顧寶東，豐廣魁，湯靈翼

(1.連云港市中醫(yī)院腦病科，江蘇連云港 222004;2.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇南京 210023)

焦慮障礙的藥物治療進(jìn)展

顧寶東1，豐廣魁1，湯靈翼2

(1.連云港市中醫(yī)院腦病科，江蘇連云港 222004;2.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇南京 210023)

目前對(duì)焦慮障礙缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)外指南的分型和治療用藥不盡相同。一般認(rèn)為焦慮障礙的一線用藥為SSRIs、SNRIs，部分指南推薦普瑞巴林可以作為一線藥物，難治性焦慮障礙可在抗抑郁藥基礎(chǔ)上加二線藥物，或者非經(jīng)典抗精神病藥物、抗抽搐藥物等，常規(guī)治療時(shí)間一般在12～18個(gè)月，對(duì)于廣泛性焦慮障礙(gen eralized anxiety disorder，GAD)甚至需要終身治療。

焦慮障礙;藥物治療;進(jìn)展

焦慮障礙是一組發(fā)病率很高的疾病，對(duì)家庭和社會(huì)造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2009年Kessler等［1］總結(jié)世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)起的在28個(gè)國(guó)家開展的一項(xiàng)全球精神衛(wèi)生調(diào)查，結(jié)果顯示發(fā)展中國(guó)家的焦慮障礙患病率明顯低于西方發(fā)達(dá)國(guó)家，中國(guó)焦慮障礙的終生患病率和12個(gè)月患病率最低，分別為4.8%和3.0%，美國(guó)最高，分別為31.0%和19.0%。在中國(guó)大陸，焦慮障礙的人均花費(fèi)約為16 000元人民幣［2］，而美國(guó)每年用于該病的花費(fèi)約為466億美元，占到了精神疾病總花費(fèi)的 31.5%［3］。Olesen等［4］2010年對(duì)歐洲30個(gè)國(guó)家進(jìn)行了一次廣泛的腦病經(jīng)濟(jì)花費(fèi)調(diào)查，焦慮障礙的總花費(fèi)為743億歐元，比其2005年統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)有了很大的上升。

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前對(duì)焦慮癥的診斷缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)際上常用的是國(guó)際疾病分類(ICD-10)及《精神疾病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》(DSM-Ⅳ)。ICD-10主要分型為:驚恐障礙(PD)、廣泛性焦慮障礙(GAD)、恐怖性焦慮(廣場(chǎng)、社交、特定)和混合型焦慮與抑郁障礙。DSM-Ⅳ主要分為:GAD、強(qiáng)迫癥 (OCD)、PD、社交焦慮障礙(SAD)和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙 (PTSD)等。2013年5月發(fā)表的DSM-Ⅴ對(duì)DSM-Ⅳ關(guān)于焦慮癥的診斷進(jìn)行了修改，不再包括OCD、PTSD和急性應(yīng)激障礙，恐慌癥和懼曠癥被分為兩個(gè)獨(dú)立的診斷，分離性焦慮以及選擇性緘默歸類于焦慮性疾患。我國(guó)使用的CCMD-3診斷標(biāo)準(zhǔn)分型較簡(jiǎn)單，包括GAD和PD。CCMD-3、ICD-10使用已近10年，相信隨后的新版將對(duì)焦慮癥診斷日臻完善，為進(jìn)一步診斷和治療提供更好的規(guī)范。

2 治療目標(biāo)

主要在于提高臨床治療成功率，促進(jìn)臨床癥狀消失，恢復(fù)社會(huì)功能，加強(qiáng)長(zhǎng)期隨訪，減低復(fù)發(fā)率，改善預(yù)后。

3 用藥選擇

目前治療焦慮障礙的一線用藥有 SSRIs，SNRIs，普瑞巴林，二線用藥丁螺環(huán)酮，三環(huán)類抗抑郁藥，苯二氮卓類等，治療4～6周無效可換用其他SSRIs、SNRIs或者二線藥物，治療4～6周效果不佳可加用量繼續(xù)觀察4～6周，癥狀未能控制或無效時(shí)考慮其他藥物［5］。

