軟腦膜側(cè)支循環(huán)對癥狀性大腦中動脈狹窄或閉塞患者卒中復(fù)發(fā)及死亡事件影響研究

張幼林，冀瑞俊，王春娟，王擁軍

大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）直接延續(xù)于頸內(nèi)動脈（internal carotid artery，ICA）末端，位于Willis環(huán)之后，MCA狹窄或閉塞后由于無法通過初級側(cè)支循環(huán)（Willis環(huán)）和眼動脈（ophthalmic artery，OA）代償，此時軟腦膜動脈（leptomeningeal anastomoses，LMA）開放和建立，提供代償血流，為灌注缺乏區(qū)供血，成為主要的代償方式，使得LMA有可能是缺血性卒中復(fù)發(fā)等不同預(yù)后的影響因素之一[1]。目前對不同LMA代償途徑行分析探討的研究較少，本研究利用磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）評價MCA重度狹窄或閉塞患者不同途徑LMA代償情況，并對入組患者進行1年隨訪，探討不同途徑LMA代償與患者預(yù)后的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 病例選擇 本研究為前瞻性研究，選擇2009年1月～2012年1月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的單側(cè)癥狀性MCA狹窄或閉塞病例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①30 d內(nèi)的缺血性卒中，包括腦梗死和短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）患者[2-3]；②單側(cè)MCA重度狹窄或閉塞（狹窄率70%～100%）[4]；③接受規(guī)范的抗栓治療以及降脂治療：阿司匹林、氯吡格雷或二者聯(lián)合抗血小板治療（包括超急性期動、靜脈溶栓）等；④頭磁共振成像（magnetic resonance imaging，M R I）或計算機斷層掃描（co m p u te d tomography，CT）、MRA等影像資料完整；⑤病歷資料完整并完成隨訪。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①在住院期間或隨訪期內(nèi)行任一血管再通手術(shù)治療；②伴其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者（隨訪期間發(fā)現(xiàn)者除外）；③非動脈粥樣硬化性動脈狹窄；④對側(cè)顱內(nèi)大動脈及基底動脈中重度狹窄（狹窄率大于50%）；⑤經(jīng)頭MRI、心臟超聲、心電圖等證實為心房顫動或心源性栓塞；⑥同側(cè)ICA中重度狹窄（狹窄率大于50%）導(dǎo)致的串聯(lián)病變；⑦住院期間死亡或因家屬放棄治療而死亡。最終入組并完成隨訪患者為249例，其中男性174例，女性75例。

1.2 MRA評價MCA重度狹窄或閉塞及LMA的標(biāo)準(zhǔn) 頭MRI及MRA影像均采用Siemens公司的Sonata 1.5T超導(dǎo)型磁共振掃描機。MRA采用的是3D-TOF法，MRA對MCA狹窄的診斷參照Samuels的標(biāo)準(zhǔn)，重度狹窄：血管管徑減少＞70%或局限性血流信號消失[4]。①大腦后動脈（posterior cerebral artery，PCA）途徑LMA代償：與對側(cè)比較，同側(cè)PCA主干增粗、分支增多、末梢延長，即P3段、P4段二者或其中之一增粗、延長；②大腦前動脈（anterior cerebral artery，ACA）途徑LMA代償：與對側(cè)比較，同側(cè)ACA主干增粗、分支增多、末梢延長，即額底、額前內(nèi)側(cè)動脈增粗、延長[5]。針對特殊情況的處理：①同側(cè)ACA或PCA出現(xiàn)中重度狹窄或閉塞，認(rèn)為該動脈途徑LMA代償陰性；②患側(cè)ACA由對側(cè)發(fā)出時，等同于MCA狹窄或閉塞同側(cè)發(fā)出；③雖有基底動脈（basilar artery，BA）、PCA狹窄或閉塞，但存在胚胎大腦后動脈，無論是單側(cè)還是雙側(cè)，均認(rèn)為病變同側(cè)起源PCA，再根據(jù)與對側(cè)對比評價LMA代償情況。閱片由2名經(jīng)MRA閱片培訓(xùn)的經(jīng)驗豐富的高年資神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師承擔(dān)MRA影像分析，分別統(tǒng)計LMA雙途徑LMA代償病例60例（24.1%），ACA途徑LMA代償46例（18.5%），PCA途徑LMA代償60例（24.1%），無LMA代償83例（33.3%）。左、右側(cè)MCA受累基本一致（表1）。

