苯磺酸左旋氨氯地平治療高血壓及臨床應(yīng)用展望

洪 劉(綜述)，劉廷筑，吳立榮(審校)

(1.貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，貴陽(yáng) 550001； 2.貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬貴陽(yáng)市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，貴陽(yáng) 550001)

中國(guó)高血壓防治指南2010(新版指南)指出，鈣拮抗劑是中國(guó)高血壓人群降壓治療有效證據(jù)最充分的一類(lèi)藥，采用了我國(guó)在高血壓領(lǐng)域研究的大量證據(jù)，具有鮮明的中國(guó)特色[1]。苯磺酸左旋氨氯地平和人血清白蛋白的相互作用中，人血清白蛋白作為載體固有的特異性比和特異度都較高，具有高的親和力和特異性，并且能進(jìn)行有效的藥物釋放使其履行特定的生物學(xué)活性[2]。苯磺酸左旋氨氯地平目前臨床上已經(jīng)被廣泛應(yīng)用,通過(guò)國(guó)內(nèi)外基礎(chǔ)及臨床研究發(fā)現(xiàn)能同時(shí)舒張腎出球及入球小動(dòng)脈，能有效控制老年性高血壓(特別是腎性高血壓)。該藥具有谷峰比值高、半衰期長(zhǎng)、副作用小等特點(diǎn)。

1 苯磺酸左旋氨氯地平對(duì)高血壓的影響

苯磺酸左旋氨氯地平可以直接松弛血管平滑肌，擴(kuò)張外周小動(dòng)脈，產(chǎn)生降壓作用，其降壓持久，藥物不良反應(yīng)率低于氨氯地平。長(zhǎng)期以來(lái)，苯磺酸左旋氨氯地平在高血壓中治療中發(fā)揮著重要作用。胡大一等[3]以輕中度高血壓患者為研究對(duì)象，治療8周后苯磺酸左旋氨氯地平組與苯磺酸氨氯地平組的收縮壓均顯著降低，兩組藥物治療的有效率分別為84.91%、77.45%，苯磺酸左旋氨氯地平組與苯磺酸氨氯地平組血壓降低幅度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本試驗(yàn)還觀(guān)察了血壓水平與藥物漏服之間的影響，結(jié)果藥物漏服24 h和48 h后，兩組患者的收縮壓和舒張壓均有相應(yīng)增高，但仍<140/90 mm Hg，結(jié)果表明，苯磺酸氨氯地平和苯磺酸左旋氨氯地能很好地降低血壓，長(zhǎng)期應(yīng)用后，偶爾漏服仍能很好的維持降壓效果。Pathak等[4]以輕中度高血壓患者作為受試者的試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，氨氯地平(5 mg/d)與左旋氨氯地平(2.5 mg/d)具有相似降壓作用。Kim等[5]以輕中度高血壓患者為對(duì)象進(jìn)行的研究顯示，左旋氨氯地平(2.5 mg/d)降壓作用和其他三代鈣通道阻滯劑相同。2007年，印度研究人員在左旋氨氯地平臨床應(yīng)用后所進(jìn)行的研究進(jìn)一步論證了以前的研究結(jié)果[6]。

心腦血管事件與高血壓的晝夜節(jié)律變化關(guān)系密切。苯磺酸左旋氨氯地平的半衰期達(dá)49.6 h，口服吸收緩慢，谷峰比值高。其谷峰比值比較符合“時(shí)間治療學(xué)”[7]。Gui等[8]通過(guò)對(duì)易卒中自發(fā)性高血壓大鼠和去竇弓神經(jīng)大鼠應(yīng)用左旋氨氯地平和比索洛爾實(shí)驗(yàn)，將自發(fā)性高血壓大鼠組和去竇弓神經(jīng)大鼠組分別分成實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組均聯(lián)合應(yīng)用左旋氨氯地平和比索洛爾，對(duì)照組單獨(dú)應(yīng)用苯磺酸左旋氨氯地平，在接受藥物組合治療的去竇弓神經(jīng)大鼠的實(shí)驗(yàn)組大鼠梗死面積較對(duì)照組小，結(jié)果顯示，苯磺酸左旋氨氯地平能有效降低自發(fā)性高血壓大鼠和去竇弓神經(jīng)大鼠的收縮壓，增加壓力反射敏感性和降低收縮壓變異性，左旋氨氯地平與比索洛爾聯(lián)合使用能較好地預(yù)防卒中。周榮等[9]在研究苯磺酸左旋氨氯地平24 h收縮壓變異性中，發(fā)現(xiàn)治療前后分別為(14.9±3.1) mm Hg和(11.2±2.8) mm Hg，結(jié)果在血壓變異性的控制方面，苯磺酸左旋氨氯地平不僅能顯著降低老年患者的血壓，還能將非杓型血壓向杓型血壓轉(zhuǎn)變，恢復(fù)血壓的晝夜節(jié)律，并且能降低血壓的變異性，從而預(yù)防靶器官損傷，是一種非常理想的治療高血壓一線(xiàn)藥物。

