肥大細(xì)胞激活的分子機制研究進(jìn)展

張仲林，鐘 玲，鄭 礫 綜述 臧志和 審校

綜述

肥大細(xì)胞激活的分子機制研究進(jìn)展

張仲林1，鐘 玲1，鄭 礫2綜述 臧志和1審校

肥大細(xì)胞；活性；分子機制

肥大細(xì)胞( mast cells，MCs )含有類胰蛋白酶(tryptase)、肝素(heparin)、組胺(histamine)、慢反應(yīng)物質(zhì)(slow reacting substance of anaphylaxis，SRS-A)及嗜酸粒細(xì)胞趨化因子(eosinophil chemotactic factor of anaphylaxis，ECF-A)等炎性遞質(zhì)。肥大細(xì)胞受到過敏原的刺激后發(fā)生脫顆粒作用，其內(nèi)的各種炎性遞質(zhì)釋放進(jìn)入組織或血液中，將引起變態(tài)反應(yīng)性疾病。筆者綜述近年來有關(guān)肥大細(xì)胞活性研究的文章，總結(jié)其激活的不同機制和激活途徑，為MCs激活的分子機制研究提供探索思路。

1 IgE依賴的免疫學(xué)機制

免疫球蛋白IgE由漿細(xì)胞產(chǎn)生的，當(dāng)過敏原初次接觸機體時，單核-巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞將抗原信息呈遞給T輔助淋巴細(xì)胞，進(jìn)而在T輔助淋巴細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子的作用下，B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，同時分泌大量過敏原特異性IgE抗體，分泌的IgE與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面的高親和力IgE受體結(jié)合；當(dāng)變應(yīng)原再次侵入人體時，誘導(dǎo)IgE與其受體發(fā)生交聯(lián)，從而引起肥大細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)，促使肥大細(xì)胞脫顆粒并釋放出其內(nèi)預(yù)先合成的大量炎性遞質(zhì)[1]，導(dǎo)致過敏反應(yīng)。

1.1 Syk依賴的激活途徑 脾酪氨酸激酶Syk基因?qū)gE受體導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒的信號起著至關(guān)重要的作用。Syk基因的串聯(lián)SH2結(jié)構(gòu)域(tSH2)結(jié)合細(xì)胞內(nèi)的免疫受體酪氨酸活化ITAM基序上的FcεRI，從而激活Syk激酶結(jié)構(gòu)域，最終啟動細(xì)胞脫顆粒[2]。

1.2 Lyn依賴的激活途徑 Lyn激酶是一種Src 家族非受體型酪氨酸蛋白激酶，其是FcεRI交聯(lián)后第一個被激活的激酶[3]。Syk激酶激活后將激活某些接頭蛋白，其中的 T細(xì)胞的激活鏈接子(linker for T cell activation，LAT)在激活途徑中起到極其重要的作用[4]。LAT在Syk磷酸化后形成一種分子復(fù)合物，包括許多接頭蛋白，如SLP-76、Grb2、Vav1及PLCγ1/2等。LAT 復(fù)合物的聚集條件要求至少四種酪氨酰殘基的磷酸化，這對PLCγ1/2 的結(jié)合非常重要[5]。接下來PLCγ1/2 磷酸化的復(fù)合物PIP2水解三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油 (DAG),由此始動 PLC-IP 級聯(lián)反應(yīng)，緊接著胞內(nèi)鈣庫的 Ca2+釋放，由于IP3引起，同時DAG激活蛋白激酶-C(proteinkinase C，PKC)，肥大細(xì)胞脫顆粒依賴細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度和PKC的激活[6]。

1.3 Fyn依賴的激活途徑 Fyn激酶也是定位于膜上的Src 家族非受體型酪氨酸蛋白激酶，其在偶聯(lián)的FcεRI引起肥大細(xì)胞脫顆粒過程中是一種關(guān)鍵的物質(zhì)。由于Fyn 的缺失，即使Syk, FcεRI, LAT和 ERK2 仍然發(fā)生磷酸化，也將會導(dǎo)致PIP3 的活動和肥大細(xì)胞的脫顆粒受阻[7]。Fyn缺陷肥大細(xì)胞無法分泌炎性花生四烯酸產(chǎn)生白三烯B4和C4，細(xì)胞因子IL - 6和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和趨化因子CCl2自由基(MCP-1)和四氯化碳(MIP-1)[8]。在FcεRI集聚后，F(xiàn)yn激酶受Shp2調(diào)控而引起大鼠腹腔肥大細(xì)胞(RBL-2H3)的激活[9]。PI3K和Rac-GTP激酶通過促進(jìn)細(xì)胞支架的重構(gòu)從而引起肥大細(xì)胞的散布和趨化，F(xiàn)yn激酶作為PI3K和Rac-GTP的獨一上游基因扮演中重要作用[10]。

