中藥滴丸劑的制備及其設(shè)備研究進(jìn)展

王艷艷 王團(tuán)結(jié) 彭 敏 丁琳琳

（1.江蘇聯(lián)合職業(yè)技術(shù)學(xué)院連云港中醫(yī)藥分院，江蘇連云港222006；2.江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，江蘇連云港222001；3.廣東省江門市藥品檢驗(yàn)所，廣東江門529000；4.天津紅日藥業(yè)股份有限公司，天津301700）

0 引言

滴丸劑是將固體或液體藥物與基質(zhì)共同加熱熔化混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中經(jīng)收縮冷卻而制成的制劑。這種滴制法制丸的過程，實(shí)際上是將固體分散體制成滴丸的形式。由于藥物在載體（基質(zhì)）中呈高度分散的狀態(tài)，可以提高藥物的溶解度和溶出度，提高生物利用度，產(chǎn)生快速療效，同時(shí)能減少劑量，降低毒副作用，還可以使液態(tài)藥物固化而便于服用。由于藥物被包埋在基質(zhì)中，從而在一定程度上增加了易水解、易氧化分解和易揮發(fā)藥物的穩(wěn)定性。滴丸劑還有生產(chǎn)設(shè)備簡單、操作容易、重量差異小、生產(chǎn)成本低、無粉塵等特點(diǎn)。

1 中藥滴丸劑的研究概況

世界上最早的滴丸劑研究始于1933年，丹麥Ferrossan制藥廠首次制成維生素AD滴丸，隨后相繼報(bào)道的品種有維生素類、苯巴比妥及酒石酸銻鉀等滴丸。但是，由于制造工藝與理論不成熟，生產(chǎn)中遇到的很多實(shí)際問題無法解決，從而限制了這一劑型的迅速發(fā)展。

我國對(duì)滴丸劑的研究在世界上也屬于比較早的國家。自1958年國內(nèi)首次報(bào)道酒石酸銻鉀滴丸的研制開始，以后國內(nèi)逐步開展了這一劑型的研究。最早試制的滴丸是1968年重慶制藥八廠的蕓香草滴丸，并于1970年投產(chǎn)上市[1]。由天津天士力研制的復(fù)方丹參滴丸已于2010年完成美國FDA的Ⅱ期臨床研究，這標(biāo)志著中藥滴丸劑的研究再次取得了突破性的進(jìn)展[2]。2006年，天士力研制出了適合歐美人服用習(xí)慣的類膠囊劑型復(fù)方丹參滴丸，并于2010年7月，獲得FDA對(duì)復(fù)方丹參滴丸Ⅲ期臨床研究的批準(zhǔn)。近些年國內(nèi)外與滴丸研究相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道表明，我國也是世界上開發(fā)滴丸藥物制劑最多的國家。

本文結(jié)合近些年的文獻(xiàn)和專利報(bào)道，重點(diǎn)對(duì)中藥滴丸劑以及滴丸生產(chǎn)設(shè)備的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

2 滴丸劑的特點(diǎn)

滴丸劑是在中藥丸劑的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，具有傳統(tǒng)丸劑所沒有的多種優(yōu)點(diǎn)，所以發(fā)展非常迅速。其主要特點(diǎn)有：

2.1 速效，生物利用度高

滴丸的制備主要利用固體分散技術(shù)，溶出速度會(huì)隨表面積的增加而增加。因此，提高藥物的分散度，減小藥物粒度，使表面積增加，可以加快藥物的溶出速度，能使中藥有效成分與黏膜表面充分接觸，提高生物利用度，如目前研究已經(jīng)比較成熟的蘇冰滴丸、速效救心丸、復(fù)方丹參滴丸、麝香保心丸等。

此外，還有大量的速效滴丸在研制中，如邱紅鑫等[3]利用在多種pH值溶出介質(zhì)中采用多條溶出曲線評(píng)價(jià)玳玳果黃酮滴丸的體外溶出度，以柚皮苷為指標(biāo)成分，運(yùn)用HPLC法考察玳玳果黃酮滴丸在不同時(shí)間的累積溶出百分?jǐn)?shù)，并通過差示掃描量熱分析研究滴丸的速釋機(jī)制。研究表明，玳玳果黃酮滴丸具有良好的溶出度，玳玳果黃酮有效部位在滴丸內(nèi)形成了良好的固體分散體，使藥物在基質(zhì)中的分散度增加而達(dá)到速釋效果。

符少蓮等[4]采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)—效應(yīng)面法優(yōu)化了脂溶性丹參提取物速釋滴丸的處方工藝，在單因素試驗(yàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，對(duì)指標(biāo)與因素進(jìn)行數(shù)學(xué)模型擬合，以效應(yīng)面法預(yù)測優(yōu)化處方，并進(jìn)行驗(yàn)證。在得到的優(yōu)化處方中，以PEG2000、PEG4000（3.5:6.5）混合作為載體材料制備脂溶性丹參提取物滴丸，滴丸中丹參提取物的含有量為9%。所制備的滴丸較提取物原料藥釋藥快且完全，在20min、60min時(shí)的累積溶出率分別達(dá)53%與83%，分別高出原料藥的26%與43%溶出率。