2 苯磺酸左旋氨氯地平對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能及動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜影響

血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子是一種特異作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的強(qiáng)有力、多功能細(xì)胞因子，可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、分裂，使血管通透性增加并且促使新血管生成，是反映血管內(nèi)皮增殖性和通透性的有效指標(biāo)。余慧文等[10]研究顯示，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子在高血壓心血管重構(gòu)中起著主要作用，患者應(yīng)用左旋氨氯地平治療8周后血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子顯著降低，表明左旋氨氯地平不僅具有降壓作用，還具有心血管重塑的逆轉(zhuǎn)功能。楊永梅[11]研究中用7.5 MHz線(xiàn)陣探頭檢測(cè)頸動(dòng)脈平均內(nèi)膜中層厚度，治療前頸動(dòng)脈平均內(nèi)膜中層厚度為(1.03±0.13) mm治療后頸動(dòng)脈平均內(nèi)膜中層厚度為(0.83±0.17) mm，表明苯磺酸左旋氨氯地具有逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈平均內(nèi)膜中層厚度增加的作用，進(jìn)而延緩動(dòng)脈硬化的進(jìn)程。血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的初發(fā)事件，防治心腦血管疾病的重要措施是防治動(dòng)脈粥樣硬化。金愛(ài)萍等[12]研究提示，苯磺酸左旋氨氯地平降壓治療同時(shí)升高脂聯(lián)素水平、延緩高血壓患者的動(dòng)脈病變。大量研究證明，第三代鈣拮抗劑在延緩頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展中具有重要作用。

3 苯磺酸左旋氨氯地平對(duì)心臟結(jié)構(gòu)和功能作用

血壓持續(xù)升高、外周阻力逐漸增大，心肌處于超負(fù)荷狀態(tài)，心室壁張力升高，交感神經(jīng)的興奮性增加，兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)的釋放刺激合成心肌細(xì)胞蛋白質(zhì)，心肌細(xì)胞間的膠原纖維出現(xiàn)增生，繼而左心室壁開(kāi)始增厚、心臟向心型增大及心臟重量增加，最終導(dǎo)致心律失常和心功能不全。左旋氨氯地平使左心室肥厚逆轉(zhuǎn)的機(jī)制可能是持續(xù)阻滯細(xì)胞鈣離子內(nèi)流，進(jìn)而使細(xì)胞的興奮-收縮耦聯(lián)受到抑制，使血中內(nèi)皮素降低、降鈣素基因相關(guān)肽升高、減少心臟做功；鈉鹽排出增加使腎上腺素的活性降低，降低兒茶酚胺對(duì)心肌刺激；使血管緊張素Ⅱ?qū)π募〉鞍状碳ぷ饔帽蛔钄?，心肌?xì)胞的肥大減少并減少心肌間質(zhì)的生成。龐志華等[13]在研究中以左心室各項(xiàng)指標(biāo)(包括室間隔舒張末期厚度、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室后壁舒張末期厚度)，根據(jù)Devereux公式計(jì)算左心室重量指數(shù)和左心室重量，左心室肥厚的診斷指標(biāo)為左心室重量指數(shù)男>134 g/m2，女>110 g/m2，治療24周后左心室以上各項(xiàng)指標(biāo)比較均顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在余慧文等[14]的研究中，62例原發(fā)性高血壓患者根據(jù)左心質(zhì)量指數(shù)分左心肥厚組30例和非肥厚組32例，均給予苯磺酸左旋氨氯地平2.5 mg/d。治療1年后，兩組患者的左心室質(zhì)量指數(shù)均有下降，提示左旋氨氯地平治療可有效逆轉(zhuǎn)左心室肥厚。孫國(guó)強(qiáng)等[15]研究發(fā)現(xiàn)，觀(guān)察組患者用左旋氨氯地平聯(lián)合培哚普利治療后，舒張末期左心室后壁厚度、舒張末期室間隔厚度、左心室舒張末期內(nèi)徑及左心室重量指數(shù)水平均顯著低于同期單獨(dú)用左旋氨氯地平的對(duì)照組(P<0.05)，表明左旋氨氯地平聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑藥物治療老年高血壓合并左心室肥厚具有協(xié)同效應(yīng)，能夠顯著降低血壓，逆轉(zhuǎn)左心室肥厚。

