王麗杰，孫瑩，顏衛(wèi)源

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院兒科重癥監(jiān)護(hù)病房，沈陽110004）

晚發(fā)性維生素K缺乏致顱內(nèi)出血患兒的臨床特征分析

王麗杰，孫瑩，顏衛(wèi)源

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院兒科重癥監(jiān)護(hù)病房，沈陽110004）

ClinicalCharacteristicsof Children with Late Vitamin KDeficiency Induced IntracranialHemorrhage

回顧性分析94例晚發(fā)性維生素K缺乏致顱內(nèi)出血患兒的臨床資料。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，此病患兒占同期住院患兒1.7%（94/5 492）。其中男66例（70.21%），女28例（29.79%）。平均中位年齡45.30 d。居住在城市19例（20.21%），村鎮(zhèn)75例（79.79%）。退院40例（42.56%），好轉(zhuǎn)32例（34.04%），治愈15例（15.96%）。92例（97.87%）母乳喂養(yǎng)。主訴包括：抽搐（59例，62.77%），嘔吐（42例，44.68%），劇烈哭鬧、煩躁（28例，29.79%），反應(yīng)差（5例，5.32%）。未注射維生素K的患兒凝血酶原時(shí)間（PT）平均值55.90 s，活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）平均值106.12 s，其中18例（19.15%）顯示測(cè)不出。86例（91.49%）診斷失血性貧血。因此認(rèn)為，3個(gè)月內(nèi)母乳喂養(yǎng)嬰兒突發(fā)貧血伴神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，要高度懷疑晚發(fā)性維生素K缺乏致顱內(nèi)出血，及時(shí)通過病史及凝血功能、頭部影像學(xué)進(jìn)一步確診。出生3個(gè)月內(nèi)系統(tǒng)補(bǔ)充維生素K1可有效預(yù)防此病發(fā)生。

晚發(fā)性維生素K缺乏；顱內(nèi)出血；嬰兒臨床特征；預(yù)防

嬰兒晚發(fā)性維生素K缺乏出血癥（late vitamin K deficiency bleeding，LVKDB）是指2～12周母乳喂養(yǎng)的嬰兒，由于嚴(yán)重缺乏維生素K引起的出血綜合征［1］，也有定義為生后8 d～6月［2］，一般3～8周發(fā)病率較高。LVKDB約有50%發(fā)生顱內(nèi)出血［3-5］，據(jù)歐洲和亞洲報(bào)道，顱內(nèi)出血的發(fā)病率為（4.4～7.2）/10萬［6，7］，2011年荷蘭報(bào)道［8］發(fā)病率為（0.5～3.3）/10萬。我國(guó)目前無大規(guī)模臨床研究。嬰兒晚發(fā)性維生素K缺乏致顱內(nèi)出血發(fā)病突然，進(jìn)展迅速，神經(jīng)系統(tǒng)致殘率高［9］，給社會(huì)和家庭帶來巨大痛苦。本文總結(jié)我院收入我科室94例晚發(fā)性維生素K缺乏致顱內(nèi)出血患兒的臨床資料，總結(jié)該疾病特點(diǎn)，為系統(tǒng)預(yù)防、減少發(fā)病、早期診斷、減少致殘率提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年1月1日至2013年12月31日收入我院兒科重癥監(jiān)護(hù)病房確診晚發(fā)性維生素K缺乏致顱內(nèi)出血的患兒94例。參考松坂哲應(yīng)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］：（1）母乳喂養(yǎng)兒；（2）生后2周至3個(gè)月突然發(fā)病；（3）急性或亞急性顱內(nèi)出血（腰椎及硬膜下穿刺、腦掃描）；（4）嘔血、便血、皮下出血、注射部位出血不止；（5）給予維生素K后出血傾向及貧血表現(xiàn)得以改善；（6）給予維生素K、新鮮血后不能查明顱內(nèi)出血的原因。

1.2 方法及指標(biāo)

回顧性分析所有患兒的臨床資料，包括：性別、年齡、城區(qū)分布、入院時(shí)間分布、平均住院時(shí)間、轉(zhuǎn)歸、出生史、喂養(yǎng)史、用藥史、腹瀉史、血便史、針眼出血不止病史、黃疸病史、主訴特點(diǎn)、入出院診斷符合率、實(shí)驗(yàn)室檢查（所有患兒入院時(shí)立即靜脈采血檢測(cè)血常規(guī)、肝功能、凝血功能、CRP、巨細(xì)胞病毒及影像學(xué)檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0數(shù)據(jù)分析軟件，組間比較采用非配對(duì)t檢驗(yàn)（Levene′s test），P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征