2.2 緩釋作用

緩釋滴丸是將藥物用水溶性差的脂質(zhì)類物質(zhì)作基質(zhì)，在熔融驟冷等條件下滴制而成的。特別是對(duì)于一些難溶性藥物或生物利用度低的藥物，在延緩藥物釋放的同時(shí)，還可增加藥物的生物利用度。

目前，在藥物中起主要藥理活性作用的活性物質(zhì)約將近一半是難溶性的。難溶性藥物在水中溶解度小，藥物難以被機(jī)體吸收，體內(nèi)消除速度較快，血藥濃度容易出現(xiàn)峰谷現(xiàn)象，制成口服制劑生物利用度較低。固體分散技術(shù)是人們經(jīng)常采用的一種制備緩釋制劑的方法之一。與普通制劑緩釋相比，由于緩釋滴丸運(yùn)用了固體分散技術(shù)，可增大難溶藥物的溶解度，提高生物利用度，使藥物高效平穩(wěn)長久地釋放，保持平穩(wěn)的血藥濃度，保證有效的治療效果，減少副作用，減少服藥次數(shù)和增強(qiáng)病人服用的順應(yīng)性。

目前國內(nèi)對(duì)緩釋滴丸的研制較多，如彭春梅等[5]研究了能夠?qū)崿F(xiàn)加味佛手散3種主要成分同步緩釋的滴丸處方，探索了藥物性質(zhì)和輔料對(duì)同步釋藥的影響和滴丸的緩釋機(jī)制。文章采用熔融法制備滴丸，比較不同類型的基質(zhì)對(duì)阿魏酸、川芎嗪、延胡索乙素3種組分體外釋放的影響，結(jié)果表明，基于固體分散技術(shù)的緩釋滴丸可實(shí)現(xiàn)加味佛手散3種主要成分的體外同步緩釋，藥物溶解性對(duì)緩釋輔料選擇有重要影響。

夏海建等[6]以聚乙二醇4000（PEG4000）和單硬脂酸甘油酯（GM）為載體材料，采用固體分散體方法制備雷公藤紅素緩釋滴丸，以圓整度和質(zhì)量差異為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用正交試驗(yàn)考察滴丸成型的影響因素。經(jīng)過優(yōu)化緩釋滴丸處方以雷公藤紅素、GM和PEG4000按質(zhì)量比1:3:7組成，藥料溫度80℃，滴速20滴/min，滴距5cm，冷凝液溫度15℃。緩釋滴丸中藥物以非晶形式存在，該緩釋滴丸12h的最大累積釋放率可達(dá)91.2%。

王建筑等[7]采用固體分散技術(shù)將水飛薊素制成緩釋滴丸，以增加其溶出速度，提高生物利用度。以Box-behnken效應(yīng)面優(yōu)化法對(duì)制備工藝進(jìn)行優(yōu)化，篩選最佳處方。研究結(jié)果表明，水飛薊素制成緩釋滴丸后具有良好的緩釋效果，為研發(fā)水飛薊素新制劑提供了參考。

2.3 液體藥物可制成固體滴丸，便于攜帶和服用

中藥液體藥物，特別是揮發(fā)油類的液體藥物，采用制備滴丸的方式進(jìn)行液體藥物固體化，不僅能夠使藥物便于攜帶和服用，同時(shí)可以掩蓋揮發(fā)油的不良?xì)馕?，增加藥物的穩(wěn)定性。

趙穎等[8]采用均勻設(shè)計(jì)法，以圓整度、丸重差異和崩解時(shí)限為指標(biāo)，對(duì)蒼術(shù)油滴丸的制備工藝進(jìn)行了優(yōu)選。得到的蒼術(shù)油滴丸的最佳工藝條件為含藥量15%，聚乙二醇6000:聚乙二醇4000=60:40，料液溫度70℃，滴距為2cm。

姚江雄等[9]采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以丸重變異、溶解時(shí)限、外觀質(zhì)量等為考察指標(biāo)，研究了基質(zhì)類型、藥物與基質(zhì)配比、藥液溫度、冷凝劑溫度、滴速等因素對(duì)滴丸成型工藝的影響，優(yōu)化了成型工藝。得到的最佳成型工藝為基質(zhì)由聚乙二醇6000和聚乙二醇4000混合組成（配比8:1），藥物與基質(zhì)的配比為1:7，藥液溫度為75℃，冷凝液溫度為8～10℃，滴速為50滴/min。

2.4 增加藥物的穩(wěn)定性

由于藥物與基質(zhì)熔融后，與空氣接觸面積小，從而減少藥物氧化揮發(fā)，若基質(zhì)為非水性，則不易水解，因此，將中藥中易氧化易揮發(fā)的藥物開發(fā)制備成滴丸劑可以有效地增加藥物的穩(wěn)定性。