4 苯磺酸左旋氨氯地平對(duì)腎功能影響

苯磺酸左旋氨氯地平對(duì)腎臟起保護(hù)作用的機(jī)制主要為擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈和入球小動(dòng)脈，提高腎臟血流量，減少自由基形成，能有效地抑制腎小球基膜肥大和增生，使蛋白尿生成減少。賈建朋等[16]利用對(duì)原發(fā)性高血壓患者腎功能影響相關(guān)研究，觀(guān)察到利用苯磺酸左旋氨氯地平治療8周后，腎小球?yàn)V過(guò)率顯著升高，因此長(zhǎng)期應(yīng)用苯磺酸左旋氨氯地平可在平穩(wěn)降壓的同時(shí)，有效地降低高血壓造成的早期腎損害。陳源源等[17]在左旋氨氯地平對(duì)血壓控制不良患者微量白蛋白尿逆轉(zhuǎn)作用的研究中，利用左旋氨氯地平和氫氯噻嗪干預(yù)12周后，左旋氨氯地平組35例患者和氫氯噻嗪組27例患者血壓達(dá)標(biāo)，有效率分別為67.3%、64.3%，高血壓伴微量白蛋白尿轉(zhuǎn)陰率分別為53.8%、19.0%(P<0.05)；血壓<140/90 mm Hg，微量白蛋白尿下降≥3O%的比例分別為80.8%和64.3%(P<0.05)，表明血管緊張素阻滯劑聯(lián)合鈣通道阻滯劑或利尿劑的治療方案，在降低血壓以及達(dá)標(biāo)率方面無(wú)顯著差異，但聯(lián)合左旋氨氯地平在降低微量白蛋白尿方面明顯優(yōu)于聯(lián)合利尿劑方案。王宏等[18]研究顯示，高血壓患者經(jīng)左旋氨氯地平治療后，患者血壓顯著下降，并且血、尿微球蛋白顯著下降，表明左旋氨氯地平對(duì)腎臟有保護(hù)作用。

5 苯磺酸左旋氨氯地平藥物相關(guān)不良反應(yīng)

左旋氨氯地平不良反應(yīng)較輕，發(fā)生率較苯磺酸氨氯地平和硝苯地平等藥物顯著降低。馬春華等[19]研究發(fā)現(xiàn)，左旋氨氯地平不良反應(yīng)少于氨氯地平，兩藥均可使紅細(xì)胞和血紅蛋白水平有所上升，患者應(yīng)用左旋氨氯地平2.5 mg，血鉀水平有所下降，其發(fā)生機(jī)制有待于研究。左旋氨氯地平的耐受性好，頭痛、頭暈、疲勞、失眠、水腫、腹痛、心悸、面紅等不良反應(yīng)較少見(jiàn)；皮疹、瘙癢、呼吸困難、消化不良、肌肉痙攣和乏力極少見(jiàn)，該藥極少有胸痛和心肌梗死等不良反應(yīng)發(fā)生。近年相關(guān)國(guó)外報(bào)道，大劑量使用氨氯地平可引起牙齦肥大[20]。我國(guó)還未發(fā)現(xiàn)相關(guān)左旋氨氯地平引起牙齦肥大的報(bào)道。

6 小 結(jié)

苯磺酸左旋氨氯地平是第三代長(zhǎng)效二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯藥的代表產(chǎn)品，2001年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)該藥上市。由于苯磺酸左旋氨氯地平采用手性藥物現(xiàn)代拆分技術(shù)，去除氨氯地平中的右旋部分，使其左旋體得以保留，該藥物作用時(shí)間長(zhǎng)、谷峰比值高、副作用小，是我國(guó)擁有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗高血壓藥物，現(xiàn)已作為一線(xiàn)用藥，廣泛地應(yīng)用心腦血管疾病的治療。隨著對(duì)苯磺酸左旋氨氯地平有效作用機(jī)制的不斷深入研究，未來(lái)可以發(fā)掘出更為深層次的臨床應(yīng)用效果。

[1] 黃峻,金振剛,李國(guó)臣,等.從新版高血壓指南論降壓藥物的合理選擇[J].中華高血壓雜志,2011,19(8):753-756.

