王 乾 綜述 戎小平 審校

綜 述

手足口病危重癥早期識別進展

王 乾1綜述 戎小平2審校

手足口??；重癥；早期癥狀

手足口病，是由多種腸道病毒引起的常見傳染病之一，多發(fā)于5歲以下兒童，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱，手、足、口腔等部位皮疹，部分患兒可發(fā)生心肌炎、無菌性腦膜腦炎、肺水腫等嚴重并發(fā)癥[1]。雖然只有少數(shù)患兒發(fā)生上述嚴重并發(fā)癥，但是一旦發(fā)生，病死率非常高，約80%患兒可在發(fā)病后24 h內(nèi)死亡[2]。重癥、危重病例中，由腸道病毒71型(EV71)引起的可以占到88%，死亡病例中95%為EV71病毒引起[3]。根據(jù)目前重癥病例及危重癥病例臨床觀察及部分死亡病例尸體解剖病理觀察結(jié)果，比較一致的觀點認為，所謂重癥或危重病例主要是由于病毒侵犯腦組織，引起腦炎、腦膜炎甚至腦干腦炎、脊髓炎等，并由此引發(fā)神經(jīng)源性肺水腫、循環(huán)衰竭等并發(fā)癥[4,5]。由于危重癥病例來勢兇險，使得醫(yī)務人員措手不及，有時候家長也難以理解，甚至引發(fā)醫(yī)療糾紛。因此早期診斷，早期治療極為重要。

1 病程分期與期間特點

1.1 病程分期 有學者將重癥手足口病患兒的病程分為5期。

第1期為手足口出疹期，表現(xiàn)為發(fā)熱，手、足、口皮疹，瘡疹性咽峽炎，可伴有咳嗽、流涕、食欲欠佳等。

第2期為神經(jīng)系統(tǒng)受累期，表現(xiàn)為精神欠佳、嗜睡、易驚、頭痛、嘔吐、煩躁、肢體抖動、急性肢體無力、頸項強直等。腦膜炎、腦炎、脊髓灰質(zhì)炎樣綜合征、腦脊髓炎等表現(xiàn)。

第3期為心肺衰竭前期，表現(xiàn)為心率、呼吸增快，出冷汗，皮膚花紋，四肢發(fā)涼，血壓升高，血糖升高，外周血的白細胞數(shù)(WBC)升高，心臟的射血分數(shù)可提示異常等。

第4期為心肺衰竭期，則表現(xiàn)為呼吸急促，心動過速(個別患兒心動過緩)，口唇發(fā)紺，咳粉紅色泡沫痰、血性液體，持續(xù)血壓下降或休克等。

第5期為以上恢復期[6]。

1.2 期間特點 2期是3、4期發(fā)生的基礎(chǔ)，阻斷2期向3期、3期向4期發(fā)展是救治成功的關(guān)鍵，從2期發(fā)展到3期一般需要1 d左右，偶爾在2 d或以上。從3期發(fā)展到4期有時僅需數(shù)小時，這數(shù)小時也是救治的關(guān)鍵。不能及時發(fā)現(xiàn)2、3期，是目前我國重癥手足口病診治的最大問題。

2 臨床表現(xiàn)

手足口病的重癥表現(xiàn)主要包括神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)三方面，其中以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)最早[7]。由于手足口病患兒，尤其EV71病毒感染的病例有較強的傳染性，有較高的重癥率和病死率，病情突然加重,而常規(guī)的診治方案顯得滯后和被動，當腦脊液檢測及治療時病情已危重，較難做到重癥病例的早期識別。Ooi等[8]對馬來西亞的1500例手足口病患兒行前瞻性臨床研究后發(fā)現(xiàn)，存在下列兩項者，可能對早期發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損傷有一定提示:(1)體溫在38.5 ℃以上;(2)發(fā)熱大于3 d; (3)有嗜睡的病史。自從2008年手足口病在我國大部分地區(qū)流行起來，多數(shù)研究顯示如果患兒具有以下表現(xiàn)，尤其是3歲以下的患兒，可能會在短期內(nèi)發(fā)展為重癥病例：(1) 高熱持續(xù)不退；(2)精神差、嗜睡、嘔吐、易驚、肢體無力、肢體肌陣攣、抽搐等；(3)呼吸淺促、心率加快；(4)出冷汗、四肢末梢循環(huán)差；(5)血壓升高或降低；(6)外周血常規(guī)白細胞計數(shù)明顯升高。出現(xiàn)上述情況，臨床要引起高度的重視。