94例患兒中2009年23例，2010年18例，2011年19例，2012年18例，2013年16例。占同期住院患兒1.7%（94/ 5 492）。男66例（70.21%），女28例（29.79%）。平均住院時(shí)間9.03 d，其中2009年12.17 d，2010年9.33 d，2011年8.58 d，2012年8.17 d，2013年6.88 d。平均中位年齡45.30 d。1例患兒其哥哥出生后1個(gè)月因顱內(nèi)出血死亡，其余93例均無出血性疾病家族史及外傷史。所有患兒出生時(shí)均無注射維生素K病史。入院、出院診斷符合率為78.72%。所有患兒臨床特征見表1。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2.2.1 巨細(xì)胞病毒檢測(cè)結(jié)果：本研究共60例做了尿巨細(xì)胞病毒DNA檢測(cè)，其中16例（26.67%）≥1×104（正常值＜1.0× 103），1例（1.67%）≥1×105；67例檢測(cè)了血巨細(xì)胞病毒IgM抗體，17例（25.37%）陽性。

2.2.2 凝血功能結(jié)果：外院已經(jīng)注射維生素K的患兒的凝血功能化驗(yàn)大多正常，不能用于對(duì)疾病的診斷。不同年份外院已注射維生素K的情況及占當(dāng)年診斷患兒的比率：2009年5例（21.74%），2010年7例（38.89%），2011年11例（57.90%），2012年10例（55.56%），2013年11例（68.75%）。其余未注射維生素K的患兒入院后立即檢測(cè)DIC指標(biāo)，凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT，正常值10.5～13.5 s）＞99 s，活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT，正常值21～37 s）＞180 s機(jī)器自動(dòng)顯示測(cè)不出。DIC檢測(cè)明顯異常顯示測(cè)不出的患兒：2009年8例（34.78%），2010年3例（16.67%），2011年4例（21.05%），2012年2例（11.11%），2013年1例（6.25%）。因此這部分患兒按最高值計(jì)算。PT平均值55.90 s，APTT平均值106.12 s。出血時(shí)間均正常。所有患兒做DIC檢測(cè)后給予維生素K1（3 mg）靜脈注射后再次做DIC檢查，均恢復(fù)正常。

表1 晚發(fā)性維生素K缺乏致顱內(nèi)出血患兒臨床特征

2.2.3 肝功能結(jié)果：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正常值11.0～66.0 U/L），谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）正常值15.0～40.0 U/L。血CMV-IgM陽性與血CMV-IgM陰性患者的ALT和AST比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t值分別為0.199、0.15，P分別為0.84、0.88），見表2。

2.2.4 總膽紅素結(jié)果：患兒平均總膽紅素（71.16±18.36） μmol/L（正常值0～190 μmol/L）、結(jié)合膽紅素（36.20±14.15）μmol/L（正常值0～10 μmol/L）、非結(jié)合膽紅素（34.50±9.56）μmol/L（正常值10～180 μmol/L）。

2.2.5 血常規(guī)：患兒血紅蛋白平均值（66.04±14.71）g/L。CRP≥20 mg/L與CRP＜20 mg/L患兒的白細(xì)胞分別為（17.01± 5.75）×109，（14.05±5.45）×109，2者比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t= 1.71，P=0.09），見表3。血小板均正常。

2.3 影像學(xué)檢查結(jié)果

63例（67.02%）外院做頭CT檢查證實(shí)存在顱內(nèi)出血，1例（1.06%）外院做頭MRI檢查。入院后頭CT或頭MRI檢查顯示1個(gè)部位出血患兒8例（8.51%），2個(gè)部位出血40例（42.55%），3個(gè)部位出血34例（36.17%），4個(gè)部位出血10例（10.64%），5個(gè)部位出血2例（2.13%）。最常見的出血部位：蛛網(wǎng)膜下腔（80例，85.11%）、硬膜下（54例，57.45%）。3例（3.19%）患兒提示局部腦梗死表現(xiàn)。39例（41.49%）做頭MRA檢查，14例（35.90%）顯示局部動(dòng)脈受壓，分支變細(xì)，25例（64.10%）未見異常。1例（1.06%）做頭MRV檢查，未見異常。

表2 血CMV?IgM陽性與陰性患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶比較

3 討論

晚發(fā)性維生素K缺乏是維生素K攝入、吸收不足或肝功能障礙導(dǎo)致不能充分利用維生素K合成凝血酶原所致。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等在維生素K依賴的羧化酶催化下，其谷氨酸殘基在肝微粒體內(nèi)羧化為γ-羧基谷氨酸后，具有更多的Ca2+結(jié)合位點(diǎn)，才具有凝血的生物活性。當(dāng)維生素K缺乏時(shí)上述凝血因子不僅數(shù)量減少，活性也明顯減低。一般凝血酶原減少30%可有出血傾向，低至20%以下即有自發(fā)性出血表現(xiàn)［11］。