3.1 抗抑郁藥物

3.1.1 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs):SSRIs是治療各種類型焦慮障礙的一線用藥，能減輕焦慮或焦慮伴發(fā)的抑郁癥狀，多項(xiàng)對(duì)照研究已經(jīng)證實(shí)對(duì)GAD、PD、OCD、PTSD均有效，尤其適用于老年人，但對(duì)特定恐懼癥療效不佳。目前SSRIs常用的有帕羅西汀、艾司西酞普蘭、舍曲林、氟西汀等。FDA將艾司西酞普蘭作為治療PD和GAD的一線藥物。帕羅西汀可用于焦慮障礙的5種亞型［6］，但對(duì)大量飲酒的SAD患者效果明顯下降［7］。Mandrioli［8］報(bào)道舍曲林特別適用于 SAD，具有半衰期長(zhǎng)、一日單次服藥等優(yōu)點(diǎn)。Zou等［9］一項(xiàng)關(guān)于氟西汀治療中國(guó)GAD患者的文獻(xiàn)回顧表明氟西汀治療GAD療效與11種常規(guī)抗焦慮藥相當(dāng)，起效時(shí)間在1～2周，耐受性優(yōu)于地西泮、多慮平、阿米替林。SSRIs在服藥第1天或第1周可引起焦慮加重，失眠，煩躁等，減少劑量可以減輕相關(guān)癥狀。該類藥有停藥反應(yīng)，長(zhǎng)期用藥后可出現(xiàn)性功能障礙，甚至出現(xiàn)與BZD類藥物不同的戒斷反應(yīng)［10］。有報(bào)道［11］SSRIs可引起血脂、血糖代謝異常，GAD患者服用SSRIs 16周后，帕羅西汀組患者體重、BMI、腰圍、空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯有顯著增加。西酞普蘭、艾司西酞普蘭組中甘油三酯的水平有顯著增加。舍曲林組總膽固醇水平增加，氟西汀組總膽固醇和甘油三酯水平有顯著的降低，因此該類藥在臨床使用中仍需謹(jǐn)慎，有必要進(jìn)行血糖血脂監(jiān)測(cè)。

3.1.2 5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs):文拉法新是第一個(gè)獲準(zhǔn)用于治療GAD的抗抑郁藥物，加拿大精神病學(xué)學(xué)會(huì)將其作為治療各型焦慮障礙的一線用藥。Rickels等［12］將接受6個(gè)月文拉法新治療有效的GAD患者隨機(jī)分為文拉法新組或安慰劑組繼續(xù)治療6個(gè)月，結(jié)果表明長(zhǎng)期接受文拉法新治療可降低 GAD的復(fù)發(fā)率。Nicolini等［13］一項(xiàng)多中心、雙盲研究顯示度洛西汀和文拉法新可以改善成人GAD的核心癥狀，且在一定程度上緩解繼發(fā)的軀體問題。有報(bào)道度洛西汀治療GAD比文拉法新起效更快，且逐漸減量停藥引起的不良反應(yīng)低于文拉法新［14］，中國(guó)人在60～120 mg/d治療效果和安全性更好［15］。其緩釋劑長(zhǎng)期治療藥效穩(wěn)定，耐受性好，主要不良反應(yīng)有惡心、頭暈、嗜睡和口干，隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)，不良反應(yīng)逐漸減低。

3.1.3 5-羥色胺受體拮抗劑和再攝取抑制劑(SARIs):曲唑酮、噻奈普汀具有良好的抗焦慮兼抗抑郁作用，前者選擇地抑制5-羥色胺再攝取，還可能加速腦內(nèi)多巴胺更新，嗜睡副作用出現(xiàn)早，繼續(xù)服藥后常會(huì)消失，不良反應(yīng)主要有直立性低血壓、抗膽堿能、QT間期延長(zhǎng)、心率失常等。后者除有抗抑郁作用外，有顯著的鎮(zhèn)靜作用，長(zhǎng)期服用可減少焦慮和抑郁復(fù)發(fā)，主要不良反應(yīng)為消化道癥狀，腎功能損害或老年人慎用。該類藥物耐受性不如SSRIs，有望研制緩釋劑來解決。