田友清等[10]研究制備了香附油滴丸，以丸重變異系數(shù)、圓整率和溶散時(shí)限為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)對(duì)各主要影響因素進(jìn)行了考察，以聚乙二醇4000為基質(zhì)，二甲基硅油為冷凝劑，滴頭口徑（內(nèi)-外徑）為2.0～2.4mm，藥液溫度為90℃，滴速為30滴/min，滴距為3cm，管口（冷凝劑上部）溫度為50℃，制得的香附油滴丸重量差異小，綜合質(zhì)量好。研究結(jié)果表明，該滴丸質(zhì)量穩(wěn)定，制備簡單，適于工業(yè)化生產(chǎn)，不僅解決了香附揮發(fā)油難攜帶、不易服用、有不良?xì)馕兜热秉c(diǎn)，而且制備的滴丸解決了香附揮發(fā)油的不穩(wěn)定性和易揮發(fā)性難題。

3 中藥滴丸的基質(zhì)和冷凝液

3.1 中藥滴丸的基質(zhì)

在制備滴丸時(shí)對(duì)基質(zhì)有以下要求：（1）應(yīng)盡量選擇與主藥性質(zhì)相似的基質(zhì)。（2）不能與主藥發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，不影響主藥含量測定和療效，對(duì)人體無毒無害。（3）熔點(diǎn)在60～100℃條件下能熔化成液體，遇冷又能迅速凝成固體，在室溫下仍能保持固態(tài)。

常用的基質(zhì)按性質(zhì)主要有水溶性和脂溶性兩大類。水溶性基質(zhì)主要有聚乙二醇類（如PEG6000、PEG 4000）、聚氧乙烯、單硬脂酸、甘油明膠、尿素、泊洛沙姆等；非水溶性基質(zhì)主要有硬脂酸、單硬脂酸甘油脂、蟲臘、氫化植物油、半合成脂肪酸等。在實(shí)際應(yīng)用中也常采用水溶性和脂溶性基質(zhì)的混合物作為滴丸的基質(zhì)。

近年來，對(duì)水溶性基質(zhì)的研究出現(xiàn)了由單一基質(zhì)向復(fù)合基質(zhì)發(fā)展的趨勢，使用混合基質(zhì)的目的在于增大藥物溶化時(shí)的溶解量，調(diào)節(jié)溶出時(shí)限或溶散時(shí)限，有利于滴丸成形。

張婷等[11]研究了用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化酸棗仁黃酮滴丸制備工藝。在基質(zhì)的選擇上以PEG6000和泊洛沙姆作為混合基質(zhì)，處方中加入泊洛沙姆P188后，滴丸變得更加圓整，同時(shí)溶散時(shí)限減小，但泊洛沙姆P188超過10%時(shí)，滴丸成型性不好，滴制困難，易產(chǎn)生拖尾現(xiàn)象，因此選擇泊洛沙姆P188用量占輔料5%為宜?？疾焖幬锱c基質(zhì)總質(zhì)量配比不同時(shí)（1:8、1:12、1:16、1:20）對(duì)丸重變異系數(shù)、圓整度及溶散時(shí)限的影響。

祝冬青[12]研究了復(fù)方水飛薊素-丹參素滴丸的制備工藝，采用聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和Poloxamer 188為固體分散體載體材料，熔融法制備復(fù)方水飛薊素-丹參素滴丸。研究結(jié)果表明，采用聯(lián)合載體PEG4000、PEG6000和Poloxamer188為載體材料，制得具有良好增溶效果的水飛薊素-丹參素復(fù)方滴丸，滴丸的成型性與基質(zhì)組成有重要關(guān)系。

3.2 中藥滴丸的冷凝液

用來冷卻滴出液使之收縮而制成滴丸的液體稱為冷凝液。冷凝液的選擇通常根據(jù)主藥和基質(zhì)的性質(zhì)來選擇，主藥與基質(zhì)均應(yīng)不溶于冷凝液中。冷凝液的密度應(yīng)適中，能使滴丸在冷凝液中緩慢上升或下降。在滴丸的制備中，冷凝液的相對(duì)密度應(yīng)輕于（滴丸下沉）或重于（滴丸上?。┑瓮杌|(zhì)，但兩者不應(yīng)相差太大，以免滴丸下沉或上浮太快，造成圓整度不好。冷凝液應(yīng)具有一定的溫度差，使滴出的滴丸初接觸的冷凝液的溫度接近于熔融溫度，在表面張力的作用下形成圓形，然后迅速冷卻。滴出的滴丸初接觸的冷凝液如溫度過低，滴丸冷卻的太快，易形成拖尾丸，使滴丸不圓整。裝冷凝液的冷凝液柱要有足夠的長度，使滴丸在重力的作用下完成成型、冷卻的過程。

適用于水性基質(zhì)的冷凝液有液體石蠟、植物油、甲基硅油或它們的混合液等，非水溶性基質(zhì)常用水、乙醇及水醇混合液等。

4 滴丸制備的主要工藝流程

滴丸的制備方法主要有熔融法和溶劑-熔融法這2種。熔融法是將藥物與基質(zhì)混合均勻，加熱至熔融后，滴制成丸；溶劑-熔融法主要是將藥物先溶于適當(dāng)溶劑中，再將此溶液直接加入已經(jīng)熔融的基質(zhì)中攪拌均勻后，滴制成丸。