胎兒期母體維生素K不易進(jìn)入胎兒體內(nèi)［2］，故新生兒維生素K水平普遍較低。本研究患兒97.87%為純母乳喂養(yǎng)，母乳維生素K含量為1～2 μg/L，明顯低于配方牛乳（～50 μg/ L）［12］，且母乳中含有SIgA，使嬰兒腸內(nèi)能合成維生素K的細(xì)菌減少，是晚發(fā)性維生素K缺乏的基礎(chǔ)?？股氐膽?yīng)用可抑制腸道正常菌群，使維生素K合成不足，腹瀉可致維生素K吸收不良。越來越多的家長(zhǎng)認(rèn)識(shí)到濫用抗生素的危害，本研究?jī)H2例有服用抗生素病史。長(zhǎng)期腹瀉15例（15.96%）。

本研究確診患兒平均中位年齡45.30 d，發(fā)病與季節(jié)和分娩方式無關(guān)，98.94%為足月兒，說明本病多與出生后維生素K的攝入、合成不足有關(guān)?；純褐髟V以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主，抽搐、嘔吐、劇烈哭鬧、煩躁、反應(yīng)差，其中37例伴不同程度發(fā)熱，也有5例僅表現(xiàn)為拒乳，其余8例為不同部位的出血及貧血癥狀（如鼻出血伴黑便、牙齦出血、采血部位出血不止、便血、面色蒼白等），僅1例表現(xiàn)為呼吸停止。病史中除主訴體現(xiàn)的癥狀和體征，還包括便中有血絲或血塊，排白陶土便，生后黃疸未退，針眼出血不止或血腫等，入院查體包括黃疸、鞏膜黃染、皮膚出血點(diǎn)、瘀斑或局部血腫、瞳孔不等大、肝臟腫大等。以上癥狀和體征有助于早期確診。不同程度貧血為本病重要體征，91.49%患兒診斷失血性貧血，其中輕度4.26%，中度47.87%，重度47.87%，3例診斷失血性休克。因此，晚發(fā)性維生素K缺乏致顱內(nèi)出血是導(dǎo)致嬰兒（年齡＜3個(gè)月）突發(fā)中重度貧血的一個(gè)主要原因。巨細(xì)胞病毒感染是導(dǎo)致肝功能異常、維生素K合成和利用障礙的一個(gè)原因，但本組資料顯示，巨細(xì)胞病毒感染和非感染患兒的肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高無明顯差異，考慮可能與不同程度貧血，繼發(fā)缺血缺氧導(dǎo)致CMV-IgM陰性患兒肝細(xì)胞功能受損有關(guān)。對(duì)部分血CMV-IgM抗體陽性或尿巨細(xì)胞病毒DNA≥1×104，同時(shí)伴肝功能明顯異常的患兒，要積極抗病毒和保肝治療。

本研究63例（67.02%）患兒外院做頭CT檢查證實(shí)存在顱內(nèi)出血，說明基層醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)逐漸深入。最常見的出血部位為蛛網(wǎng)膜下腔及硬膜下，與國(guó)外報(bào)道一致［13］。3例提示局部腦梗死表現(xiàn)，影像學(xué)檢查可以早期提示診斷，判斷出血部位及出血量并幫助估計(jì)預(yù)后，蛛網(wǎng)膜下腔出血大多預(yù)后良好，而腦實(shí)質(zhì)大量出血可導(dǎo)致腦水腫、顱高壓，甚至腦疝，本研究瞳孔不等大患兒25例，其中2例出現(xiàn)腦疝表現(xiàn)，其余均為動(dòng)眼神經(jīng)受累。多部位出血遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的概率相對(duì)增加。本研究39例患兒做了頭MRA檢查，均無明顯腦血管發(fā)育畸形，顯示出血后局部血管受壓表現(xiàn)，這可能也是局部腦梗死的一個(gè)原因。