3.1.4 三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs):三環(huán)類抗抑郁藥應(yīng)用較早，目前常用的是丙咪嗪、氯米帕明、多塞平等，對(duì)GAD及OCD療效較好，對(duì)SAD療效尚未有系統(tǒng)的調(diào)查報(bào)告。丙咪嗪對(duì)OCD可作為除SSRIs的首選藥物，該類藥起效需要2～4周時(shí)間，強(qiáng)迫癥患者可能需要的時(shí)間更長(zhǎng)，其不良反應(yīng)主要為抗膽堿作用及心臟毒性作用，服藥起始階段不良反應(yīng)明顯，如焦慮的加重，口干、體位性低血壓等，影響了依從性，長(zhǎng)期服用可引起體重增加，臨床應(yīng)用受限，現(xiàn)僅作為二線用藥。

3.1.5 米氮平:Kim［16］的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，米氮平對(duì)重度抑郁合并焦慮的患者療效與帕羅西汀相當(dāng)，耐受性良好，并且在最初幾周其抗焦慮作用優(yōu)于帕羅西汀。但Schutters等［17］對(duì)60例GAD患者進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明米氮平30～45 mg/d的療效與安慰劑相比并無優(yōu)勢(shì)，其另一項(xiàng)研究也表明米氮平與帕羅西汀聯(lián)用治療社交焦慮障礙未見增效作用［18］，其療效仍需進(jìn)一步大樣本的臨床研究來證實(shí)，因此尚不作為焦慮障礙常規(guī)用藥。

3.2 抗焦慮藥物

3.2.1 苯二氮卓類(BZD):現(xiàn)作為二線抗焦慮藥物，常用的有中效藥物如勞拉西泮，長(zhǎng)效藥物如氯硝西泮，具有緩解焦慮、鎮(zhèn)靜和改善睡眠作用，大劑量可治療PD。Offidani等［19］薈萃分析結(jié)果顯示BZD對(duì)PD、廣場(chǎng)恐懼癥療效要優(yōu)于TCA，與抗抑郁癥相比，在治療GAD及PD上療效相當(dāng)。該類藥起效快，但具有成癮性和戒斷反應(yīng)，可引起神經(jīng)運(yùn)動(dòng)功能障礙、記憶和辨認(rèn)功能障礙等，應(yīng)用時(shí)要權(quán)衡利弊，可與抗抑郁藥聯(lián)合用于急性期治療，癥狀控制后逐漸減量，對(duì)于其他藥物效果不佳或無效時(shí)可考慮長(zhǎng)期維持治療，但對(duì)BZD類藥、酒精及其他精神藥物依賴的患者慎用。

3.2.2 丁螺環(huán)酮:為5-HT1A受體激動(dòng)劑，具有一定的抗焦慮作用，用于治療GAD，但幾項(xiàng)臨床研究結(jié)果不一致，一例報(bào)道其療效不如文拉法新，甚至有報(bào)道療效不如安慰劑［5］。丁螺環(huán)酮神經(jīng)運(yùn)動(dòng)功能損傷和依賴性較低，抗焦慮作用較弱，中重度焦慮不宜單獨(dú)使用，僅作為驚恐障礙、GAD或社交恐懼癥和共患抑郁癥的強(qiáng)化治療，并用于抗抑郁藥引起的性功能障礙［20］。

3.2.3 可逆性單胺氧化酶A抑制劑(RIMA):嗎氯貝胺等對(duì)GAD、PD均有一定的療效，但不良反應(yīng)突出，如惡心、頭痛、頭暈、心悸、失眠、體位性低血壓等，大劑量可誘發(fā)癲癇，Lim等［21］的一項(xiàng)對(duì)照實(shí)驗(yàn)也顯示嗎氯貝胺治療SAD的依從性明顯低于SSRIs，現(xiàn)已不作為常規(guī)用藥。