常見的工藝操作步驟：將主藥溶解后，與熔融好的基質(zhì)充分混合（乳化或制成混懸液），均勻分散，保持恒定溫度，通過選擇一定直徑的滴頭，勻速滴入不相混溶的冷凝液中，冷凝收縮形成丸粒，滴丸緩緩沉入冷凝液柱的底部或浮于冷凝液的表面，取出滴丸，除去冷凝液，干燥制得滴丸。其主要工藝流程如圖1所示。

圖1 滴丸制備的主要工藝流程

例如，實(shí)驗(yàn)室制備滴丸的常規(guī)工藝要求如下：

（1）滴制溫度：按照處方將藥物均勻分散在熔融的基質(zhì)中，調(diào)節(jié)并保持藥液溫度恒定不變，滴制溫度一般控制在75～110℃，常用溫度為75～90℃，藥物熔融的溫度和滴制溫度必須根據(jù)藥物的性質(zhì)和所選基質(zhì)的性質(zhì)選擇。

（2）滴頭：滴頭內(nèi)徑一般為1～4mm，外徑和內(nèi)徑的差異不宜過大，管壁越薄越好，可以減小丸重差異。

（3）滴距：即滴頭到冷凝液面的距離，會(huì)影響滴丸的丸重差異，一般不大于5～7cm。

（4）滴速：一般采用30滴/min、60滴/min、90滴/min不等。滴速越快，產(chǎn)量越高，但是滴速過快，經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致滴丸粘結(jié)，不利于成型；滴速慢，成型效果較好，產(chǎn)量低。一般采用50～60滴/min。

（5）冷凝液柱長度：根據(jù)藥物種類和所選基質(zhì)的不同，一般選擇在80～120cm左右。

（6）冷凝液的溫度：一般控制在5～20℃，溫度越低，越有利于滴丸的成型，采用梯度冷凝效果最好，一般冷凝液上部調(diào)至40℃左右，下部調(diào)至5～10℃左右，不容易出現(xiàn)拖尾和氣泡，滴丸的圓整度好。

5 滴丸劑生產(chǎn)設(shè)備及裝置研究現(xiàn)狀

隨著中藥在我國的快速發(fā)展，中藥滴丸劑的發(fā)展逐漸進(jìn)入了產(chǎn)業(yè)化、規(guī)模化時(shí)代，因此對(duì)滴丸劑的生產(chǎn)設(shè)備和裝置的要求越來越高。目前，我國醫(yī)藥企業(yè)滴丸劑的生產(chǎn)主要通過滴丸生產(chǎn)線來完成。滴丸生產(chǎn)線的主要設(shè)備為滴丸機(jī)，其主要部件有滴管系統(tǒng)（滴頭和定量控制器）、保溫設(shè)備（帶加熱恒溫裝置的貯液槽）、控制冷凝液溫度的設(shè)備（冷凝柱）及滴丸收集器等。滴丸生產(chǎn)的設(shè)備通常按照滴丸的丸重可分為小滴丸機(jī)（0.5～7mg）、滴丸機(jī)（7～70mg）、大滴丸機(jī)（7～600mg）；按照滴丸基質(zhì)的性質(zhì)主要可分為實(shí)心滴丸機(jī)、膠丸滴丸機(jī)；按生產(chǎn)能力可分為小型滴丸生產(chǎn)線（1～12孔滴頭）、中型滴丸生產(chǎn)線（24～36孔滴頭）、大型滴丸生產(chǎn)線（100孔滴頭）、組合式滴丸生產(chǎn)線（由若干100孔滴頭大型生產(chǎn)單元組合而成）；按滴頭的工作原理可分為自然重力滴制法、柱塞脈沖滴制法、脈沖切割法、震蕩滴制法；按藥物在冷卻劑中的運(yùn)行方向可分為自然墜落滴法（藥液依自然重力，在冷卻劑中自上而下墜落冷卻成型）、浮力上行滴法（藥液的密度小于冷卻劑的密度，滴制時(shí)由于浮力作用，藥液液滴在冷卻劑中由下向上漂浮冷卻成型）。

滴丸制備設(shè)備主要由藥物調(diào)劑供應(yīng)系統(tǒng)、動(dòng)態(tài)滴制收集系統(tǒng)、循環(huán)制冷系統(tǒng)、計(jì)算機(jī)觸摸屏控制系統(tǒng)、在線清洗系統(tǒng)、集丸離心機(jī)、篩選干燥機(jī)等部分構(gòu)成。

5.1 實(shí)驗(yàn)中試型滴丸生產(chǎn)設(shè)備的研究現(xiàn)狀

目前，我國滴丸制備實(shí)驗(yàn)中試型生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)用較為廣泛的主要是DWJ-2000系列滴丸機(jī)[9-13]，此外也有用DWJ-AD型自動(dòng)化滴丸機(jī)，還有部分研究學(xué)者采用自制的滴丸制備裝置。