3 常規(guī)檢驗指標

目前，在手足口病早期，用于判斷重癥病例的可靠指標十分有限，而一旦出現(xiàn)典型的重癥表現(xiàn)，則疾病可能將難以逆轉(zhuǎn)。因此，越來越多的研究在探尋有利于早期判斷病情嚴重程度的可靠指標。一些急性病變和損傷的疾病，可引起血糖升高，而血糖越高，病情越嚴重,預后越差。部分手足口病患兒可出現(xiàn)血糖升高，考慮為應激性高血糖，它的發(fā)病機制目前普遍被認為是在危重狀態(tài)時，各種應激源和損傷因子對機體的直接作用下，使機體的內(nèi)分泌系統(tǒng)被激活，從而釋放大量兒茶酚胺、生長激素、皮質(zhì)醇、胰高血糖素等分解代謝類的激素。此類激素均具有升糖作用，同時還出現(xiàn)“胰島素拮抗”現(xiàn)象[9],使胰島素不能發(fā)揮正常作用，最終導致應激性高血糖的發(fā)生。于凌翔等[10]對73例手足口病患兒血清前白蛋白(PA)和血糖水平的變化進行研究，重癥病例組和危重病例組治療前PA值明顯低于一般病例組，而血糖明顯高于一般病例組，3組相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。治療后重癥病例組和危重病例組PA值明顯升高，血糖明顯降低，與一般病例組相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。提示血糖水平與預后相關(guān)，病情越重，血糖升高越明顯，預后越差。血糖檢測快速、可靠、創(chuàng)傷小，可作為早期篩查手足口病重癥病例的指標之一。盧冬等[11]對150例手足口病患兒(其中重癥病例78例)的腦脊液、血清超敏CRP、外周血白細胞及血糖進行檢測，發(fā)現(xiàn)上述聯(lián)合檢測的靈敏度及特異性分別是61.5%、100%。系列聯(lián)合檢測的特異度與各單項檢測特異度之間、平行聯(lián)合檢測的靈敏度與各單項檢測靈敏度之間差異有統(tǒng)計學意義，所以得出結(jié)論，在手足口病患兒中，對腦脊液檢查、外周血白細胞計數(shù)、血清超敏CRP及血糖聯(lián)合檢測，對臨床治療及重癥手足口病的早期診斷有較高的價值。

4 免疫指標

有學者認為人體免疫功能對手足口病的轉(zhuǎn)歸發(fā)揮重要的作用[12]。這些抗炎遞質(zhì)一方面參與機體免疫防護，另一方面也參與機體免疫病理損傷。有學者發(fā)現(xiàn)，在細胞免疫發(fā)育不成熟的手足口病患兒中，感染EV71病毒后，可能會發(fā)展為重癥病例。孫廣超等[13]對142例手足口病患兒入院當日或次日行淋巴細胞亞群:T細胞CD3+、CD4+、CD8+,B細胞CD19+,NK細胞CD16+/CD56+進行檢測，結(jié)果顯示，手足口病患兒T細胞及NK細胞百分比，重癥組均較危重癥組顯著升高，B細胞百分比重癥組較危重癥組顯著降低；危重癥組T細胞、B細胞和NK細胞百分比出現(xiàn)偏離于正常值的現(xiàn)象，所以得出結(jié)論，出現(xiàn)上述淋巴細胞亞群改變，提示患兒屬于手足口病危重癥病例，早期應用IVIG阻斷免疫反應，可以防止病情進一步進展。Yang等[14]觀察到，EV7l感染后嬰幼兒和男嬰發(fā)生腦膜腦炎可能性較大。進一步研究提示，與不伴腦膜腦炎的比較，伴腦膜腦炎患兒T細胞上CD40配位體的表達明顯下調(diào)，而細胞毒素T淋巴細胞抗原多態(tài)性中有更多的G/G基因型。進而推斷EV71感染導致腦膜腦炎的發(fā)病機制可能與基因易感性和小嬰兒細胞免疫異常有關(guān)。原江水等[15]對重癥手足口病患者抗心磷脂抗體進行檢測，發(fā)現(xiàn)重癥手足口病患兒ACA-IgM、ACA-IgG及ACA-IgM和(或)ACA-IgG陽性率均顯著高于普通型手足口病組和健康對照組(均P<0.01)，ACA作為自身抗體，在手足口病患兒肺水腫的發(fā)病過程中起到一定的作用。但是目前關(guān)于ACA在重癥手足口病病例中，各項免疫指標與疾病的嚴重程度及并發(fā)癥之間的關(guān)系，還有待于進一步的研究。李維春[16]對40例手足口病患兒血清 IL-1β、IL-10 和 TNF-а 水平進行觀察，發(fā)現(xiàn)重癥組患兒 IL-1β、TNF-α和IL-10含量明顯高于普通組和對照組，提示 IL-1β、TNF-α和 IL-10含量變化與病情輕重相關(guān)。 因此觀察手足口病患兒的IL-1β ，IL-10和TNF-α水平對病情判斷和治療有一定的參考價值。