3.2.4 不可逆性單胺氧化酶A抑制劑(MAOI):苯乙肼對(duì) PD、PTSD 及 SAD 有效，Nardi［22］的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)表明，反苯環(huán)丙胺60 mg/d對(duì)恐慌癥和SAD效果較好。Boerner［23］報(bào)道反苯環(huán)丙胺對(duì)于難治性的抑郁癥和廣場(chǎng)恐懼癥也有很大的改善。有直立性低血壓、水腫、便秘、肝損等不良反應(yīng)，與丙咪嗪等藥物可相互作用，耐受性差，已不作為一線用藥，其他藥物無效時(shí)可考慮使用。

3.3 抗抽搐藥物

普瑞巴林(PGB)是一種新型鈣離子通道調(diào)節(jié)劑(非γ-氨基丁酸受體激動(dòng)劑或拮抗劑)，能強(qiáng)效結(jié)合到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的電壓依賴性鈣通道上的α2-β亞單位蛋白上，減少鈣離子內(nèi)流，調(diào)節(jié)病理神經(jīng)元神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，包括谷氨酸、去甲腎上腺素、P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽等，對(duì)GAD的精神和行為癥狀均有改善，也有報(bào)道對(duì)SAD有效，起效時(shí)間為1周，許多國(guó)家已將其作為治療 GAD的一線用藥［24］。Kasper等［25］對(duì)373名 GAD患者做對(duì)照研究，結(jié)果表明PGB的安全性、有效性及起效時(shí)間要優(yōu)于文拉法新。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明普瑞巴林可用于GAD急性期治療和預(yù)防復(fù)發(fā)［26］。主要副作用有頭暈、鎮(zhèn)靜、口干、弱視、認(rèn)知功能障礙等，現(xiàn)未見關(guān)于成癮性的臨床報(bào)道。

加巴噴丁:目前關(guān)于其治療焦慮障礙的臨床研究較少，個(gè)案報(bào)道對(duì)SAD有效［27］，可以作為SSRIs治療SAD無效時(shí)的替代藥物［28］，其真實(shí)有效性有待進(jìn)一步研究。

3.4 抗精神病藥物

多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究表明喹硫平起效快，療效與常規(guī)抗焦慮藥療效基本一致［29］，現(xiàn)已作為二線用藥。Merideth等［30］一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，喹硫平150～300 mg/d單一治療 GAD有效。很多抗精神病藥物如阿立哌唑、齊拉西酮、利培酮等對(duì)治療焦慮障礙具有一定增效的作用，在治療難治性焦慮障礙常作為增效劑使用，而Khan［30］的一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究顯示喹硫平與SSRIs或SNRIs聯(lián)用8周在HAMA最終評(píng)分上與安慰劑聯(lián)用SSRIs或SNRIs未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而藥物本身不良反應(yīng)如困倦、頭暈、便秘、體位性低血壓、口干以及肝酶異常等影響了耐受性。LaLonde等［31］Meta分析結(jié)果也表明，增加第2代抗精神病藥與增加安慰劑相比對(duì)難治性GAD并無差異，所以對(duì)此需要進(jìn)一步的循證學(xué)研究。

3.5 新藥展望

對(duì)于5-HT、NE、BZD等對(duì)焦慮障礙發(fā)病的影響現(xiàn)研究較多，目前抗焦慮藥物也主要基于影響上述神經(jīng)遞質(zhì)或受體而發(fā)揮作用，但很多藥物存在不良反應(yīng)多、藥物間存在相互作用、戒斷反應(yīng)甚至成癮性，因此需要從新的切入點(diǎn)研究新型抗焦慮藥物來解決這些問題。

最近研究表明環(huán)酯E3泛素連接酶Rines/RNF180參與了大腦MAO-A水平的調(diào)控，促進(jìn)其泛素化和降解。Rines摘除的小鼠表現(xiàn)出應(yīng)激減弱和增強(qiáng)的焦慮行為，予摘除Rines小鼠MAO抑制劑治療后表現(xiàn)出一些情感行為上異常的基因特異性影響，說明Rines是單胺系統(tǒng)調(diào)節(jié)情感行為的一個(gè)潛在關(guān)鍵點(diǎn)，是一種很有前途的候選藥物靶點(diǎn)［32］。