5.1.1 DWJ-2000S型滴丸試驗(yàn)機(jī)

現(xiàn)以常見的DWJ-2000S型滴丸試驗(yàn)機(jī)為例，其結(jié)構(gòu)如圖2所示，主要由以下系統(tǒng)組成：

5.1.1.1 藥物調(diào)劑供應(yīng)系統(tǒng)

藥物調(diào)劑供應(yīng)系統(tǒng)由保溫層、加熱層、調(diào)料罐、電動(dòng)減速攪拌機(jī)、油浴循環(huán)加熱泵（電機(jī)為調(diào)速電機(jī)，調(diào)節(jié)時(shí)要確保不得高于150r/min）、藥液輸出開關(guān)、壓縮空氣輸送機(jī)構(gòu)等組成。其作用為將藥液與基質(zhì)輸入調(diào)料罐內(nèi)，通過加熱攪拌制成滴丸的混合藥液，然后通過壓縮空氣將其輸送到滴液罐內(nèi)。

5.1.1.2 動(dòng)態(tài)滴制收集系統(tǒng)

圖2 DWJ-2000S型滴丸試驗(yàn)機(jī)

滴液罐內(nèi)的藥液通過操作將滴液滴入冷卻劑中，液滴在溫度梯度（溫度由高到低）的作用下，使藥滴在表面張力作用下充分收縮成丸。冷卻油泵出口裝有節(jié)流開關(guān)，通過調(diào)節(jié)冷卻油泵節(jié)流開關(guān)的開啟度控制油泵的流量，使冷卻劑在收集過程中保持液面的平衡。

5.1.1.3 循環(huán)制冷系統(tǒng)

為了保證滴丸的圓度，避免滴制的熱量及冷卻柱加熱盤的熱量傳遞給冷卻液，使其溫度受到影響，采用了制冷機(jī)組，其通過鈦合金制冷器控制制冷箱內(nèi)冷卻劑的溫度，保證了滴丸的順利成型。

5.1.1.4 電氣控制系統(tǒng)

設(shè)備面板上設(shè)有電氣操作盤和各參數(shù)顯示器，可以分別設(shè)置制冷溫度、導(dǎo)熱油溫度、滴盤溫度、管口溫度、攪拌以及壓力等參數(shù)。

DWJ-2000S型滴丸試驗(yàn)機(jī)采用機(jī)電一體化緊密型組合方式，集藥物調(diào)劑供應(yīng)系統(tǒng)、動(dòng)態(tài)滴制收集系統(tǒng)、循環(huán)制冷系統(tǒng)、電氣控制系統(tǒng)于一體。其結(jié)構(gòu)簡單，易操作，占地面積小，是新型藥業(yè)生產(chǎn)企業(yè)和大專院校、醫(yī)藥研究所等試驗(yàn)、研究的設(shè)備。

5.1.2 其他實(shí)驗(yàn)中試型滴丸生產(chǎn)設(shè)備

目前，國內(nèi)滴丸的實(shí)驗(yàn)中試型設(shè)備的發(fā)明專利也比較多，如宋旭艷等[14]發(fā)明了一種球形滴丸連續(xù)制備裝置，該裝置屬于試驗(yàn)設(shè)備，球形滴丸連續(xù)制備裝置含有滴頭、凝固槽，滴頭設(shè)置在凝固槽正上方的支架上，滴頭與蠕動(dòng)泵相連。凝固槽一側(cè)設(shè)置有水位較凝固槽高的上位槽，凝固槽另一側(cè)設(shè)置有水位較凝固槽低的下位槽。在下位槽的下部槽壁設(shè)置有凝固液出口，在上位槽槽壁設(shè)置有凝固液入口，水泵通過管路連接在凝固液出口和凝固液入口之間。該裝置結(jié)構(gòu)簡單，使用方便，成本低廉，操作連續(xù)，特別適合于實(shí)驗(yàn)室使用，也能用于小批量的生產(chǎn)。

孔祥德[15]發(fā)明了一種小型滴丸制劑裝置，該裝置在支架的上面設(shè)有溫控箱，在溫控箱的其中一個(gè)側(cè)面箱體上設(shè)有觀察窗。在溫控箱內(nèi)裝有儲(chǔ)液罐架，儲(chǔ)液罐架上設(shè)有儲(chǔ)液罐，儲(chǔ)液罐的底部設(shè)有與滴丸冷卻成型器相連通的滴管，在滴丸冷卻成型器靠上的位置設(shè)有溢出口。儲(chǔ)液罐的上面設(shè)有加料管，在加料管的一旁設(shè)有進(jìn)氣管，在加料管的另一旁設(shè)有用來測定藥液溫度的罐內(nèi)溫度計(jì)，在罐內(nèi)溫度計(jì)的一旁設(shè)有測定溫控箱內(nèi)溫度的箱內(nèi)溫度計(jì)。該裝置結(jié)構(gòu)簡單，使用方便，所生產(chǎn)的滴丸制劑大小均勻，在生產(chǎn)過程中不會(huì)造成污染，特別適合醫(yī)院藥劑的加工使用。