2 IgE非依賴的免疫學(xué)機制

2.1 細(xì)胞因子對肥大細(xì)胞活性的影響 IL-3能夠募集、趨化肥大細(xì)胞在鼻腔黏膜的浸潤和表達(dá)，能夠反映變應(yīng)性鼻炎的嚴(yán)重程度[11]。IL-6能夠調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞表面 PAR的表達(dá),并可能通過這一途徑參與過敏性炎性反應(yīng)。IL-12在過敏性炎性反應(yīng)中的調(diào)節(jié)作用可能與IL-12調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞蛋白酶激活受體(protease activated receptors,PARs)表達(dá)有關(guān)[12]。張慧云等[13]研究發(fā)現(xiàn)，IL-12可通過激活 ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路刺激肥大細(xì)胞 P815分泌IL-13。進(jìn)一步研究表明，IL-12 還可通過激活蛋白激酶AKT和ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路刺激肥大細(xì)胞 P815 分泌IL-4。IL-15可刺激肥大細(xì)胞的增殖，抑制其調(diào)亡，調(diào)節(jié)其分泌及募集肥大細(xì)胞等作用。IL-15能刺激不表達(dá) IL- 2Rα及β鏈的肥大細(xì)胞增殖[14]。Masuda等[15]報道在鼠肥大細(xì)胞中IL-15通過STAT26的傳導(dǎo)通路刺激肥大細(xì)胞分泌 IL- 4參與Th2細(xì)胞的分化成熟。另外，白細(xì)胞介素-33與IgE受體協(xié)同加強人類肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的活性[16]。1996年Weide 等研究表明，干擾素α-2b(IFNα-2b)能抑制肥大細(xì)胞增生，GM-CSF能夠調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞 PARs表達(dá) ,二者可能在過敏和炎性反應(yīng)中存在更加復(fù)雜的相互作用。脫顆粒的肥大細(xì)胞預(yù)先合成或者經(jīng)誘導(dǎo)后快速合成并分泌 TNF-α,這些TNF-α激活T淋巴細(xì)胞,并可通過上調(diào)T淋巴細(xì)胞粘附分子的表達(dá)促進(jìn)其遷移和聚集[17]。嗜酸粒細(xì)胞趨化因子受體3(CCR3)活化支氣管上皮細(xì)胞也涉及ERK2 和p38 的磷酸化，CCR3 單克隆抗體化合物X能阻斷ERK2和p38的磷酸化及減少支氣管上皮細(xì)胞IL-8 和GM-CSF的產(chǎn)生，從而影響肥大細(xì)胞脫顆粒等活性。干細(xì)胞因子(stem cell factor， SCF)[又名肥大細(xì)胞生長因子(mast cell growth factor,MGF)]和c-kit配體是一種新型多功能細(xì)胞因子，SCF是唯一的能單獨支持肥大細(xì)胞離體生長和分化的生長因子，SCF與MC表面的c-kit 受體結(jié)合進(jìn)而活化MCs，使MCs產(chǎn)生多種炎性遞質(zhì)和細(xì)胞因子，參與到免疫、速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)、寄生蟲感染和腫瘤等多種生理和病理過程[18]。