2.2 不同途徑LMA代償組不良事件分布 隨訪1年中有17例缺血性卒中復(fù)發(fā)事件，復(fù)發(fā)率為6.83%。其中腦梗死15例、TIA 2例。腦梗死分布為：雙代償途徑組1例、ACA代償途徑0例、PCA代償途徑組4例、無代償組10例；而TIA分布為：雙代償途徑組0例；ACA代償途徑組1例；PCA代償途徑組1例；無代償組0例。共6例患者死亡，死亡率為2.4%，其中雙代償途徑組0例、ACA代償途徑1例（1例心源性死亡）、PCA代償途徑組1例（1例腫瘤性死亡）、無代償組4例（1代償途徑情況，如意見不統(tǒng)一時通過會商確定。根據(jù)LMA代償情況，共分4組：無LMA代償組、ACA途徑代償組、PCA途徑代償組、雙途徑代償組。

1.3 缺血性卒中危險因素的定義 高血壓診斷按照2004年中國高血壓防治指南標(biāo)準(zhǔn)[6]；糖尿病診斷按照中國2型糖尿病防治指南（2007年版）的標(biāo)準(zhǔn)[7]；冠狀動脈粥樣硬化性心臟病診斷按照心血管病診療指南解讀標(biāo)準(zhǔn)[8]；吸煙的定義為每日吸煙不少于1支，連續(xù)1年以上；飲酒的定義為每周飲酒量折合酒精≥50 g。

1.4 隨訪 采用電話隨訪及來院復(fù)診相結(jié)合，隨訪期限為1年，其中6個月及12個月分別隨訪1次，隨訪內(nèi)容至少包括：腦梗死復(fù)發(fā)及TIA（確認(rèn)為責(zé)任血管同側(cè)受累）、腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）、全因死亡，并記錄以上不良事件的具體時間。

1.5 統(tǒng)計方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，對計量資料行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料應(yīng)用（s）來描述；計數(shù)資料用頻數(shù)及百分比來描述，對預(yù)后等計數(shù)資料組間比較采用Kaplan-Meier乘積極限法，P＜0.05提示差異具有顯著性；并對差異有顯著性的組別進行組內(nèi)兩兩比較。合并后的二分類計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05提示差異有顯著性。

表1 全部患者基本特征

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 資料完整并最后完成隨訪的共249例患者，年齡28～82歲，平均（57.63±11.57）歲，腦梗死患者216例（86.7%），TIA患者33例（13.3%）。MCA閉塞122例（49.0%），MCA重度狹窄127例（51.0%）。其中男性174例（69.9%），年齡（56.01±11.61）歲；女性75例（30.1%），年齡（61.39±10.63）歲。合并危險因素由高到低依次為：高血壓病、吸煙、飲酒者、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。例心源性死亡、3例不明原因死亡）。而在隨訪中4個代償途徑組均無腦出血事件發(fā)生。在無代償組中缺血性卒中復(fù)發(fā)、全因死亡及總事件方面均最多，而在雙代償途徑組中缺血性卒中復(fù)發(fā)、全因死亡及總的不良事件最少（表2）。

2.3 不同途徑LMA代償組間不良事件的對比 在4組不同途徑LMA代償組間，缺血性卒中（χ2=7.824、P=0.0497）、總的不良事件（χ2=11.238、P=0.011）等預(yù)后存在顯著差異。進一步組內(nèi)兩兩對比發(fā)現(xiàn)：在缺血性卒中方面無代償組與雙代償途徑組間差異存在顯著性，P為0.022，而組內(nèi)其他兩者之間差異無顯著性。在總事件方面：無代償組與雙代償途徑組、無代償組與ACA代償途徑組之間差異存在顯著性，P值分別為0.004和0.04，而組內(nèi)其他兩者之間差異無顯著性。將單途徑代償組及雙代償途徑組合并為有代償組，并與無代償組對比分析：有代償組與無代償組在缺血性卒中、總事件等方面差異存在顯著性（P值分別為0.021和0.003），而兩組間腦出血、全因死亡等差異未見顯著性（圖1～2）。