5.2 大型滴丸生產(chǎn)線

我國大型滴丸生產(chǎn)線的研究以天津天士力制藥股份有限公司（以下簡稱為天士力）為領(lǐng)先水平，天士力近些年積極投入信息化建設(shè)，成功實(shí)施了生產(chǎn)過程檢測和控制系統(tǒng)，通過自主研發(fā)的創(chuàng)新技術(shù)和商業(yè)模式開發(fā)建立了中藥生產(chǎn)過程的輔助支持工具，完成了各車間生產(chǎn)自動(dòng)控制系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、設(shè)備選型研制及系統(tǒng)組態(tài)等工作，實(shí)現(xiàn)了生產(chǎn)控制和管理的一體化，這不僅反映中藥生產(chǎn)企業(yè)的實(shí)際需求，也是中藥現(xiàn)代化、數(shù)字化工程的一個(gè)重要組成部分。

多年來，天士力通過采用規(guī)?；?、自動(dòng)化、標(biāo)準(zhǔn)化、數(shù)字化的現(xiàn)代中藥制造技術(shù)，解決了傳統(tǒng)中藥內(nèi)在成分質(zhì)量不穩(wěn)定的缺點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)中藥有效成分的定量、可控，填補(bǔ)了國內(nèi)藥典空白。通過對(duì)生產(chǎn)的原輔材料和生產(chǎn)過程的管理、質(zhì)量的檢驗(yàn)、生產(chǎn)工藝的數(shù)據(jù)采集，減少了因生產(chǎn)過程中由于人工錯(cuò)誤信息所造成的各種浪費(fèi)，提高了產(chǎn)品成品率，降低了成本。通過項(xiàng)目的擴(kuò)展，將有利于對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量的追溯，掌握每個(gè)細(xì)小的生產(chǎn)環(huán)節(jié)，有效地提高生產(chǎn)質(zhì)量和監(jiān)督管理等。通過建立生產(chǎn)線自動(dòng)在線采集和監(jiān)控系統(tǒng)，利用先進(jìn)的采集設(shè)備和自行開發(fā)的軟件系統(tǒng)，對(duì)滴丸制劑過程中的重要工藝參數(shù)和生產(chǎn)過程信息有效地進(jìn)行了管理，從自動(dòng)采集、儲(chǔ)存、報(bào)警到自動(dòng)調(diào)整，全方位實(shí)現(xiàn)了復(fù)方丹參滴丸制劑過程的質(zhì)量控制。

此外，天士力和南開大學(xué)組成的中藥數(shù)字化平臺(tái)項(xiàng)目組從中藥滴丸制劑過程的實(shí)際需求出發(fā)，將理論研究與生產(chǎn)實(shí)際緊密結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了中藥滴丸劑生產(chǎn)過程的數(shù)字化控制，為中藥滴丸劑的現(xiàn)代化生產(chǎn)開辟了新的科學(xué)途徑，為將復(fù)方丹參滴丸生產(chǎn)線建成中藥現(xiàn)代化的樣板工程做出了重要貢獻(xiàn)。該項(xiàng)目所建設(shè)的國內(nèi)領(lǐng)先的現(xiàn)代中藥數(shù)字化制造平臺(tái)和對(duì)生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制，為完成復(fù)方丹參滴丸的美國FDAⅡ期臨床試驗(yàn)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。由于中藥滴丸劑生產(chǎn)過程的許多工藝參數(shù)量化難度大，中藥的質(zhì)量控制方面缺乏定量質(zhì)量控制指標(biāo)，難以充分利用現(xiàn)代化的生產(chǎn)控制技術(shù)，導(dǎo)致中成藥質(zhì)量控制難度大，產(chǎn)品質(zhì)量無法穩(wěn)步提高?；诖吮尘埃擁?xiàng)目著力于研究中藥滴丸劑的數(shù)字化生產(chǎn)平臺(tái)，主要包括中藥滴丸劑的工藝參數(shù)建模與優(yōu)化、滴丸劑生產(chǎn)的數(shù)字控制技術(shù)、中藥滴丸劑制藥企業(yè)現(xiàn)代化生產(chǎn)管理3個(gè)模塊，以提高中藥滴丸劑的質(zhì)量控制水平和企業(yè)現(xiàn)代化生產(chǎn)和管理能力。該項(xiàng)目中關(guān)鍵的科技創(chuàng)新點(diǎn)包括復(fù)方丹參滴丸生產(chǎn)、管理及質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)體系的建立、中藥滴丸制劑工藝建模與優(yōu)化、滴丸制劑工藝仿真系統(tǒng)設(shè)計(jì)、中藥企業(yè)生產(chǎn)過程集成協(xié)同管理技術(shù)[16]。

6 存在的問題

6.1 基質(zhì)和冷凝劑的發(fā)展

滴丸劑的發(fā)展在很大程度上依賴于基質(zhì)和冷凝劑的發(fā)展，適合滴丸劑特殊要求的基質(zhì)和冷凝劑的品種較少，發(fā)展較慢。

目前，常用的滴丸制備基質(zhì)主要是以聚乙二醇4000和聚乙二醇6000或其配比為主，也有使用甘油明膠、硬脂酸、蟲蠟、氫化植物油等，近些年有少量使用泊洛沙姆的報(bào)道。但是，中藥滴丸中加入的基質(zhì)對(duì)制劑的含量測定和薄層鑒別有很大的干擾，如何既能很好地去除基質(zhì)，又能保留住有效成分便成為藥學(xué)工作者今后研究的重點(diǎn)。