2.2 補體片段對肥大細(xì)胞活性的影響 補體系統(tǒng)參與機體的非特異性和特異性的免疫機制，往往出現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)及介導(dǎo)免疫病理的損傷性反應(yīng)，其中源于補體片段對MCs活性的影響，表現(xiàn)為抗微生物防御反應(yīng)，是體內(nèi)一個重要的效應(yīng)系統(tǒng)和效應(yīng)放大系統(tǒng)。如C3a、C5a能刺激肥大細(xì)胞和血小板釋放組織胺等藥理活性物質(zhì)，從而引起血管通透性升高及平滑肌收縮等超敏反應(yīng)。Hajna等[19]報道，C3a9不僅抑制絲裂原活化蛋白激酶家族的兩個成員，細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)和p38磷酸化；而且還抑制FcεRI刺激骨髓源性肥大細(xì)胞后期階段反應(yīng)，減少炎性細(xì)胞因子IL-6和TNF-α的分泌?；ㄉ南┧嵬ㄟ^產(chǎn)生C3a，從而刺激巨噬細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞，和肥大細(xì)胞產(chǎn)生血小板活化因子和組胺，促使休克發(fā)生[20]。C3a刺激肥大細(xì)胞大量脫顆粒并誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化因子趨化蛋白1(MCP-1/CCL2)并使其活性增強。C3a和C5a誘導(dǎo)早期脫顆粒及延遲釋放趨化因子涉及到不同的信號途徑的活化，包括磷脂信號通路-c(PLC)介導(dǎo)的鈣離子動員和PKC以及磷酸肌醇3激酶(PI3K)和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)的活化。C5a通過PLC信號途徑而不是PI3K的或ERK途徑肥大細(xì)胞脫顆粒。與此相反，C3a促進(jìn)細(xì)胞因子基因在肥大細(xì)胞細(xì)胞中的表達(dá)是通過PLC，PI3K，ERK信號通路的[21]。

3 內(nèi)源性遞質(zhì)對肥大細(xì)胞活性的影響

高純度的的內(nèi)毒素ES-62能直接抑制FcεRI誘導(dǎo)人類肥大細(xì)胞釋放過敏性遞質(zhì)，主要通過選擇性阻斷關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，包括磷脂酶D耦合，鞘氨醇激酶介導(dǎo)的鈣動員和核因子-kβ激活。ES-62通過與Toll樣受體-4形成一個復(fù)合物介導(dǎo)這些效應(yīng)，由此導(dǎo)致蛋白激酶C-α(PKC-α)減少，這將導(dǎo)致囊泡/脂筏介導(dǎo)，蛋白酶獨立降解PKC-α，F(xiàn)cεRI耦合對磷脂酶D和肥大細(xì)胞活化很重要[22]。楊昌平等[23]用內(nèi)毒素激活人類肥大細(xì)胞株-1獲得含有類胰蛋白酶等細(xì)胞遞質(zhì)的分泌物，將分泌物與人類結(jié)腸上皮細(xì)胞株-1共同培養(yǎng)可使上皮細(xì)胞的跨細(xì)胞電阻降低和辣根過氧化物內(nèi)流增加，說明ET可通過誘導(dǎo)肥大細(xì)胞釋放細(xì)胞遞質(zhì)損傷腸黏膜屏障。Zane等[24]研究證明，IL-15可通過抑制糜蛋白酶進(jìn)而抑制肥大細(xì)胞依賴性抗菌防御作用，被胰蛋白酶誘導(dǎo)的縱向平滑肌收縮涉及辣椒素敏感神經(jīng)元和NK-2細(xì)胞后激活，這和所涉及的酸誘導(dǎo)肌病收縮和食管縮短途徑是相同的，酸誘導(dǎo)肌病收縮可能涉及通過PAR-2辣椒素敏感神經(jīng)元激活的肥大細(xì)胞源性調(diào)節(jié)因子。PARs的siRNAs能調(diào)節(jié)PARs表達(dá)，PARs與肥大細(xì)胞因子產(chǎn)生相關(guān)，證明PARs在過敏反應(yīng)中發(fā)揮了作用。類胰蛋白酶和糜蛋白酶抑制劑可以抑制IgE的依賴性和鈣離子載體誘導(dǎo)的類胰蛋白酶以集中依賴方式從結(jié)腸肥大細(xì)胞釋放出來。NO通過獨特的獨立Ca2+涌入途徑正向調(diào)節(jié)Ag+引起的Ca2+內(nèi)流和肥大細(xì)胞活化。一氧化氮合酶獨立的NO調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞正向活性，是通過一個獨特的獨立Ca2+涌入途徑，在肥大細(xì)胞生物學(xué)中NO有多種來源和功能[25]。