3 討論

評價癥狀性MCA粥樣硬化狹窄或閉塞患者LMA的方法眾多，數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）為金標(biāo)準(zhǔn)，可直接顯示LMA是否存在、血流方向、代償范圍及程度等，檢測LMA有絕對優(yōu)勢，但屬有創(chuàng)檢查，存在一定的技術(shù)難度，費時且有并發(fā)癥，目前不適宜普遍推廣[9]。MRA具備無創(chuàng)、安全、簡單、成像時間短等優(yōu)勢，3D-TOF法最為常用，但是，LMA這種血管吻合非常細(xì)小，3D-TOF MRA無法對其直觀觀察、評價，通過觀察MCA狹窄或閉塞患者MRA影像，發(fā)現(xiàn)病變同側(cè)ACA，PCA較對側(cè)血管增粗，分支增多，末梢延長等，稱之為“偏側(cè)優(yōu)勢”，間接代表了MCA狹窄或閉塞時有效LMA形成；通過對MRA與DSA的比較，發(fā)現(xiàn)“偏側(cè)優(yōu)勢”對DSA出現(xiàn)豐富LMA的陽性預(yù)測值為99.9%[5，10]。通過對“偏側(cè)優(yōu)勢”進行分級研究，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床研究。其他的評價方法包括CT血管造影、灌注CT、動態(tài)CT血管造影、動脈自旋標(biāo)記、經(jīng)顱多普勒等，但動態(tài)CT血管造影在目前被認(rèn)為是無創(chuàng)檢查中最具優(yōu)勢的評價方法[11-13]。

表2 不同代償途徑各不良事件分布情況

圖1 不同途徑代償患者缺血性卒中復(fù)發(fā)比較

圖2 不同途徑代償患者總事件的比較

有聯(lián)合經(jīng)顱多普勒（transcranial Doppler sonography，TCD）及MRA的研究發(fā)現(xiàn)：存在ACA來源或ACA和PCA雙重來源的LMA代償者，發(fā)病21 d時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分改善良好，而無代償或僅通過PCA源LMA代償者改善不明顯，提示了LMA代償重要性，同時說明MCA狹窄時ACA代償較PCA代償更為重要[14]。華法林和阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)疾病的研究組分析：在287例顱內(nèi)動脈狹窄的患者中（84例為MCA狹窄或閉塞），側(cè)支循環(huán)良好者與側(cè)支循環(huán)差者相比，缺血性卒中發(fā)生的危險比：單變量分析時為4.36，多變量分析時為4.78[1]。良好的LMA代償可以改善腦梗死患者急性期功能：改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分降低或mRS評分小于2的比例、NIHSS評分，減小了梗死面積，擴大急性期錯配面積、減小24 h后梗死面積擴展等[15]。Ashfaq Shuaib[9]在通過對不同研究結(jié)論的再分析后認(rèn)為：在腦內(nèi)主要大動脈閉塞后數(shù)小時內(nèi)側(cè)支循環(huán)可以穩(wěn)定腦組織血流，增加和維持LMA代償血流是急性腦梗死一個潛在的治療靶點。在MCA狹窄或閉塞時LMA可以提供一定的前向血流，維持缺血組織（皮層）的部分血供，避免部分缺血半暗帶組織進展為不可逆性細(xì)胞死亡階段；近期研究表明，在前循環(huán)梗死的靜脈溶栓患者中，良好側(cè)支循環(huán)患者3個月mRS評分0～2分比例顯著高于對照組，優(yōu)勢比（odds ratio，OR）為9.3，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為2.4～35.8[16]。而基于量化的Careggi Collateral Score評分系統(tǒng)[17]，亦能很好預(yù)測前循環(huán)腦梗死3個月預(yù)后，并被推薦為血管內(nèi)治療患者預(yù)后良好的評價工具。良好的側(cè)支循環(huán)具有有效的保護作用。所以，對伴MCA狹窄或閉塞的腦梗死患者動靜脈溶栓前，對LMA代償狀況進行充分的評價就顯得尤為重要。本組病例中，與無LMA代償組相比，存在LMA代償?shù)陌Y狀性MCA狹窄或閉塞患者1年內(nèi)缺血性卒中、總的不良事件復(fù)發(fā)明顯減少；在全因死亡方面，雖未達統(tǒng)計學(xué)意義，但LMA代償病例組亦高于無LMA代償組，雙途徑LMA代償有益作用更為明顯。