谷氨酸能神經(jīng)傳遞系統(tǒng)和多胺(胍基丁胺，腐胺，亞精胺和精胺)可能參與應(yīng)激反應(yīng)和焦慮的生物機(jī)制，特別是 N-甲基 -D-天冬氨酸受體(NMDAR)拮抗劑，NMDA受體的部分激動(dòng)劑(DCS，ACPC)，α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA受體)受體拮抗劑(托吡酯)等在一些動(dòng)物和人體研究中顯示出抗焦慮樣作用，有望成為新的靶向藥物［33］。

神經(jīng)元的形成對(duì)抗抑郁藥物效果的影響已愈受到重視，最近的研究表明海馬神經(jīng)元的功能受損在焦慮障礙，特別是PTSD和PD中較常見，推測(cè)海馬神經(jīng)元的減少受損是該病的內(nèi)在表現(xiàn)，發(fā)展新的親神經(jīng)性化合物對(duì)該病有潛在的治療價(jià)值［34］。

4 長(zhǎng)期治療和預(yù)防復(fù)發(fā)

各國(guó)指南推薦焦慮障礙一般治療時(shí)間為12～18個(gè)月，對(duì)于GAD持續(xù)存在則需要長(zhǎng)期治療，甚至終身治療。苯二氮卓類不建議長(zhǎng)期使用，除非在其他藥物或CBT無效情況下。待癥狀完全緩解撤藥時(shí)應(yīng)逐漸減量，癥狀未緩解停藥可明顯增加復(fù)發(fā)率［35］。對(duì)于難治性焦慮障礙可合用不同機(jī)制的藥物，但一般不主張兩種抗焦慮藥物聯(lián)用。非經(jīng)典抗精神病藥物不作為治療的初始用藥，使用時(shí)最好與一線抗焦慮藥合用，但需權(quán)衡副反應(yīng)及早期療效。

5 結(jié)語

近來焦慮障礙的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。焦慮障礙往往合并軀體癥狀，患者非特異性或模糊的軀體癥狀常會(huì)誤導(dǎo)接診醫(yī)生，而在某些疾病的基礎(chǔ)上又可伴隨焦慮障礙，且焦慮障礙又常合并一些精神疾病，特別是合并抑郁，這使得焦慮障礙的診斷和治療變得復(fù)雜。普通門診醫(yī)生對(duì)該病的識(shí)別率還較低，因此加強(qiáng)對(duì)焦慮障礙的知識(shí)普及，各科臨床醫(yī)生對(duì)精神醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)和技能的培訓(xùn)是十分必要的。除了藥物治療以外，心理治療如認(rèn)知療法、精神動(dòng)力學(xué)治療、放松療法、暗示療法等對(duì)焦慮患者的臨床癥狀和社會(huì)功能有所改善，但心理治療療效不穩(wěn)定、耗時(shí)長(zhǎng)，一般用于癥狀緩解期，臨床上可根據(jù)患者的具體情況適當(dāng)選用。

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Developments in the drug treatment of anxiety disorder

GU Bao-dong1，F(xiàn)ENG Guang-kui1，TANG Ling-yi2
(1.Neurology，Lianyungang Hospital of Traditional Chinese Medicine，Lianyungang222004，China;2.Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing210023，China)

［Abstract］Due to lack of uniform diagnostic criteria，the domestic and international cclassification and treatment guidelines of anxiety disorders vary a lot currently.It is generally recognized that SSRIs and SNRIs are the first-line treatment of anxiety disorders.In addition，a minority of guidelines recommend pregabalin as the first-line drug.Refractory anxiety disorders can be treated by a combination of antidepressants with second-line drugs，non-classical antipsychotics or anti-convulsive drugs.Conventional treatment cycles are generally between 12 to 18 months.Lifelong treatment may be even necessary for GAD.

［Key words］anxiety disorder;drug treatment;progress

R749.7+2

A

1671-7295(2014)04-0400-05

顧寶東，豐廣魁，湯靈翼.焦慮障礙的藥物治療進(jìn)展［J］.大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，36(4):400-404.

10.11724/jdmu.2014.04.22

顧寶東(1988-)，男，江蘇連云港人，碩士研究生，中醫(yī)師。

豐廣魁，教授，主任醫(yī)師。E-mail:lygfgk@163.com

2013-08-16;

2014-04-10)