4 化學(xué)物質(zhì)對肥大細(xì)胞活性的影響

Yoshihiro等[26]報道，鈣離子結(jié)合內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白(STIM1)對肥大細(xì)胞的功能是至關(guān)重要的，缺乏STIM1 的肥大細(xì)胞在FcεRI刺激后脫顆粒和細(xì)胞因子的產(chǎn)生少得多，STIM1 表達(dá)變化影響了免疫球蛋白E介導(dǎo)的體內(nèi)過敏性反應(yīng)。SH2結(jié)構(gòu)域含有的磷酸酶2蛋白酪氨酸磷酸酶促進(jìn)FcεRI誘導(dǎo)Fyn激活和Erk途徑，導(dǎo)致TNF-α從骨髓源性肥大細(xì)胞釋放[27]。肥大細(xì)胞中，PI3K的p110d亞型遺傳或藥理滅活導(dǎo)致缺陷的SCF介導(dǎo)體外增殖，黏附和遷移，以及受損過敏原特異性IgE誘導(dǎo)脫粒與細(xì)胞因子釋放。p110d滅活保護(hù)老鼠免遭受過敏反應(yīng)[28]。Tec被激活后上調(diào)FcεRI刺激骨髓源性肥大細(xì)胞(BMMC)，在體外和體內(nèi)缺乏Tec時正常釋放組胺，而IL-4產(chǎn)生嚴(yán)重受阻， GM-CSF、TNF-a和IL - 13水平也減少[29]。He等[30]探討組胺對人結(jié)腸肥大細(xì)胞釋放類胰蛋白酶對的調(diào)節(jié)和潛在的機制，研究表明組胺是人結(jié)腸肥大細(xì)胞活性的強激活劑，意味著它是一種新的和關(guān)鍵的自我放大的肥大細(xì)胞脫顆粒的機制。謝華等[31]報道，組胺是過敏性疾病與雞傳染性法氏囊病的重要遞質(zhì)，其拮抗劑可發(fā)展為一組肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑來治療這些疾病。Terumasa等[32]報道，溶血磷脂酸(LPA)誘導(dǎo)肥大細(xì)胞和皮膚碎片釋放組胺，而肥大細(xì)胞通過分泌ATX/ lysoPLD促進(jìn)溶血磷脂酸(LPA)的產(chǎn)生，LPA還可以加速肥大細(xì)胞的顆粒聚集增并強Kit的表達(dá)[33]。有報道證實，CSM抑制IgE介導(dǎo)的細(xì)胞脫顆粒及細(xì)胞因子釋放，但對白三烯釋放無影響。CSM誘導(dǎo)ERK1/2在肥大細(xì)胞內(nèi)的磷酸化途徑，但脂多糖激活的肥大細(xì)胞沒有受到CSM的影響。肽聚糖(PGN) 具有誘導(dǎo)上皮細(xì)胞功能減退的潛在作用 ,并且在PGN進(jìn)入粘膜后可能誘發(fā)炎性反應(yīng)。大鼠腸上皮的通透性因心理緊張刺激增加,從而激活腸黏膜肥大細(xì)胞。PGN通過 NOD2激活MCs，MCs釋放化學(xué)遞質(zhì)使得T84單層的屏障功能減退[34]。

總之，肥大細(xì)胞顆粒中含有多種生物活性物質(zhì)，如組胺，5-羥色胺、肝素及類胰蛋白酶等炎性遞質(zhì)，其被激活的分子機制復(fù)雜，被激活后釋放出活性遞質(zhì)引起過敏反應(yīng)或炎性反應(yīng)。既往多從肥大細(xì)胞的分布、遷徙、募集等環(huán)節(jié)入手探討其激活的分子機制，涉及諸多上游基因、下游基因、靶基因和相關(guān)信號通路。通過肥大細(xì)胞激活的分子機制探討，對變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)病機制、治療機制和相關(guān)靶點新藥研發(fā)將有重要意義。

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(2013-12-25收稿 2014-04-20修回)

(責(zé)任編輯 郭 青)

四川省科技廳項目(No.2014JY0019)；四川省人力資源及社會保障廳項目(No.13Z033)

張仲林，博士，副教授，E-mail：zhlzhang2007@163.com

1 .610083，成都醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室； 2.610084成都，成都軍區(qū)總醫(yī)院信息科

臧志和，E-mail：zhihezang@yahoo.com.cn

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