冷凝劑常用的液體主要是液體石蠟、水、乙醇、二甲基硅油等，相對(duì)品種單一，可選擇范圍小，這也間接制約了中藥滴丸劑的迅速發(fā)展。

6.2 設(shè)備方面

目前，我國滴丸制備相對(duì)較少，大約只有十幾家，雖然70mg以下規(guī)格滴丸產(chǎn)品的滴丸機(jī)已經(jīng)基本上形成產(chǎn)業(yè)化和一定的規(guī)?；a(chǎn)，但是國內(nèi)大滴丸機(jī)的生產(chǎn)企業(yè)很少，并且大多處于試驗(yàn)水平，這也成為制約中藥滴丸劑迅速發(fā)展的瓶頸。此外，目前應(yīng)用較廣泛的滴丸機(jī)一般具有以下缺點(diǎn)：生產(chǎn)速度慢、效率低；滴丸可制作的重量范圍較窄；品質(zhì)不穩(wěn)定，主要表現(xiàn)在滴丸直徑分布過于分散等。這些設(shè)備方面的因素影響了滴丸的廣泛應(yīng)用和發(fā)展。

6.3 載藥量方面

目前，中藥滴丸的丸重較輕，受到制備工藝和設(shè)備發(fā)展的制約，中藥滴丸劑難以滴制成大丸（一般丸重都不超過100mg），故只能用于劑量較小的藥物，這也使滴丸劑的研究和發(fā)展受到一定的限制。

6.4 滴丸質(zhì)量的控制方面

因?yàn)榈瓮柚苽溥^程中可能存在藥物混合不均勻、有沉淀物、冷卻液選擇不當(dāng)、藥物與基質(zhì)配比不當(dāng)、熱敏性及設(shè)備功能與性能達(dá)不到工藝要求等問題，導(dǎo)致產(chǎn)生不合格的滴丸。在工藝控制方面，如滴頭口徑過大時(shí)，藥液難以充滿管口，造成丸重差異過大、收率偏低；溫度過低時(shí)，會(huì)導(dǎo)致藥液于管口處凝固或發(fā)生滴丸表面不規(guī)則等現(xiàn)象。此外，滴距的大小、滴速、投料時(shí)溫度的控制等方面都會(huì)對(duì)中藥滴丸的成丸效果產(chǎn)生重要影響。

7 發(fā)展前景和展望

目前，我國是世界上開發(fā)滴丸藥物制劑品種最豐富的國家之一，滴丸劑的工藝和技術(shù)在最近幾年得到了迅速的發(fā)展，特別是一些新工藝和新技術(shù)的應(yīng)用。中藥滴丸劑已經(jīng)從常規(guī)的普通滴丸逐漸發(fā)展到速效、腸溶、包衣、栓劑滴丸、硬膠囊滴丸、緩控釋滴丸等多種類型[17-24]。原料涵蓋了中藥和化學(xué)藥，滴丸劑的規(guī)格從幾十毫克到幾百毫克。用途方面由單一的口服擴(kuò)展到了外用和局部使用。從治療范圍來看，目前滴丸劑的適應(yīng)癥主要集中在心血管系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、抗菌抗病毒（清熱解毒）、抗炎抗風(fēng)濕、肝病及耳鼻喉疾病等方面。由此可見，中藥滴丸劑的發(fā)展主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

7.1 新輔料、新聚合物、新技術(shù)的應(yīng)用

新輔料、新聚合物、新技術(shù)的應(yīng)用，必將進(jìn)一步拓寬滴丸劑的應(yīng)用范圍。比如可以將多劑型聯(lián)合制劑或?qū)⒉煌再|(zhì)的有效成分采用包合技術(shù)或乳化技術(shù)進(jìn)行分別包合后，再與基質(zhì)混合進(jìn)行滴制。采用現(xiàn)代制劑技術(shù)，加強(qiáng)緩釋、速效、控釋制劑、長效滴丸制劑的研究，可以將滴丸中的速釋與緩釋共存，達(dá)到速效救治和等量釋放的效果。此外，中藥滴丸劑的研制常以中藥材為起始原料，為了達(dá)到療效高、劑量小的要求，一般藥材都需要經(jīng)過粉碎、提取、濃縮、干燥等過程。近年來，在多學(xué)科互相滲透、有機(jī)結(jié)合的基礎(chǔ)上，在粉碎、提取、濃縮、干燥等方面的技術(shù)研究已出現(xiàn)新的進(jìn)展。例如，藥物粉碎中的超微細(xì)粉碎技術(shù)、半仿生提取法、超臨界流體萃取法等浸提新方法以及超濾法、高速離心法、分子蒸餾技術(shù)等分離和精制的新方法等。如果將這些新的研究成果應(yīng)用于中藥制劑的生產(chǎn)，將大大提升中藥滴丸制備的技術(shù)水平，提高生產(chǎn)效率，提高中藥制劑的質(zhì)量。