雖有借助TCD研究證實雙途徑LMA代償功能預(yù)后優(yōu)于無LMA代償[14]。但到目前為止還沒有專門針對MCA狹窄或閉塞后基于MRA評價不同途徑或程度的LMA對同側(cè)缺血性腦血管病復(fù)發(fā)或死亡影響的臨床研究。癥狀性MCA粥樣硬化狹窄或閉塞患者缺血性卒中年再發(fā)率達9.1%，遠(yuǎn)高于非癥狀組的1.4%，提示MCA狹窄或閉塞本身的特點決定著卒中的復(fù)發(fā)[18]。本研究發(fā)現(xiàn)病變血管同側(cè)缺血性卒中在第1年的復(fù)發(fā)率為6.83%，與上述研究相比較低。本研究提示：PCA途徑及ACA途徑的LMA代償對缺血性卒中復(fù)發(fā)的影響并無顯著差異；與無LMA代償組相比，PCA或ACA來源的單途徑LMA代償減少缺血性卒中復(fù)發(fā)均未達到統(tǒng)計學(xué)意義，只有雙途徑代償才能有效減少缺血性卒中復(fù)發(fā)。一般認(rèn)為：在MCA閉塞或嚴(yán)重狹窄時，來源于ACA的LMA代償血流占優(yōu)勢，故其在避免缺血性卒中復(fù)發(fā)方面存在一定優(yōu)勢。但MCA閉塞或狹窄時，供血區(qū)遠(yuǎn)端血流嚴(yán)重受限，PCA或ACA途徑LMA雖然發(fā)揮一定的代償作用，但單一途徑LMA代償作用并不充分，因此對全部的缺血性卒中復(fù)發(fā)并不能起到完全的阻止作用。

本研究證實LMA對癥狀性MCA狹窄或閉塞患者遠(yuǎn)期腦出血事件并無影響，提示不同LMA途徑代償及LMA狀態(tài)與自發(fā)性腦出血事件無關(guān)。不同LMA代償雖然影響腦梗死急性期出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生，但目前尚無LMA與腦出血關(guān)系的報道。自發(fā)性腦出血多位于穿支動脈區(qū)或腦葉內(nèi)，而LMA對穿支動脈血流影響有限，且不能改變穿支動脈本身結(jié)構(gòu)，對出血的病理生理學(xué)無實質(zhì)影響。

在1年隨訪期間內(nèi)，全部的249例患者中僅6例死亡，死亡率為2.4%。對比發(fā)現(xiàn)全因死亡在不同LMA途徑代償組之間并無顯著差異，因此認(rèn)為不同途徑LMA代償對癥狀性MCA狹窄或閉塞患者1年內(nèi)全因死亡無影響。對于癥狀性MCA狹窄或閉塞的缺血性卒中患者1年內(nèi)的全因死亡率，目前的報道并不太高：一組韓國患者資料表明癥狀性MCA狹窄或閉塞患者1年內(nèi)死亡率為2.9%[19]，略高于本研究。從死亡原因上看，本研究無腦血管病源性死亡，可能是全因死亡率較低的一個原因。

有研究顯示，在規(guī)范治療前提下，孤立的MCA狹窄或閉塞的卒中患者1年內(nèi)缺血性卒中和全因死亡總的發(fā)生率為14.0%[20]，高于本研究的9.24%（23/249），可能與其納入病例時間范圍較窄有關(guān)（癥狀發(fā)作7 d內(nèi)），由于部分重癥癥狀性MCA狹窄或閉塞的腦梗死患者在急性期存在較高的死亡風(fēng)險，而本組病例入選時間更寬泛，可能是死亡例數(shù)較少的原因之一。本研究表明：存在LMA代償時，總的不良事件發(fā)生率明顯減低，與無LMA代償相比，ACA或PCA單途徑代償、雙途徑代償均能有效減少總的不良事件的發(fā)生。

本研究雖為前瞻性隨訪研究，但是存在較多局限：本研究采用3D-TOF法MRA評價MCA狹窄或閉塞，由于MRA主要是利用血液的流空效應(yīng)來對血管進行顯示，所以它對慢流速血流不敏感，存在一定的病變夸大效應(yīng)，會造成假陰性或假陽性。與采用DSA相比，存在一定的差距；其次MRA對LMA的評價僅采用定性的方法，未將LMA定量或半定量分析，無法確切反映LMA的實際代償能力；再次，納入的病例數(shù)有限，分組后實際病例數(shù)與設(shè)計時有一定差距，存在一定的偏倚；對所有入組的患者隨訪期間未進行統(tǒng)一的、規(guī)范的藥物干預(yù)，對包括藥物在內(nèi)的影響卒中后不良事件的因素未進一步分析；MCA閉塞后除了LMA代償外，還有腦膜中動脈等少見的代償，本研究未加考慮；最后，本研究隨訪時間短，無法全部顯示出不良事件的長期結(jié)果。

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