5 血生化檢測方面

部分學者對手足口病血清生化指標進行探討，史艷平等[17]對189例重癥手足口病患兒外周血及腦脊液S-100B蛋白進行了測定，結(jié)果表明危重癥組血清和CSF、S-100B蛋白含量均顯著高于重癥組手足口病患兒，從而認為聯(lián)合檢測血清和腦脊液S-100B蛋白可以從細胞學上敏感反映腦損傷程度，這對預后判斷具有參考價值。胡冰等[18]隨機收集手足口病患兒100例為研究組，按臨床表現(xiàn)分為輕癥組(65例)和重癥組(35例)，分別檢測血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NSE 水平有所增高，重癥組NSE 水平顯著高于輕癥組，重癥死亡組NSE 水平高于重癥存活組。結(jié)論為，手足口病患兒NSE 水平普遍升高，EV71 陽性者尤其明顯；NSE水平越高病情越重，NSE 可作為預測患兒病情嚴重程度的可靠指標。陳洪新等[19]對手足口病患兒心肌酶譜進行觀察，發(fā)現(xiàn)肌酸磷酸激酶、肌酸磷酸激酶同工酶、α-羥丁酸脫氫酶、乳酸脫氫酶、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶等生化指標，可作為心肌受損敏感指標，在重癥手足口病患兒早期改變明顯，而且隨心肌受損程度呈動態(tài)改變，有腦肺肝腎受損時也有不同程度改變。劉華之等[20]研究認為，血清心肌酶譜檢測指標較正常值升高10%者，即可作為重癥手足口病的早期預警指標，應給予更為積極有效的治療，可以防止手足口病向重癥病例發(fā)展，降低病死率。

6 物理學檢查方面

對手足口病危重癥的早期識別，一些學者在物理學檢查方面做了一些研究，陳洋等[21]對27例重癥手足口病重癥病例的MRI表現(xiàn)進行研究。研究發(fā)現(xiàn)，病變主要表現(xiàn)為T1WI稍低信號，T2WI稍高信號的斑片、斑點狀影，邊緣模糊，部分病灶在FLAIR T2WI序列上顯示更為清楚。頭顱MRI檢查有利于對病變范圍及程度的評價，對手足口病重癥病例早期診斷、早期治療、評價預后有重要意義。王紅英等[22]應用二維斑點跟蹤成像超聲心動圖對手足口病患兒左心室局部收縮功能進行研究，發(fā)現(xiàn)28例重癥患兒左心室后壁基底段及中間段、側(cè)壁基底段、中間段及心尖段收縮期峰值應變減低，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義。此研究表明，二維斑點跟蹤超聲心動圖可以檢測手足口患兒左心室局部收縮功能，在早期診斷輕癥患兒的心臟是否受累及重癥患兒的病程發(fā)展、預后中有重要的意義。毛月燕等[23]對220例手足口病住院患兒中9例重癥患兒的起病、進展，血液及腦脊液，心、腦電圖監(jiān)測指標進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)早期積極干預措施包括：嚴格控制液體，積極脫水降顱壓，早期糖皮質(zhì)激素短期大劑量沖擊治療，對改善預后有至關(guān)重要的作用。

綜上所述，手足口病多見于小兒，多數(shù)小兒無法準確主訴其癥狀，且查體不配合，因此密切監(jiān)測的意義尤其重大。每位患者的病情不同，需要監(jiān)測的指標及頻率也各不相同，要為每一位患兒量身訂制監(jiān)測表。監(jiān)測指標包括血壓、心率、血氧飽和度、血糖、四肢皮膚循環(huán)。體溫、精神狀態(tài)、進食情況、頻繁嘔吐、肢體抖動或無力、抽搐、發(fā)紺、肺部啰音。血象、胸部X線片、血氣、各項生化指標及炎性遞質(zhì)等。入院早期，病情較輕的患者可以8 h監(jiān)測一次，嚴重者可以每6 h、4 h甚至2 h監(jiān)測一次。確定患者病情穩(wěn)定好轉(zhuǎn)后停止監(jiān)測。 危重手足口病患兒一旦發(fā)生并發(fā)癥，尤其發(fā)生急性肺水腫/肺出血，治療效果均不理想，急性期死亡率很高，存活者后遺癥非常嚴重。因此應當預防手足口病的傳播，積極進行手足口病的流行病學研究，監(jiān)測各項指標，對重癥、危重癥患兒早發(fā)現(xiàn)，早治療，提高搶救成功率、降低死亡率及致殘率，并盡快開發(fā)出適合人類使用的手足口病疫苗，對手足口病進行有效的預防。

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(2013-10-17收稿 2013-12-06修回)

(責任編輯 岳建華)

王 乾，碩士，主治醫(yī)師，E-mail: beautybob@sina.com

1. 071000，保定市第一醫(yī)院兒科；2. 050011石家莊，河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院

戎小平，E-mail: rxp_54@163.com

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