7.2 新設(shè)備、新生產(chǎn)線的開發(fā)

國內(nèi)針對(duì)各種中藥滴丸的制備研制了各自適應(yīng)不同工藝要求的滴丸機(jī)，可以通過設(shè)備工藝研究，開發(fā)出適應(yīng)不同中藥品種的滴丸劑。特別是隨著中藥現(xiàn)代化、中藥數(shù)字化和信息化的發(fā)展，開發(fā)中藥滴丸劑生產(chǎn)過程的數(shù)字化控制平臺(tái)，可以為中藥滴丸劑的現(xiàn)代化生產(chǎn)開辟新的科學(xué)途徑[16]。中藥滴丸生產(chǎn)線是中藥滴丸劑型開發(fā)的關(guān)鍵，即滴丸生產(chǎn)線上的關(guān)鍵設(shè)備及工藝的開發(fā)可以為中藥滴丸的進(jìn)一步發(fā)展提供硬件支撐。

［1］曾德惠.滴丸劑的生產(chǎn)與理論［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，1994

［2］天津中醫(yī)藥編輯部.天士力復(fù)方丹參滴丸圓滿完成美國 FDAⅡ期臨床試驗(yàn)現(xiàn)代中藥國際化產(chǎn)學(xué)研聯(lián)盟艦隊(duì)啟航［J］.天津中醫(yī)藥，2010，27（4）

［3］邱紅鑫，陳丹，吳曉青，等.玳玳果黃酮滴丸的溶出度及速釋機(jī)制［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2011，31（18）

［4］符少蓮，馮翠娟，李沙.星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面法優(yōu)化脂溶性丹參提取物速釋滴丸處方工藝［J］.中成藥，2013，35（4）

［5］彭春梅，張宇，唐勤，等.加味佛手散主要成分同步緩釋滴丸的處方篩選與性質(zhì)表征［J］.中國新藥雜志，2013，22（14）

［6］夏海建，張振海，賈曉斌.雷公藤紅素緩釋滴丸的研究［J］.中草藥，2013（7）

［7］王建筑，郝吉福，李菲，等.Box-behnken效應(yīng)面法優(yōu)化水飛薊素緩釋滴丸的處方［J］.中成藥，2012，34（1）

［8］趙穎，宋丹，鄭一敏，等.均勻設(shè)計(jì)法優(yōu)選蒼術(shù)油滴丸的制備工藝［J］.中國藥業(yè)，2011，20（19）

［9］姚江雄，花汝鳳，蔣莉娟，等.牡荊油滴丸成型工藝研究［J］.齊魯藥事，2012（8）

［10］田友清，丁平.香附油滴丸的制備工藝研究［J］.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2009（22）

［11］張婷，解軍波，張彥青，等.星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化酸棗仁黃酮滴丸的制備工藝［J］.中國藥學(xué)雜志，2013（2）

［12］祝冬青.復(fù)方水飛薊素-丹參素滴丸的制備工藝優(yōu)選［J］.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012（21）

［13］沈曼麗，王顯忠.中藥固體滴丸劑規(guī)模生產(chǎn)中工藝參數(shù)的設(shè)定［J］.中國藥業(yè)，2010（6）

［14］宋旭艷，陳文全，劉祥謀，等.球形滴丸連續(xù)制備裝置：中國，201120135245［P］.2011-12-07

［15］孔祥德.一種小型滴丸制劑裝置：中國，201120052183［P］.2011-09-21

［16］中藥數(shù)字化平臺(tái)項(xiàng)目組.中藥滴丸劑生產(chǎn)過程集成系統(tǒng)的實(shí)現(xiàn)［J］.天津科技，2011（2）

［17］李娜，崔翰明，吳萍，等.丹參酮固體分散體滴丸的制備工藝優(yōu)選［J］.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013（3）

［18］夏海建，張振海，徐鳳娟，等.正交試驗(yàn)法優(yōu)化黃芩苷緩釋滴丸的制備工藝［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2013（10）

［19］李艷梅，郎艷慧.三七固體分散體滴丸制備工藝及質(zhì)量研究［J］.黑龍江科技信息，2012（6）

［20］許玲玲，李群力，麻佳蕾，等.生姜速效滴丸的制備及其質(zhì)量控制［J］.中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012（9）

［21］王捧英，陳琳，武朝陽，等.固體分散技術(shù)制備人參強(qiáng)心滴丸的最佳工藝研究［J］.中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012（9）

［22］聶長龍.復(fù)方黃芩耳用滴丸的制備及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究［J］.黑龍江科技信息，2012（15）

［23］李群力，李娟閣，許玲玲，等.姜素緩釋滴丸的制備及其6-姜酚的定量測定［J］.中成藥，2012（6）

［24］孫洪梅，周長征.鹽酸川芎嗪緩釋滴丸制備工藝的研究［J］.食品與藥品，2012（3）