查。

Gilbert綜合征對工作和生活一般無影響，壽命與正常人一樣，應消除患者及其家屬的顧慮。無需特殊治療，預后良好。但本病會加重新生兒期黃疸的時間和程度，使合并慢性乙型肝炎、丙型肝炎的患者黃疸加深，同時由于結(jié)合作用的減弱會增加某些藥物的毒性作用。II型Crigler-Najjar很少發(fā)生膽紅素腦病，但如果沒有及時發(fā)現(xiàn)此病或缺乏強化治療，仍然存在致命風險，遭受感染、禁食、創(chuàng)傷后發(fā)生并發(fā)癥的風險更高。為防止膽紅素腦病發(fā)生，應該早期使用苯巴比妥治療，持續(xù)口服苯巴比妥(5 mg·kg-1·d-1) 可防止并發(fā)癥的發(fā)生，另有學者[5]提出奧利斯特對此病也有效。

1 姚光弼.臨床肝臟病學[M].2版.上海:科學技術(shù)出版社,2011:502-505

2 Yamamoto KK，Seoda YY，Kamisako TT，et al． Analysis of bilirubin uridine 5 ＇-diphosphate ( UDP ) -glucuronosyltransferase gene mutations in seven patients with Crigler-Najjar syndrome type II[J]．J Hum Genet，1998，43: 111-114．

3 Bulmer AC,Verkade HJ，Wagner KH.Bilirubin and beyond:a review of lipid status in Gilbert’s syndrome and its relevance to cardiovascular disease protection[J]. Progress Lipid Res,2013,52(2):193-205.

4 武桂平，石銀月.經(jīng)基因型鑒定確診為Gilbert綜合征一例報道及文獻復習[J],中華實驗和臨床感染病雜志，2012，10(6):464.

5 潘麗麗，石巖，陰懷清，等.Crigler-Najjar綜合征Ⅱ型UGT1A1基因突變一例報道暨文獻復習[J].中國新生兒科雜志，2013,28(3)：180.

100039 北京，武警總醫(yī)院肝移植科

10.3969/j.issn.1671-6450.2014.06.035

2014-03-08)