晚發(fā)性維生素K缺乏最嚴(yán)重、最常見的并發(fā)癥是顱內(nèi)出血，發(fā)病突然，致殘率高達(dá)33%～50%［14，15］。有報(bào)道應(yīng)用維生素K1后6 h能達(dá)到止血效果［16］。外院注射維生素K患兒比率從2009年21.74%增加到2013年68.75%，體現(xiàn)了認(rèn)識(shí)程度的提高。早期注射維生素K，盡早糾正凝血功能異常，可減輕繼續(xù)出血造成的神經(jīng)系統(tǒng)損害，降低病死率及致殘率，縮短平均住院時(shí)間。腰椎穿刺術(shù)為有創(chuàng)操作，對(duì)病情不穩(wěn)定者可增加出血風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)部分顱高壓患兒增加腦疝風(fēng)險(xiǎn)，因此不作為診斷的必要手段。對(duì)部分蛛網(wǎng)膜下腔出血、病情穩(wěn)定的患兒，可間斷做腰椎穿刺術(shù)，減少粘連、腦積水等并發(fā)癥。對(duì)硬膜下血腫和腦內(nèi)血腫也可行外科穿刺引流，以降低致殘率［17］。伴發(fā)熱的患兒需排除化膿性腦膜炎，發(fā)熱和白細(xì)胞升高可能為急性應(yīng)激反應(yīng)，臨床需加以鑒別。在補(bǔ)充維生素K1的同時(shí)輸新鮮冰凍血漿，能補(bǔ)充依賴維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等，是止血的最快方法。根據(jù)貧血程度不同，輸濃縮紅細(xì)胞，達(dá)到迅速止血及糾正貧血的目的。再根據(jù)癥狀應(yīng)用鎮(zhèn)靜劑及降低顱內(nèi)壓治療，防治腦水腫及腦疝形成。

國(guó)內(nèi)報(bào)道［18］本病后遺癥發(fā)生率23.1%，死亡率3.8%，土耳其病死率高達(dá)33%［19］。本研究住院時(shí)間從2009年12.17 d降至2013年6.88 d，退院42.56%，2013年10例患兒（62.50%）退院，其中7例在入院72 h內(nèi)退院，這與部分家屬考慮到患兒可能的不良預(yù)后及經(jīng)濟(jì)和社會(huì)因素放棄治療有關(guān)，因此雖院內(nèi)死亡1例（1.06%），但真正的病死率和后遺癥發(fā)生率則很難統(tǒng)計(jì)。為提高國(guó)民的健康素質(zhì)，對(duì)本病的預(yù)防尤為重要。國(guó)外報(bào)道［20，21］出生時(shí)因?yàn)檫z漏或拒絕預(yù)防性應(yīng)用維生素K，本病的發(fā)病率明顯增高。應(yīng)用維生素K預(yù)防后，顱內(nèi)出血的發(fā)病率從（4.4～7.2）/10萬降至（1.4～6.4）/10萬［6，7］。目前很多城市醫(yī)院對(duì)新生兒常規(guī)補(bǔ)充維生素K，而基層村鎮(zhèn)醫(yī)院還不能全部做到，這可能也是本病發(fā)病率村鎮(zhèn)明顯高于城市的原因。預(yù)防措施包括全部活產(chǎn)嬰兒出生后立即肌注維生素K1 1～3 mg。我國(guó)林良明等［22］報(bào)道，中國(guó)7省協(xié)作對(duì)19 751例活產(chǎn)嬰兒進(jìn)行對(duì)照研究，給嬰兒出生后口服維生素K1 2 mg，每隔10 d 1次，共10次，3個(gè)月，對(duì)預(yù)防本病療效顯著。國(guó)外多主張口服預(yù)防，瑞士一項(xiàng)歷時(shí)6年的臨床研究［23］顯示采用2次口服維生素K膠囊（2 mg，生后4 h和4 d），不能完全杜絕維生素K缺乏出血（尤其對(duì)晚發(fā)性維生素K缺乏出血），生后4周增加1次維生素K（2 mg）口服，則本病的發(fā)生率僅0.87/10 000。也有報(bào)道［24］主張新生兒（尤其是純母乳喂養(yǎng)兒）出生時(shí)口服維生素K（1 mg），然后口服（25 μg/d）至生后13周，或出生口服2 mg，之后每周口服1 mg至3個(gè)月。我國(guó)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)也應(yīng)該給予新生兒常規(guī)系統(tǒng)補(bǔ)充維生素K。

晚發(fā)性維生素K缺乏致顱內(nèi)出血可能只是很多疾病的1個(gè)癥狀［25-27］，應(yīng)積極查找原發(fā)病，如先天性膽總管囊腫、膽管閉鎖等肝膽性疾病、巨細(xì)胞病毒感染或任何感染引起的肝臟損害等，積極治療原發(fā)病。

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（編輯 武玉欣）

R725.5

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0258-4646（2014）10-0946-04

王麗杰（1968-），女，副教授，博士. E-mail：wanglj@sj-hospital.org

2014-05-18

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