[2] Liu Z,Zheng X,Yang Xetal.Affinity and specificity of levamlodipine-human serum albumin interactions:insights into its carrier function[J].Biophys J,2009,96(10):3917-3925.

[3] 胡大一,趙秀麗,孫寧玲,等.苯磺酸左旋氨氯地平與苯磺酸氨氯地平治療原發(fā)性輕中度高血壓的隨機(jī)、雙盲平行研究[J].中國(guó)醫(yī)刊,2002,37(5):46-47.

[4] Pathak L,Hiremath,Kerkar PG,etal.Multicentric,clinical trial of S-Amlodipine 2.5 mg versus Amlodipine 5 mg in the treatment of mild to moderate hypertension--a randomized,double-blind clinical trial[J].J Assoc Physicians India,2004,52:197-202.

[5] Kim SA,Park S,Chung N,etal.Efficacy and safety profiles of a new S(-)-amlodipine nicotinate formulation versus racemic amlodipine besylate in adult Korean patients with mild to moderate hypertension:an 8-week,multicenter,randomized,double-blind,double-dummy,parallel-group,phase III,noninferiority clinical trial[J].Clin Ther,2008,30(5):845-857.

[6] Thacker HP.S-amlodipine--the 2007 clinical review[J].J Indian Med Assoc,2007,105(4):180-182,184,186.

[7] 孫寧玲,喜楊,荊珊,等.左旋氨氯地平的時(shí)間藥理學(xué)對(duì)糾正老年非杓型高血壓的作用[J].中華高血壓雜志,2007,15(1):26-29.

[8] Gui H,Guo YF,Liu X.Effects of combination therapy with levamlodipine and bisoprolol on stroke in rats[J].CNS Neurosci Ther,2013,19(3):178-182.

[9] 周榮,徐紅娟,孫焱,等.左旋氨氯地平對(duì)老年高血壓患者血壓變異性和晝夜節(jié)律的影響[J].臨床薈萃,2010,25(12):l087-1089.

[10] 余慧文,伍敏儀,吳小蘭,等.左旋氨氯地平對(duì)高血壓患者血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子影響[J].今日藥學(xué),2012,22(5):293-296.

[11] 楊永梅.苯磺酸左旋氨氯地平降壓療效及對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度和左室肥厚影響[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2010,30(17):1477-1478,1499.

[12] 金愛(ài)萍,狄靈,趙引棉,等.苯磺酸左旋氨氯地平對(duì)高血壓患者脂聯(lián)素和頸動(dòng)脈粥樣硬化的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2011,31(3):506-507.

[13] 龐志華,趙偉.馬來(lái)酸左旋氨氯地平對(duì)原發(fā)性高血壓患者血壓變異性及左心室肥厚的影響[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志,2013,21(1):13-14,17.

[14] 余慧文,伍敏儀,黃家雯,等.高血壓患者內(nèi)皮功能與左心室肥厚的關(guān)系及左旋氨氯地平的干預(yù)作用[J].嶺南心血管病雜志,2012,18(3):234-238,261.

[15] 孫國(guó)強(qiáng),李玉波.左旋氨氯地平聯(lián)合培哚普利治療老年高血壓合并左室肥厚的療效和安全性評(píng)價(jià)[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2012,39(9):2289-2290,2293.

[16] 賈建朋,靳英紅,呂彥宗,等.苯磺酸左旋氨氯地平對(duì)原發(fā)性高血壓患者血漿內(nèi)皮素及腎功能的影響[J].河北醫(yī)藥,2009,31(13):1609-1610.

[17] 陳源源,馬志毅,孫寧玲.左旋氨氯地平對(duì)血壓控制不良患者微量白蛋白尿逆轉(zhuǎn)作用的研究[J].中華老年心腦血管病雜志,2012,14(7):675-678.

[18] 王宏，陳海生.左旋氨氯地平對(duì)高血壓患者的降壓療效及腎保護(hù)作用[J].疑難病雜志,2006,5(6):440-411.

[19] 馬春華,華琦,陳慧敏,等.左旋氨氯地平和氨氯地平治療輕中度高血壓的臨床觀(guān)察[J].中華老年心腦血管病雜志,2011,13(2):135-136.

[20] Sucu M,Yuce M,Davutoglu V.Amlodipine-induced massive gingival hypertrophy[J].Can Fam Physician,2011,57(4):436-437.